Programma permanente ed in continua evoluzione per informarsi e/o saperne di pił.

DIFETTI CONGENITI INDOTTI DA FARMACI
De Santis Marco, Straface Gianluca, Carducci Brigida, Cavaliere Anna Franca, De Santis Lidia, Lucchese Angela e Caruso Alessandro
Telefono Rosso - Teratogen Information Service
Istituto di Clinica Ostetrica e Ginecologica - Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma

Introduzione

E' generalmente accettato che il 5% di tutti i nati possa avere un difetto congenito. Con questa definizione s'intende non solo un'alterazione anatomica o strutturale, ma anche un difetto metabolico o funzionale (compreso il ritardo mentale) causato da una anomalia genetica o da un agente chimico, fisico o infettivo che agendo durante la vita prenatale determina un danno permanente alla salute del soggetto tale da necessitare un intervento medico1-3.
Nel 25% dei casi la causa è ascrivibile a fattori genetici, mentre nel 10% è riconoscibile un fattore esterno (chimico, fisico, biologico) in grado di agire direttamente sullo sviluppo embrio-fetale, alterandolo4.
Tra questi fattori esterni, i farmaci determinano all'incirca l'1% di tutti i difetti congeniti ad eziologia nota5. Se ne deduce che un corretto e prudente uso dei farmaci nelle donne in età fertile o in gravidanza è un importante mezzo di prevenzione concretamente realizzabile.
Nella pratica clinica si può far riferimento a classificazioni del rischio farmacologico relativo alla gravidanza. Già dal 1984, gli USA, la Svezia e l'Australia hanno introdotto sistemi che classificano i farmaci per categoria di rischio materno-fetale. Tra queste la Food and Drug Administration negli USA, ha elaborato, sulla base dei dati negli animali e nell'uomo, 5 classi farmacologiche: A, B, C, D e X. (Tabella 1).
I farmaci di classe A vengono indicati come farmaci sicuri in gravidanza, mentre quelli di classe X presenterebbero una provata teratogenicità. Queste classificazioni risultano in realtà spesso poco esaurienti, non sempre aggiornate, così da creare difficoltà di interpretazione per i medici ed ansia nelle donne. Se rappresentano, dunque, un buon punto di partenza per la valutazione del rischio farmacologico, vanno, comunque, integrate sempre con i dati di letteratura più recenti e con una accurata valutazione clinica del singolo caso6.

Tabella 1. Definizioni delle categorie di rischio dei farmaci usate dalla FDA

Categoria A

Studi controllati nell'uomo non hanno dimostrato un rischio per il feto nel I trimestre (e non c'è evidenza di rischio nella seconda parte della gravidanza), e la possibilità di danno fetale sembra remota.

Categoria B

Studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto ma non esistono studi controllati sull'uomo oppure, studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso (oltre a un decremento della fertilità) che non è stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre (e non c'è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza).

Categoria C

Studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) e non ci sono studi controllati in donne oppure non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale. Il farmaco dovrebbe essere dato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Categoria D

C'è un evidenza di rischio fetale nell'uomo, ma i benefici dell'uso in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio (ad es. se il farmaco è necessario per la sopravvivenza della paziente oppure per una grave malattia per la quale farmaci più sicuri non possono essere usati o sono inefficaci).

Categoria X

Studi negli animali o nell'uomo hanno evidenziato anomalie fetali o c'è evidenza di rischio fetale basato sull'esperienza umana o entrambe le situazioni, e il rischio dell'uso del farmaco in gravidanza chiaramente supera ogni possibile beneficio.Il farmaco è controindicato in donne che sono o potrebbero diventare gravide.

La valutazione del rischio teratogeno

Tutti i farmaci teratogeni determinano generalmente uno specifico pattern o una singola malformazione in un periodo sensibile della gestazione, con un effetto dose-dipendente 7.
Riconoscere l'effetto teratogeno di un farmaco è un processo complesso che deve tener conto di dati sperimentali nell'animale e dell'esperienza nell'uomo. Il potenziale teratogeno viene inizialmente testato nell'animale da esperimento mediante studi di tossicologia riproduttiva che, a dosaggi diversi in varie epoche gestazionali, valutano gli esiti della gravidanza rispetto a controlli non trattati. Tali studi rappresentano certamente la base per dimostrare la teratogenicità di un farmaco, soprattutto se condotti su primati, ma esistono differenze sostanziali tra specie animali e specie umana con suscettibilità diversa ad una stessa sostanza farmacologica. Tutti i farmaci risultati teratogeni nell'uomo, lo sono stati in maniera simile anche in qualche specie animale, talidomide compresa e, certamente, riguardo a farmaci tipo i retinoidi, gli studi animali hanno permesso di evitare un disastro simile a quello della talidomide9. Certamente, alcuni farmaci, vuoi per gli alti dosaggi utilizzati, vuoi per la diversa suscettibilità specie specifica, possono risultare teratogeni in alcune specie animali ma non nell'uomo ( ad es: salicilati). Ne consegue che gli studi animali, pur rappresentando un indispensabile punto di partenza, non risultano mai una garanzia assoluta per un utilizzo sicuro in gravidanza e che solo l'esperienza nell'uomo consentirà un giudizio definitivo8,9.
L'evidenza di un rischio teratogeno per l'uomo, molto spesso parte da un singolo case-report o da un piccolo numero di casi di malformati. Se il farmaco è utilizzato da un numero limitato di donne o determina una rara malformazione, già pochi casi di difetti congeniti possono evidenziare un effetto teratogeno. Se, invece, è utilizzato da un largo numero di pazienti, le poche segnalazioni riportate possono rappresentare quella che è la naturale incidenza di malformazioni propria della popolazione generale. A questo punto, dirimenti possono essere gli studi caso-controllo o di coorte. Nei primi si valuta se le donne che hanno preso un determinato farmaco hanno un maggior numero di malformazioni rispetto a donne che non lo hanno assunto, nei secondi se le madri di bimbi con una specifica malformazione hanno preso maggiormente un determinato farmaco rispetto a madri di bimbi senza malformazioni1,2,8,9. Un ulteriore approccio statistico è rappresentato da studi di metanalisi, molto importanti nel mettere insieme anche piccole casistiche al fine di evidenziare un qualche effetto teratogeno. Altri dati sulla sicurezza dell'uso di un farmaco possono venire da registri specifici che molte case farmaceutiche hanno aperto per la raccolta di dati prospettici o retrospettivi riguardo ad alcuni farmaci. In vari paesi, inoltre, sono operanti Servizi di Informazione sui Teratogeni (Teratogen Information Services) in grado di raccogliere dati prospettici sull'utilizzo dei farmaci in gravidanza, così da ottenere ampie casistiche, con dati certi e controllati, in grado, dunque, di fornire in tempi brevi informazioni circa l'effetto teratogeno soprattutto dei nuovi farmaci. Al momento attuale, poche decine di farmaci presentano evidenza di un effetto teratogeno nell'uomo (Tabella 2).

Tabella 2. I farmaci teratogeni noti nell'uomo.

Farmaco (o classe di farmaci)

Anomalie associate più frequenti

ACE inibitori

Danno renale, difetti di ossificazione, oligoidramnios, ritardo di crescita intrauterino (III trimestre)

Acido valproico

Difetti del tubo neurale (1-2% di incidenza)

Aminoglicosidi

Difetti della funzione uditiva

Aminopterina e derivati

Difetti cranio-faciali, degli arti e del sistema nervoso centrale

Benzodiazepine

Sindrome da astinenza neonatale, apnea, ipotonia ipotermia (in seguito ad esposizioni pre-partum)

Busulfan

Difetti craniofaciali, cardiaci e degli organi interni, ritardo di crescita intrauterino

Carbamazepina

Difetti del tubo neurale (incidenza <1%)

Ciclofosfamide

Abortività, labiopalatoschisi, difetti oculari

Cumarinici

Ipoplasia nasale, condrodisplasia puntata, difetti delle ossa, faciali e del sistema nervoso centrale (fino al 10% di incidenza per esposizioni nel I trimestre)

Dietilstilbestrolo

Carcinoma a cellule chiare della vagina, adenocarcinoma della cervice

Difenilidantoina

Dismorfismi faciali, anomalie scheletriche, microcefalia, labiopalatoschisi (5-10% di incidenza)

Ergotamina (alte dosi)

Difetti del tubo neurale, atresia intestinale

FANS

Oligoidramnios, chiusura precoce del dotto di Botallo, emorragia, enterocolite necrotizzante (III trimestre)

Ormoni ad attività androgenica

Virilizzazione dei genitali esterni dei feti di sesso femminile

Iodio e Iodio 131

Gozzo, ipotiroidismo. Per la radioterapia rischio abortività, di malformazioni, di ablazione tiroidea fetale, ritardo mentale e leucemie.

Litio

Difetti cardiaci (incidenza <1%)

Metimazolo

Difetti della cute dello scalpo (1-5% di incidenza), sindrome comprendente: craniosinostosi, ipospadia, difetti cardiaci, atresia coanale, spina bifida ed atresia esofagea.

Misoprostol

Agenesia degli arti, difetti del cranio, sindrome di Moebius, abortività

Penicillamina

Cutis laxa, lassità delle articolazioni, ernia inguinale (incidenza <1%)

Retinoidi (isotretinoina ed etretinato)

Difetti craniofaciali, cardiaci, degli arti e del sistema nervoso centrale, abortività. Per l'isotretinoina 18% di rischio di malformazioni e 40% di abortività

Talidomide

Difetti cardiaci, oculari, renali, gastrointestinali, degli arti, sordità (rischio del 20% per esposizioni tra il 34° ed il 50° giorno di gestazione)

Trimetadione

Anomalie cardiache, ritardo di crescita intrauterino

I farmaci teratogeni

1. Gli ACE inibitori.
Gli ACE inibitori sono controindicati in gravidanza soprattutto nel II e III trimestre. La loro assunzione è associata a danno renale, difetti di ossificazione delle ossa craniche, oligoidramnios e ritardo di crescita intrauterino10-12. Il danno fetale potrebbe essere mediato da una ipotensione determinata dal farmaco piuttosto che da una azione diretta dello stesso13.
Gli inibitori dell'angiotensina II di più recente uso, hanno mostrato i medesimi effetti degli ACE inibitori, per cui anche il loro uso è controindicato in gravidanza14.
Al momento, il farmaco d'elezione per il trattamento dell'ipertensione in gravidanza è l'alfa metil-dopa. Farmaci di seconda scelta sono i beta bloccanti o i calcio antagonisti.

2. Gli antibiotici
Gli aminoglicosidi possono provocare nei feti difetti della funzione uditiva. Tale effetto è stato dimostrato in particolare per la streptomicina e per la kanamicina15,16.
Le tetracicline sono controindicate nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza, per la possibilità di alterare la normale dentizione e di depositarsi nelle ossa durante i processi di accrescimento. Ai denti conferiscono un colore giallastro, marrone o grigio-marrone in base al dosaggio e al periodo di esposizione; nelle ossa possono causare nel 40% dei casi una riduzione della crescita, soprattutto della fibula17,18.
Inoltre, la somministrazione endovenosa di tetracicline può portare ad una necrosi epatica19.
Gli antibiotici di prima scelta in gravidanza sono rappresentati dalle penicilline e dai loro derivati. In alternativa, possono essere usati i macrolidi e le cefalosporine.

3. Gli antiepilettici
Premesso che le donne epilettiche sembrano avere un rischio di anomalie congenite 2-3 volte superiore rispetto alla popolazione normale, tuttavia, la percentuale di malformazioni appare più alta nelle donne epilettiche in terapia piuttosto che in quelle non trattate20,21. Inoltre, il rischio è più alto in caso di terapie multiple piuttosto che nelle monoterapie. In particolare, una combinazione di carbamazepina, acido valproico e fenobarbital sembrerebbe particolarmente pericolosa22,23. Alcuni studi hanno evidenziato come il rischio di anomalie congenite in donne epilettiche in trattamento con fenobarbital in monoterapia sia leggermente inferiore rispetto a quelle trattate con altri antiepilettici24,25. Tuttavia, esistono evidenze di associazione tra uso di barbiturici in gravidanza, difetti cardiovascolari ed effetti negativi a lungo termine sulle performances cognitive26-28.
L'associazione dell'acido valproico con la spina bifida era noto già dagli anni '80 ed è stata confermata negli anni successivi da numerosi studi caso-controllo e di coorte29-31. L'incidenza di questo tipo di malformazione, in seguito a terapia con acido valproico è stimata tra 1% e l'1.5%29-34. Dagli studi emerge anche che l'acido valproico è un teratogeno molto specifico. Infatti, le altre malformazioni trovate spesso in associazione, come le cardiopatie e la labiopalatoschisi, potrebbero essere dovute all'epilessia stessa o agli altri farmaci anticonvulsivanti35,36.
I nati da donne che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza ed in particolare nel primo trimestre, hanno un rischio più alto principalmente di difetti del tubo neurale (0.6-1.7%)37-44. Inoltre essa sembrerebbe indurre un pattern di anomalie minori ed un ritardo di sviluppo45,46.
Qualora l'acido valproico e la carbamazepina venissero usati come terapia per disordini psichiatrici, è raccomandabile sostituirli con farmaci meno dannosi ma altrettanto efficaci.
La sindrome da difenilidantoina insorge nel 5-10% dei bambini nati da madri in terapia con tale farmaco durante la gravidanza. Tale sindrome comprende ipertelorismo, ipoplasia delle ossa nasali, ipoplasia distale delle dita47-51. Un lieve incremento del rischio di neuroblastoma e di altre neoplasie è stato osservato nei neonati di madri che avevano assunto il farmaco nel periodo embriogenetico52.
Un pattern di malformazioni caratteristico identificato come "fetal trimethadione syndrome" è stato riscontrato nei bambini di donne trattate in gravidanza con trimetadione o parametadione. Questa sindrome include ritardo di crescita intrauterino, microcefalia, labiopalatoschisi, anomalie facciali, cardiovascolari, genitourinarie e gastrointestinali. Il fattore confondente in questi studi è il fatto che le pazienti assumevano contemporaneamente altri farmaci antiepilettici53-55.
Tutte le donne epilettiche in età fertile o in trattamento con antiepilettici dovrebbero assumere un supplemento di acido folico (5mg/die) da 3 mesi prima del concepimento fino alla fine del I trimestre. Come è noto, infatti, esso esercita un effetto protettivo nei confronti dei difetti del tubo neurale, per cui il suo uso sarebbe ancor più giustificato dato l'effetto teratogeno specifico degli antiepilettici. Inoltre, nelle donne epilettiche che si apprestano a concepire e che non hanno crisi da almeno 2 anni dovrebbe essere presa in considerazione la sospensione graduale della terapia fino a circa 3 mesi prima del concepimento. Qualora, invece, il trattamento non possa essere evitato dovrebbe essere utilizzata la più bassa dose efficace del singolo farmaco antiepilettico20.

4. Le benzodiazepine
La somministrazione di benzodiazepine nel primo trimestre potrebbe essere associata ad un lievissimo incremento del rischio di labiopalatoschisi, mentre il loro uso in prossimità del parto può determinare nel neonato apnea, ipotonia, ipotermia, sindrome da astinenza neonatale con segni e sintomi di eccitabilità neuromuscolare56-62.
Quando l'uso delle benzodiazepine in gravidanza è giustificato dalla situazione clinica della paziente, è preferibile usare quelle ad emivita più breve e prive di metaboliti attivi. Inoltre, è auspicabile una loro sospensione, quando sia possibile, almeno due settimane prima del parto.

5. I chemioterapici
I farmaci antineoplastici, per la loro spiccata azione nei confronti delle cellule in attiva proliferazione, sono potenzialmente pericolosi per il feto. Il loro uso nel I trimestre è associato ad abortività ed a malformazioni congenite (14-17%)63-65.
Nei casi in cui sia possibile, la chemioterapia dovrebbe essere rinviata alla fine del I trimestre, anche perché molti studi hanno dimostrato che con tale atteggiamento la prognosi materna non cambia.
L'aminopterina è un antagonista dell'acido folico. Il suo uso nel I trimestre è associato a difetti craniofaciali, del SNC e degli arti. Viene segnalata, inoltre, una percentuale più alta di abortività. Il preciso rischio di anomalie congenite è sconosciuto, ma sembrerebbe essere molto alto, da alcuni stimato fino a 1:2 66-69.
Il busulfan è una agente alchilante con particolare tossicità per il midollo osseo, usato per il trattamento della leucemia nella preparazione al trapianto di midollo osseo. Il busulfan si è dimostrato capace di danneggiare le cellule embrionali, sia nell'animale che nell'uomo. Una singola dose di farmaco è in grado di provocare nei ratti anomalie degli arti simili a quelle provocate dalle radiazioni. Esercita, inoltre, un effetto tossico sulle cellule germinali.
Nei pochi casi a disposizione nell'uomo, sembra aver confermato la sua teratogenicità, essendo associato a ritardo di crescita intrauterino, difetti craniofaciali, oculari, cardiaci e degli organi interni6,67,70-72.
La ciclofosfamide si è dimostrata teratogena in tutte le specie animali testate. Anche nell'uomo tutti gli studi hanno mostrato una associazione con abortività, difetti degli arti, labioschisi, difetti oculari. L'esposizione al farmaco nella seconda parte della gravidanza potrebbe provocare dismorfismi faciali73-77.

6. I cumarinici
L'uso di anticoagulanti orali in gravidanza è associato a ritardo di crescita intrauterino, abortività, deficit psicomotori, ipotonia, convulsioni, ipoplasia nasale, difetti di calcificazione delle epifisi (condrodisplasia puntata), anomalie oculari, del SNC ed emorragia. Tale rischio è più alto nel primo trimestre approssimandosi al 10% con un periodo critico tra la 6a e la 9a settimana. Per assunzioni nel II e III trimestre, il rischio viene stimato intorno al 3-5%78-82.
Qualora vi sia necessità di terapia anticoagulante in gravidanza, lo schema migliore consiste nell'uso dell'eparina dall'inizio della gravidanza fino alla 16a settimana, quindi di anticoagulanti orali fino alla 36a settimana per poi ritornare alla eparina fino al parto3.

7. Il dietilstilbestrolo
Vari studi indicano che l'adenocarcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice uterina è associato con l'esposizione intrauterina al dietilstilbestrolo83-86. Almeno il 25% delle donne le cui madri furono esposte a questo estrogeno sintetico nel primo trimestre di gravidanza hanno avuto anomalie dell'apparato riproduttivo che vanno dalla adenosi vaginale, alle malformazioni cervicali, ai setti vaginali ed uterini, alle anomalie tubariche87-89. Sono state osservate anche anomalie dell'apparato riproduttivo maschile nei figli di donne esposte al farmaco in gravidanza90.

8. L'ergotamina (alte dosi)
Vari studi con casistiche molto numerose non hanno mostrato un rischio di malformazioni aumentato nei nati da madri che hanno assunto l'ergotamina in gravidanza. Il sospetto, in realtà, nasce da una serie di case reports di malformazioni imputabili ad ipovascolarizzazione, come atresia intestinale, atrofia cerebrale, artrogriposi multipla91-93. Questi difetti, in effetti, sono consintenti con l'azione vasocostrittrice del farmaco e sono simili ai difetti provocati negli animali. Un'eventuale effetto teratogeno, sarà, pertanto, correlato alla dose ed alla tossicità materna.

9. I FANS
L'uso dei FANS nel secondo e nel terzo trimestre è associato ad oligoidramnios e anuria e, presso il termine, a precoce chiusura del dotto di Botallo, con conseguente ipertensione polmonare, emorragia intracranica ed enterocolite necrotizzante94-99.
Il farmaco di scelta con attività analgesica antiinfiammatoria ed antipiretica in gravidanza è il paracetamolo.

10. Iodio e Iodio131
L'esposizione durante la gravidanza, ad eccessive quantità di iodio, come può accadere in caso di uso cronico di alcuni espettoranti o di disinfettanti topici, può provocare nei neonati gozzo ed ipotiroidismo in forme anche molto gravi100-102. Il danno alla tiroide fetale è possibile solo a partire dalla 10a settimana di gravidanza. Pertanto, esposizioni precedenti a tale settimana, non sono da ritenersi pericolose in quanto non c'è una captazione dello iodio da parte della tiroide.
Lo Iodio131 ha un'emivita di 8 giorni e viene usato sia per procedure diagnostiche che terapeutiche. Le dosi normalmente usate nella diagnostica sono difficilmente in grado di provocare un danno da radiazioni perché comportano esposizioni embrionali molto più basse di quelle considerate pericolose per il prodotto del concepimento. Le dosi terapeutiche possono esporre, invece, ad un aumentato rischio di abortività, di malformazioni, di ablazione tiroidea fetale così come di ritardo mentale e di neoplasie, soprattutto leucemie103-110.

11. Il litio
L'uso del litio in gravidanza è associato ad un aumento del rischio di malformazioni cardiovascolari ed in particolare di anomalia di Ebstein da 10 a 20 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Tale rischio è comunque più basso di quello originariamente riportato da alcuni autori, attestandosi su valori inferiori all'1%111-118.
Altre possibili complicanze sono rappresentate da gozzo neonatale, diabete insipido, aritmie cardiache, scompenso cardiaco congestizio e floppy infant sindrome119-121.
Nelle donne in cui l'uso del litio sia indispensabile in gravidanza, è necessario mantenere il farmaco al più basso dosaggio possibile e controllare la litiemia una volta al mese nella prima metà della gravidanza e poi settimanalmente fino a dopo il parto.
In alcuni casi ben selezionati, in accordo con lo specialista ed in previsione di una gravidanza, si può provare a sostituire il litio con un antipsicotico maggiore o un antidepressivo triciclico3.

12. Il metimazolo
Sono riportati diversi casi di aplasia della cute dello scalpo in neonati di donne esposte a metimazolo in gravidanza122-125.
Alcuni case reports e uno studio multicentrico recente hanno identificato una possibile sindrome da metimazolo consistente in craniosinostosi, ipospadia, difetti cardiaci, atresia coanale, spina bifida ed atresia esofagea126,127.
L'ipertiroidismo è una patologia che se non trattata adeguatamente può esporre a gravi rischi sia la madre che il feto. In questi casi il farmaco di scelta sembra essere il propiltiouracile. Questo farmaco ha la stessa efficacia del metimazolo nel controllo della malattia, ma attraversa la barriera placentare circa 4 volte meno128,129.

13. Il misoprostol
Il misoprostol è un analogo sintetico della prostaglandina E1, usato sia per il trattamento dell'ulcera peptica che per l'induzione del parto o dell'aborto. La maggior parte degli studi sul farmaco riguardano proprio donne con falliti tentativi di aborto soprattutto nel Sudamerica. Questi studi hanno mostrato una forte associazione del farmaco con la sindrome di Moebius, con anomalie degli arti e del SNC130-135. La percentuale di rischio non è molto chiara ma potrebbe arrivare al 5% degli esposti.

14. Gli ormoni ad attività androgenica
L'uso di sostanze ormonali ad attività androgenica nel periodo embrionale di formazione dei genitali esterni (8a-10a settimana) può determinare, nel caso di un feto di sesso femminile, una virilizzazione di grado variabile136-137. Tale rischio, non quantificabile, è naturalmente dose e tempo dipendente. La maggior parte delle pillole anticoncezionali contiene una componente progestinica di dosaggio limitato che difficilmente può dare un tale effetto androgenico.

15. La penicillamina
E' un agente chelante dei metalli pesanti, usato nel morbo di Wilson e nell'artrite reumatoide. Proprio a causa di questa sua capacità di legare metalli come il rame e lo zinco, può determinare anomalie del tessuto connettivo come cutis laxa (peraltro spesso reversibile negli anni), lassità delle articolazioni ed ernia inguinale con un'incidenza <1%140-145.
Il difetto è estremamente specifico e simile a quello visto negli animali di laboratorio.

16. I retinoidi
I retinoidi sono i teratogeni più noti dopo la talidomide. Essi si sono dimostrati capaci di provocare malformazioni sia negli animali che nell'uomo. Possono, infatti, provocare aborto e anomalie del SNC con ritardo psicomotorio. Inoltre, poiché sono liposolubili e si accumulano nell'organismo persistendo per lungo tempo dalla fine della somministrazione è necessario un periodo di attesa prima del concepimento.

16.1. Isotretinoina
Gli studi disponibili sull'uomo indicano che l'esposizione a 0.4-1.5mg/kg/die nel I trimestre di gravidanza, provoca aborto nel 22% dei casi e malformazioni nel 18%145-150.
Le malformazioni più frequenti interessano il Sistema Nervoso Centrale, l'orecchio, il cuore. Inoltre sono spesso presenti dismorfismi faciali e i neonati apparentemente sani alla nascita possono presentare sequele di tipo funzionale a distanza, come ritardo mentale, cecità, sordità151,152.
Poiché la maggior parte delle donne che usa il farmaco è in età fertile e, come già detto, esso si accumula nell'organismo, è necessario prima di iniziare una terapia con tale farmaco, escludere una gravidanza ed evitare il concepimento per almeno 1 mese dalla sua sospensione153,154.
L'uso topico dei retinoidi non sembra associato ad un aumento del rischio naturale, anche se esistono dei case reports di anomalie congenite155,156. Pertanto, si sconsiglia l'uso di tali prodotti in gravidanza e si raccomanda il controllo ecografico di II livello nelle donne esposte.

16.2. Etretinato
L'etretinato si è dimostrato altamente teratogeno, sia nell'animale sperimentale che nell'uomo, provocando malformazioni craniofaciali, del sistema nervoso centrale e degli arti157-161.
Il farmaco persiste nell'organismo molto più che gli altri retinoidi. E' stato, infatti, trovato nel sangue a due anni di distanza dalla sospensione della terapia, anche se il suo effetto teratogeno a lungo termine non è ben definito. Si raccomanda di evitare il concepimento per almeno 2 anni dalla fine del trattamento162-164.

16.3. Alte dosi di vitamina A
La teratogenicità della vitamina A è stata a lungo discussa. Fino al 1986 l'FDA aveva ricevuto circa 18 casi di effetti teratogeni conseguenti all'uso di alte dosi di vitamina A(18000-150000 UI/die), con un pattern simile a quello caratteristico dei retinoidi165-167.
Questi risultati contrastano con uno studio collaborativo su 312 nati da madri che avevano preso in gravidanza alte dosi di vitamina A (mediana=50000UI/die), senza evidenza di teratogenicità168.
Poiché, dunque, l'eventuale effetto teratogeno della vitamina A non è stato completamente chiarito, l'American Society of Teratology raccomanda alle donne in età fertile di non assumere una quantità di vitamina A superiore a 8000 UI/die169.

17. La talidomide
La talidomide è il prototipo dei teratogeni. Usata fin dal 1950 per l'insonnia, negli anni '60 fu subito ritirata dal commercio in seguito ai primi casi di malformazioni degli arti nei bambini esposti nella prima parte della gravidanza. E'stato calcolato che circa 8000 bambini in tutto il mondo sono nati con malformazioni da talidomide. I principali difetti del farmaco sono: focomelia, amelia, difetti cardiaci, malformazioni renali e gastrointestinali, sordità, microtia, anotia, ritardo mentale ed autismo. Il rischio di teratogenicità è massimo tra il 34° eil 50° giorno di gestazione, raggiungendo il 20%170-173. Attualmente, la talidomide viene studiata come possibile trattamento di AIDS, tubercolosi, sindrome di Behcet's, lebbra e altre patologie.
Nel 1998 la FDA ha approvato l'uso della talidomide per le forme cutanee della lebbra. In seguito a ciò, in Brasile sono stati riportati 33 nuovi casi di embriopatia da talidomide.
E' stato istituito un programma noto come System for Thalidomide Education and Prescribing Safety (STEPS) allo scopo di informare la gente sul farmaco174-176.

Conclusioni

Pochi farmaci risultano teratogeni certi nell'uomo, e la quota dei difetti congeniti ad essi ascrivibile è certamente molto limitata. E', comunque, possibile un'efficace azione di prevenzione di tali difetti purchè questi farmaci siano ben noti all'interno della classe medica e accuratamente segnalati come pericolosi ad ogni donna in età riproduttiva che ne faccia uso. Tenuto conto che il 40% delle gravidanze risulta non programmato, è indispensabile che il loro uso sia controllato, su prescrizione specialistica, evitando al massimo la possibilità di automedicazione. Laddove necessario, va indicata chiaramente la durata di eventuali periodi di attesa prima del concepimento. La gravidanza, comunque, non esclude a priori l'impiego di terapie farmacologiche potenzialmente teratogene, purchè siano effettuate nei periodi di non suscettibilità fetale. Ogni farmaco va utilizzato in gravidanza solo in caso di provata efficacia e necessità. Inoltre, è prudente l'utilizzo di farmaci per i quali siano disponibili informazioni ed esperienze cliniche precedenti, in quanto ogni nuovo farmaco può essere un teratogeno. Per quanto riguarda la donna che ha assunto inavvertitamente farmaci nelle fasi iniziali della gravidanza è opportuno che faccia riferimento ai Servizi di Informazione sui Teratogeni, dove personale esperto nel campo dei fattori di rischio riproduttivo potrà qualificare e quantificare tale rischio indirizzando peraltro verso opportune indagini diagnostiche quando necessario.
E' esperienza di ogni Centro di consulenza farmacologica in gravidanza, che l'assunzione involontaria di farmaci nelle prime fasi di gestazione ha un grosso impatto psicologico sulla donna. Le prime informazioni che le arrivano da parte del foglietto illustrativo del farmaco o da parte di alcuni medici sono spesso assolutamente generiche o allarmistiche tanto da indurla, a volte, ad interrompere la gravidanza. E' fondamentale che la donna sia informata in maniera accurata e completa, al massimo delle conoscenze scientifiche al momento disponibili, su eventuali rischi associati ad un farmaco. Non è corretto riferire genericamente di un effetto teratogeno, esso va nei limiti del possibile, qualificato, quantificato e riportato al tipo di esposizione, all'epoca gestazionale ed alla storia clinica della paziente, considerando anche l'incidenza naturale dei difetti congeniti o la presenza di altri eventuali fattori di rischio.

Bibliografia

  1. Beckam DA, Brent RL. Mechanism of teratogenesis. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1984; 24: 483-500
  2. Cordero JF, Oakley GP. Drug exposure during pregnancy: some epidemiologic considerations. Clin Obstet Gynecol 1983; 26: 418-28
  3. De Santis M, Carducci B, Cavaliere AF, De Santis L, Straface G, Caruso A. Drug-induced congenital defects. Strategies to reduce the incidence. Drug Safety 2001; 24 (12): 889-901
  4. Shepard TH. Catalog of teratogenic agents. 8th ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1995
  5. Koren G. Maternal-fetal toxicology: a clinician's guide. 2nd ed. New York: Marcel Dekker Inc.,1994
  6. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. 5th ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1998
  7. Shaefer C. Drugs during pregnancy and lactation. 1st edition. Elsevier Science B.V. The Netherlands 2001.
  8. Paulus WE. Pharmacotherapy in pregnancy. Ther Umsch 1999 Oct; 56 (10): 602-607
  9. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. NEJM 1998; 338(16): 1128-37
  10. Barr M: Fetal effects of angiotensin converting enzyme inhibitor. Teratology 41, 536, 1990 (abs).
  11. Brent RL, Beckman DA: Angiotensin-converting enzyme inhibitors, an embryopathic class of drugs with unique properties: information for clinical teratology counselors. Teratology 43:543-6, 1991.
  12. Piper JM, Ray WA, Rosa FW: Pregnancy outcome following exposure to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Obstet Gynecol 80:429-432, 1992.
  13. Burrows RF, Burrows EA: Assessing the teratogenic potential of angiotensin-converting enzyme inhibitors in pregnancy. Aust NZ J Obstet Gynaecol 38(3):306-311, 1998.
  14. Saji H, Yamanaka M, Hagiwara A, Ijiri R: Losartan and fetal toxic effects Lancet 357:363, 2001.
  15. Robinson GC, Cambon KG: Hearing loss in infants of tuberculous mothers treated with streptomycin during pregnancy. N Engl J Med 271:949-51, 1964.
  16. Conway N, Birt BD: Streptomycin in pregnancy: effect on the fetal ear. Br Med J 2:260-3, 1965.
  17. Rendle-Short TJ: Tetracycline in teeth and bone. Lancet 1:1188, 1962.
  18. Kutscher AH et al: Discoloration of deciduous teeth induced by administrations of tetracycline antepartum. Am J Obstet Gynecol 96:291-2, 1966.
  19. Allen ES, Brown WE: Hepatic toxicity of tetracycline in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 95:12-8, 1966.
  20. Nulman I, Laslo D, Koren G. Treatment of epilepsy in pregnancy. Drugs 1999 Apr; 57 (4): 535-544
  21. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, Huntington KB, Khoshbin S, Hayes AM, Ryan LM. The teratogenicity of anticonvulsivant drugs. N Engl J Med 2001 Apr 12; 344 (15): 1132-8.
  22. Canger R, Battino D, Canevini MP, Fumarola C, Guidolin L, Vignoli A, Mamoli D, Palmieri C, Molteni F, Granata T, Hassibi P, Zamperini P, Pardi G, Avanzini G. Malformations in offspring of women with epilepsy: a prospective study. Epilepsia 1999; 40 (9): 1231-1236
  23. Arpino C, Brescianini S, Robert E, E. Castillo E, Cocchi G, Cornel M, de Vigan C, Lancaster PAL, Merlob P, Sumiyoshi Y, Zampino G, Renzi C, Rosano A, Mastroiacovo P. Teratogenic effects of antiepileptic drugs: use of an international database on malformations and drug exposure (MADRE). Epilepsia 2000; 41 (11): 1436-1443
  24. Brunel P, Vial T, Roche I, et al.First trimester exposure to antidepressant drugs: result of a follow-up. Therapie 1994; 49: 117-22
  25. Samren EB, Van Duijn CM, Christiansen GCML, et al Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in offspring. Ann Neurol 1999; 46:739-46
  26. Jones KL, Johnson KA, Chamber CC. Pregnancy outcome in women treated with phenobarbital monotherapy. Teratology 1992; 45: 452-3
  27. Waters CH, Belai Y Gott PS, et al. Outcomes of pregnancy associated with antiepileptic drugs. Arch Neurol 1994; 51: 250-3
  28. Reinisch JM, Sanders SA, Mortensen EL, et al. In utero exposure to phenobarbital and intelligence deficits in adult men. JAMA 1995 Nov 15; 274: 1518-25
  29. DiLiberti JH et al: The fetal valproate syndrome. Am J Med Genet 19:473-81, 1984.
  30. Jager-Roman E et al: Fetal growth, major malformations, and minor anomalies in infants born to women receiving valproic acid. J Pediatr 108:997-1004, 1986.
  31. Ardinger HH et al: Verification of the fetal valproate syndrome phenotype. Am J Med Genet 29:171-85, 1988.
  32. Robert E et al: Valproate and spina bifida. Lancet 2:1392, 1984.
  33. Lindhout D, Meinardi H: Spina bifida and in-utero exposure to valproate. Lancet 2:396, 1984.
  34. Lammer EJ et al: Teratogen update: Valproic acid. Teratology 35:465-73, 1987.
  35. Weinbaum P et al: Prenatal detection of a neural tube defect after fetal exposure to valproic acid. Obstet Gynecol 67:31-33, 1986.
  36. Omtzigt JGC, Los FJ, Grobbee DE, Pijpers L, et al: The risk of spina bifida aperta after first-trimester exposure to valproate in a prenatal cohort. Neurology 42(Suppl 5):119-125, 1992.
  37. Pearse SB, Rodriguez LAG, Hartwell C, Russell G: A pregnancy register of patients receiving carbamazepine in the UK. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1:321-325, 1992.
  38. Scolnik D, Nulman I, Rovet J et al.: Neurodevelopment of children exposed in utero to phenytoin and carbamazepine monotherapy. JAMA 271:767-70, 1994.
  39. Jones KL et al.: Pregnancy outcome in women treated with Tegretol (abstract). Teratology 37:468, 1988.
  40. Jones KL et al.: Pattern of malformations in the children of women treated with carbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 320:1661-6, 1989.
  41. Scialli A, Lione A: Teratogenic effects of carbamazepine. N Engl J Med (letter) 321:1480, 1989.
  42. Ornoy A, Cohen I: Follow-up studies of children born to epileptic women treated with carbamazepine. Teratology 1995;51:169.
  43. Hesdorffer, DC: Spina bifida in infants of women taking carbamazepine. Lancet 325:664, 1991.
  44. Oakeshott P, Hunt GM. Carbamazepine and spina bifida. Br Med J 1991; 303:651
  45. Gladstone DJ, Bologa M, Maguire C, Pastuszak A, Koren G: Course of pregnancy and fetal outcome following maternal exposure to carbamazepine and phenytoin: a prospective study. Reprod Toxicol 6:257-61, 1992.
  46. Deckers CL, Hekster YA, Keyser A, Van Lier HJ, Meinardi H, Renier WO. Monotherapy versus polytherapy for epilepsy: a multicenter double-bind randomized study. Epilepsia 2001 Nov; 42(11): 1387-94
  47. Matalon S, Schechtman S, Goldzweig G, Ornoy A. The teratogenic effect of carbamazepine: a meta-analysis of 1255 exposures. Reprod Toxicol 2002 Jan-feb; 16 (1): 9-17
  48. Hanson JW, Smith DW: The fetal hydantoin syndrome. J Pediatr 101:816-8, 1982. Loughnan PM et al: Phenytoin teratogenicity in man. Lancet 1:70-2, 1973.
  49. Hansen DK, Billings RE: Phenytoin teratogenicity and effects on embryonic and maternal folate metabolism. Teratology, 31:363- 71, 1985.
  50. Buehler BA, Conover B: Prenatal diagnosis of the fetal hydantoin syndrome: practical considerations. Reprod Toxicol 7:161-2, 1993.
  51. Buehler BA, Bick D, Delimont D: Prenatal prediction of risk of the fetal hydantoin syndrome. N Engl J Med 329:1660-1, 1993.
  52. Sherman S, Roizen N: Fetal hydantoin syndrome and neuroblastoma. Lancet 2:517, 1976.
  53. Zackai EH, Mellman WJ, Neiderer B, and Hanson JW: The fetal trimethadione syndrome. J Pediatr, 87:280-4, 1975.
  54. Feldman GL et al.: The fetal trimethadione syndrome. Report of an additional family and further delineation of this syndrome. Am J Dis Child 131:1389-92, 1977.
  55. Rosen RC, Lightner ES: Phenotypic malformations in association with maternal trimethadione therapy. J Pediatr 92:240-244, 1978.
  56. Saxen I, Saxen L: Associations between maternal intake of diazepam and oral clefts. Lancet 2:498, 1975.
  57. Safra MJ, Oakley GP: Valium: an oral cleft teratogen? Cleft Palate J 13:198-200 1976.
  58. Safra MJ, Oakley GP: Association between cleft lip with or without cleft palate and prenatal exposure to diazepam. Lancet 1975; 2:478-80.
  59. Ornoy A, Arnon J, Shechtman S, Moerman L, Lukashova I: Is benzodiazepine use during pregnancy really teratogenic? Reprod Toxicol 1998;12:511-5.
  60. Gillberg C: "Floppy infant syndrome" and maternal diazepam. Lancet 2:244, 1977.
  61. Kanto JH: Use of benzodiazepines during pregnancy, labour and lactation, with particular reference to pharmacokinetic considerations. Drugs 23:354-80, 1982.
  62. Laegreid L et al: Teratogenic effects of benzodiazepine use during pregnancy. J Pediatr 114:126-31, 1989
  63. Glantz JC. Reproductive toxicology of alckylating agents. Obstet Gynecol Surv 1994; 49: 709-15
  64. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro GW. Antineoplastic agents and pregnancy. Semin Oncol 1989; 16: 337-46
  65. Zemlickis D, Lishner M, Degendorfer P et al. Fetal outcome after in utero exposure to cancer chemotherapy. Arch Intern Med 1992; 152: 573-6
  66. Thiersch JB: Therapeutic abortions with folic acid antagonist 4-aminopteroylglutamic acid (4-amino PGA) administered by oral route. Am J Obstet Gynecol 63:1298-1304, 1952.
  67. Schardein JL: Chemically Induced Birth Defects, 2nd ed., New York, Marcel Dekker, Inc, 1993, p 474-78.
  68. Warkany J: Aminopterin and methotrexate: Folic acid deficiency. Teratology 17:353-357, 1978.
  69. Goeringer GC, DeSesso JM: Developmental toxicity in rabbits of the antifolate aminopterin and its amelioration by leucovorin. Teratology 41:560-561, 1990.
  70. Norhaya MR, Cheong SK, Hamidah NH, Ainoon O: Pregnancy in a patient receiving busulphan for chronic myeloid leukaemia. Singapore Med J 35: 102-3, 1994.
  71. Sanders JE, Hawley J, Levy W et al: Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 87: 3045-52, 1996.
  72. Teinturier C, Hartmann O, Valteau-Couanet D, Benhamou E, Bougneres PF. Ovarian function after autologous bone marrow transplantation in childhood: high-dose busulfan is a major cause of ovarian failure. Bone Marrow Transplant. 1998 Nov;22(10):989-94.
  73. Hendrickx AG, Peterson PE, Rowland JR, Tarantal AF: Early embryonic sensitivity to cyclophosphamide in long-tailed monkeys (Macaca fascicularis). Teratology 43:445, 1991.
  74. Murray CL et al: Multimodal cancer therapy for breast cancer in the first trimester of pregnancy. JAMA 252:2607, 1984.
  75. Kirshon B et al: Teratogenic effects of first trimester cyclophosphamide therapy. Obstet Gynecol 72:462, 1988.
  76. Zemlickis D, Lishner M, Erlich R, Koren G: Teratogenicity and carcinogenicity in a twin exposed in utero to cyclophosphamide. Teratogenesis Carcinog Mutagen 13:139-43, 1993.
  77. Mutchinick O, Aizpuru E, Grether P: The human teratogenic effect of cyclophosphamide. Teratology 45:329, 1992.
  78. Holzgreve W et al: Warfarin-induced fetal abnormalities. Lancet 2:914-5, 1976.
  79. Pauli RM, Haun J. Intrauterine effects of coumarin derivatives. Dev Brain Dysfunc 1993;6:229-247.
  80. Nageotte MP et al: Anticoagulation in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 141:472, 1981.
  81. Born D, Martinez EE, Almeida PA, et al: Pregnancy in patients with prosthetic heart valves: the effects of anticoagulation on mother, fetus, and neonate. Am Heart J 124: 413-7, 1992.
  82. Cotrufo M, DeFeo M, DeSanto LS et al: Risk of warfarin during pregnancy with mechanical valve prostheses. Obstet Gynecol 99:35-40, 2002.
  83. Robboy SJ et al: Information for physicians. Prenatal diethylstilbestrol (DES) exposure: recommendations of the diethylstilbestrol-adenosis (DESAD) project for the identification and management of exposed individuals. NIH Publication 81-2049, 1981.
  84. Herbst AL: Diethylstilbestrol and other sex hormones during pregnancy. Obstet Gynecol 58[Suppl]:35S-40S, 1981.
  85. Herbst AL et al: Age-incidence and risk of diethylstilbestrol-related clear cell adenocarcinoma of the vagina and cervix. Am J Obstet Gynecol 128:43, 1977.
  86. Hatch EE, Palmer JR, Titus-Ernstoff L et al: Cancer risk in women exposed to diethylstilbestrol in utero. JAMA 1998;280:630-4.
  87. Jefferies JA et al: Structural anomalies of the cervix and vagina in women enrolled in the diethylstilbestrol adenosis (DESAD) project. Am J Obstet Gynecol 148:59-66, 1984.
  88. Senekjian EK et al: Infertility among daughters either exposed or not exposed to diethylstilbestrol. Am J Obstet Gynecol 158:493-8, 1988
  89. Palmer JR, Hatch EE: Infertility among women exposed prenatally to diethylstilbestrol. Am J Epidemiol 2000;151:S10.
  90. Pal L; Shifren JL; Isaacson KB et al: Outcome of IVF in DES- exposed daughters: experience in the 90s. J Assist Reprod Genet 1997;14:513-7.
  91. Hughes HE, Goldstein DA: Birth defects following maternal exposure to ergotamine, beta blockers, and caffeine. J Med Genet 25:396-9, 1988.
  92. Verloes A et al: Paraplegia and arthrogryposis multiplex of the lower extremities after intrauterine exposure to ergotamine. J Med Genet 27:213-4, 1990.
  93. Graham MJ Jr et al: Jejunal atresia associated with Cafergot ingestion during pregnancy. Clin Pediatr (Phil) 22:226-8, 1983.
  94. Levin DL et al.: Morphologic analysis of the pulmonary vascular bed in infants exposed in utero to prostaglandin synthetase inhibitors. J Pediatr 92: 478-483, 1978.
  95. Moise KJ et al.: Indomethacin in the treatment of premature labor: effects on the fetal ductus arteriosus. N Engl J Med 319:327-31, 1988.
  96. Alano MA, Ngougmna E, Ostrea EM Jr, Konduri GG: Analysis of nonsteroidal antiinflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 107:519-23, 2001.
  97. Rumack CM et al.: Neonatal intracranial hemorrhage and maternal use of aspirin. Obstet Gynecol 58(Suppl):52S-56S, 1981.
  98. Corby DG: Aspirin in pregnancy: Maternal and fetal effects. Pediatrics 62:930-45, 1978.
  99. Major CA, Lewis DF, Harding JA, Porto MA, Garite TJ: Tocolysis with indomethacin increases the incidence of necrotizing enterocolitis in the low-birth-weight neonate. Am J Obstet Gynecol 1994;170:102-6.
  100. Wolff J: Iodide goiter and the pharmacologic effects of excess iodide. Am J Med 47:101-24, 1969.
  101. Mehta PS et al: Congenital iodide goiter and hypothyroidism: a review. Obstet Gynecol Surv 38:237-47, 1983.
  102. Committee on Drugs, American Academy of Pediatrics: Adverse reactions to iodide therapy of asthma and other pulmonary diseases. Pediatrics 57:272-4, 1982.
  103. Brent RL. Radiation teratogenesis. Teratology 1980; 21: 281-298
  104. Fabro S, Brown NA, Scialli AR. Radionuclides in pregnancy. Reprod Toxicol (Med Lett) 1986; 5: 17-22
  105. Heinonen OP, Slone D, Shapiro S. Diagnostic aids, technical aids and rare drugs. In Birth Defects and Drugs in Pregnancy. PSG Publishing, Littleton, MA, 1977; 444: 409-415
  106. Russel KP et al: The effects of radioactive iodide on maternal and fetal thyroid function during pregnancy. Surg Gynecol Obstet 104:560-4, 1957.
  107. Green HG et al: Cretinism associated with maternal sodium iodide-131 therapy during pregnancy. Am J Dis Child 122:247-9, 1971.
  108. Shepard TH: Onset of function in the human fetal thyroid: Biochemical and radioautographic studies from organ culture. J Clin Endocrinol Metab 27:945-58, 1967.
  109. United Nations Scientific Committee on the effects of atomic radiation (UNSCEAR): genetic and somatic effects of ionizing radiation. 1986 report to the general assembly. United Nations 1986.
  110. Otake M, Schull WJ. In utero exposure to A-bomb radiation and mental retardation: a reassessment. Br J Radiol 1984; 57: 409-414
  111. Nora JJ et al: Lithium, Ebstein's anomaly and other congenital heart defects. Lancet 2:594-5, 1974.
  112. Shou M, Weinstein MR: Problems of lithium maintenance treatment during pregnancy, delivery and lactation. Agressologie 21:7-10, 1980.
  113. Weinstein MR, Goldfield MD: Cardiovascular malformations with lithium use during pregnancy. Am J Psychiatry 132:529-31, 1975.
  114. Schou M et al: Lithium and pregnancy. I. Report from the register of lithium babies. Br Med J 2:135-6, 1973.
  115. Jacobson SJ, Jones K, Johnson K et al: Prospective multicentre study of pregnancy outcome after lithium exposure during first trimester. Lancet 339:530-3, 1992.
  116. Cohen LS, Friedman JM, Jefferson JW, Johnson EM, Weiner ML: A reevaluation of risk of in utero exposure to lithium. JAMA 271:146-150, 1994.
  117. Hoffman JIE, Christianson R: Congenital heart disease in a cohort of 19,502 births with long term follow-up. Am J Cardiol 42:641-7, 1978.
  118. Kallen B: Comments on teratogen update: lithium. Teratology 38:597, 1988.
  119. Mizrahi EM et al: Nephrogenic diabetes insipidus in transplacental lithium intoxication. J Pediatr 94:493-5, 1979.
  120. Morrell P et al: Lithium toxicity in a neonate. Arch Dis Child 58:539-41, 1983.
  121. Karlsson K et al: Transplacental lithium poisoning: reversible inhibition of fetal thyroid. Lancet 1:1295, 1975.
  122. Milham S Jr: Scalp defects in infants of mothers treated for hyperthyroidism with methimazole or carbimazole during pregnancy. Teratology 32:321, 1985.
  123. Bachrach LK, Burrow GN: Aplasia cutis congenital and methimazole. Can Med Assoc J 130:1264, 1984.
  124. Martinez-Frias ML, Cereijo A, Rodriguez-Pinilla E, Urioste M: Methimazole in animal feed and congenital aplasia cutis. Lancet 339:742-3, 1992.
  125. Vogt T, Stolz W, Landthaler M: Aplasia cutis congenita after exposure to methimazole: a causal relationship? Br J Dermatol 133:994-6, 1995.
  126. Clementi M, Di Gianantonio E, Pelo E, Mammi I, Basile RT, Tenconi R. Methimazole embryopathy: delineation of the phenotype. Am J Med Genet 1999;83:43-46.
  127. Di Gianantonio E, Schaefer C, Mastroiacovo PP, Cournot MP, Benedicenti F, Reuvers M, Occupati B, Robert E, Bellemin B, Addis A, Arnon J, Clementi M. Adverse effects of prenatal methimazole exposure. Teratology 2001;64:262-266.
  128. Wing DA, Millar LK, Koonings PP, Montoro MN, Mestman JH. A comparison of propylthiouracil versus methimazole in the treatment of hyperthyroidism in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1994;170:90-5.
  129. Mandel SJ, Brent GA, Larsen PR: Review of antithyroid drug use during pregnancy and report of a case of aplasia cutis. Thyroid 1994; 4:129-33.
  130. Gonzalez CH, Vargas FR, Perez AB et al: Limb deficiency with or without Mobius sequence in seven Brazilian children associated with misoprostol use in the first trimester of pregnancy. Am J Med Genet 1993;47:59-64.
  131. Castilla EE, Orioli IM: Teratogenicity of misoprostol: Data from the Latin-American Collaborative Study of Congenital Malformations (ECLAMC). Am J Med Genet 51:161-162, 1994.
  132. Gonzalex CH, Marques-Dias MJ, Kim CA et al: Congenital abnormalities in Brazilian children associated with misoprostol misuse in first trimester of pregnancy. Lancet 351:1624-7, 1998.
  133. Hofmeyr GJ, Milos D, Nikodem VC, de Jager M: Limb reduction anomaly after failed misoprostol abortion. S Afr Med J 1998; 88:566-7.
  134. Orioli IM, Castilla EE: Epidemiological assessment of misoprostol teratogenicity. Br J Obstet Gynecol 107:519-523, 2000.
  135. Pastuszak AL, Schuler L, Speck-Marins CE et al: Use of misoprostol during pregnancy and Mobius syndrome in infants. N Engl J Med 338:1881-1885, 1998.
  136. Hendrickx AG et al: Embryotoxicity of sex steroid hormone combinations in nonhuman primates. I. Norethisterone acetate ethinyl estradiol and progesterone + estradiol benzoate (Macaca mulatta, Macaca fascicularis, and Papio cynocephalus. Teratology 35:119-27, 1987.
  137. Goldman AS, Bongiovanni AM: Induced genital anomalies. Ann NY Acad Sci 142:755-67, 1967.
  138. Schardein JL: Congenital anomalies and hormones during pregnancy: a clinical review. Teratology 22:251-70, 1980.
  139. Kallen B, Castilla EE, Robert E, Lancaster PAL, Kringeelbach M, Mutchinick O, Martinez-Frias ML, Mastroiacovo P. An international case-control study on hypospadias. The problem with variability and the beauty of diversity. Eur J Epidemiol 1992;8:256-63.
  140. Rosa FW: Teratogen Update: penicillamine. Teratology 33:127- 31, 1986.
  141. Mjolnerod OK et al: Congenital connective tissue defect probably due to D-penicillamine treatment in pregnancy. Lancet 1:673-5, 1971.
  142. Needs CJ, Brooks PM: Antirheumatic medication in pregnancy. Br J Rheumatol 24:282-90.
  143. Solomon L et al: Neonatal abnormalities associated with D- penicillamine treatment during pregnancy. N Engl J Med 296:54-5, 1977.
  144. Harpey J-P et al: Cutis laxa and low serum zinc after antenatal exposure to penicillamine. Lancet 2:858, 1983.
  145. Linares A et al: Reversible cutis laxa due to maternal D- penicillamine treatment. Lancet 2:43, 1979.
  146. Kamm JJ. Toxicology, carcinogenicity and teratogenicity of some orally administered retinoids. J Am Acad Dermatol 1982 Apr; 6 (4 Pt 2): 652-9
  147. Lammer EJ, Chen DT, Hoear RM et al.Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313: 837-41
  148. Rosa FW. Teratogenicity of isotretinoin. Lancet 1983; II: 513
  149. Isotretinoin- A newly recognized human teratogen. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1984; 33: 171-3
  150. McBride WG: Limb reduction deformities in child exposed to isotretinoin in utero on gestational days 26-40 only (letter). Lancet 1:1276, 1985.
  151. Voorhees CV: Retinoic acid embryopathy, N Engl J Med 315:262-3, 1986
  152. Rosa FW: Retinoic acid embryopathy, N Engl J Med 315:262, 1986.
  153. Recommendations for isotretinoin use in women of childbearing potential. Teratology 44: 1-6, 1991.
  154. Dai WS, Hsu M-A, Itri LM. Safety of pregnancy after discontinuation of isotretinoin. Arch Dermatol 1989;125:362-365.
  155. Jensen BK, McGann LA, Kachevsky V, Franz TJ. The negligible availability of retinoids with multiple and excessive topical application of isotretinoin 0.05% gel (Isotrex) in patients with acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 1991;24:425-8.
  156. Chen C, Jensen BK, Mistry G et al: Negligible systemic absorption of topical isotretinoin cream: implications for teratogenicity. J Clin Pharmacol 1997;37:279-84.
  157. Lipson AH, Collins F, Webster WS. Multiple congenital defects associated with maternal use of topical tretinoin. Lancet 1993 May 22; 341: 1352-3
  158. Jick SS, Terris BZ, Jick H. First trimester topical tretinoin and congenital disorders. Lancet 1993; 341: 1181-82
  159. Shapiro L, Pastuszak A, Curto G, et al. Safety of first trimester exposure to topical tretinoin: prospective cohort study. Lancet 1997 Oct; 18: 1143-4.
  160. Geiger JM, Baudin M, Saurat JH: Teratogenic risk with etretinate and acitretin treatment. Dermatology 189:109-116, 1994.
  161. Kubota Y, Shimotake T, Iwai N. Congenital anomalies in mice induced by etretinate. Eur J Pediatr surg 2000; Aug; 10 (4): 248-51
  162. Grote W et al: Malformation of fetus conceived 4 months after termination of maternal etretinate treatment (letter). Lancet 1:1276, 1985.
  163. Lammer EJ: Embryopathy in infant conceived one year after termination of maternal etretinate. Lancet 2:1080-1, 1988. Blake KD, Wyse RKH: Embryopathy in infant conceived one year after termination of maternal etretinate: a reappraisal. Lancet ii:1254, 1988.
  164. Di Giovanna JJ, Zech LA, Ruddel ME et al. Etretinate: persistent serum level of a potent teratogen. Clin Res 1984; 32: 579 A
  165. Monga M. Vitamin A congeners. Semin Perinatol 1997 Apr; 21 (2): 135-42
  166. Wiegand UW, Hartmann S, Hummler H. Safety of vitamin A: recent results. Int J Vitam Nutr Res 1998; 68 (6): 411-6
  167. Rothman KJ, Moore LL, Singer MR, Nguyen U-SDT, Mannino S, Milunsky A. Teratogenicity of high vitamin A intake. N Engl J Med 1995;333:1369-73.
  168. Mastroiacovo P, Mazzone T, Addis A et al: High vitamin A intake in early pregnancy and major malformations: a multicenter prospective controlled study. Teratology 1999;59:7-11.
  169. Teratology Society position paper: recommendations for vitamin A use during pregnancy. Teratology 1987 Apr; 35 (2): 269-75
  170. Leck IM, Millard ELM. Incidence of malformations since the introduction of thalidomide. BMJ 1962; 2: 16-20
  171. McBride WG. Thalidomide embryopathy. Teratology 1977; 16: 79-82
  172. Public Affairs Committee of the Teratology Society: Teratology Society public affairs committee position paper: thalidomide. Teratology 62:172-3, 2000.
  173. Stephens TD, Fillmore BJ: Hypothesis: thalidomide embryopathy-proposed mechanism of action. Teratology 2000;61:189-95.
  174. Zeldis JB, Williams BA, Thomas SD, et al. S.T.E.P.S.: a comprehensive program for controlling and monitoring access to thalidomide. Clin Ther 1999 Feb; 21 (2): 319-30
  175. Barreda-Mejia E, Brunoni D, Cavalcanti DP et al. Thalidomide, a current teratogen in South America. Teratology 1996;54:273-7.
  176. Miller MT, Stromland K: Teratogen update: Thalidomide: a review, with a focus on ocular findings and new potential uses. Teratology 60:306-21, 1999.

Torna all'elenco dei corsi disponibili