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Influenza della farmacocinetica sulla tossicità dei farmaci in oftalmologia
a cura di Luca Romanelli, Dipartimento di Farmacologia delle Sostanze Naturali e Fisiologia Generale, Università di Roma 'La Sapienza'

PREMESSA
La tossicità da farmaci in Oftalmologia comprende tre aspetti: 1) la tossicità a carico delle strutture oculari causata da farmaci somministrati per via sistemica; 2) la tossicità oculare causata da farmaci somministrati topicamente; 3) la tossicità sistemica da farmaci somministrati topicamente. L'influenza della farmacocinetica in ciascuna di queste aree è certa, dal punto di vista teorico; i processi farmacocinetici concorrono infatti a determinare il grado di esposizione dell'organo bersaglio al farmaco (o un suo metabolita) potenzialmente tossico. Tuttavia, è in genere difficile definire in concreto tale influenza a causa della relativa scarsità di studi farmacocinetici. Saranno quindi qui presentati alcuni casi esemplificativi di farmaci la cui tossicità in campo oftalmologico è ben stabilita, e per i quali l'influenza della farmacocinetica possa essere definita in base ad informazioni derivanti da studi clinici o sperimentali.

TOSSICITÀ OCULARE DA FARMACI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA
Solo un numero esiguo di farmaci somministrati per via sistemica presenta una potenziale tossicità oculare. E' importante evidenziare che tale esiguità non è attribuibile ad un impedimento assoluto all'accesso dei farmaci sistemici ai tessuti oculari. I dati di farmacocinetica nell'uomo e nel coniglio dimostrano infatti che quasi tutti i farmaci, anche quelli teoricamente meno in grado di attraversare la barriera emato-oculare, penetrano nell'occhio; ad esempio, gli antibiotici aminoglicosidici, altamente polari e lipofobi, penetrano nell'umor acqueo raggiungendo, allo stato stazionario, concentrazioni pari al 5-20% delle concentrazioni plasmatiche ⁽¹⁾. Si consideri inoltre che dopo somministrazione sistemica le concentrazioni dei farmaci nella cornea, nell'iride, nei corpi ciliari, nella retina e nella coroide sono più elevate che nell'umor acqueo; di conseguenza anche farmaci non rilevabili nell'umor acqueo sono in genere presenti negli altri tessuti oculari. Ad esempio, nell'uomo, la ciclosporina (farmaco anch'esso 'sfavorito' dal punto di vista farmacocinetico), dopo somministrazione orale, è rilevabile nella cornea ma non nell'umor acqueo ⁽²⁾.
La tossicità oculare di farmaci sistemici è in genere correlata alla dose ed al tempo di somministrazione, cioè all'esposizione al farmaco. Alterazioni dell'eliminazione, renale o epatica, e della distribuzione possono aumentare l'esposizione dei tessuti oculari e quindi la tossicità a loro carico. E' bene tuttavia ricordare che per alcuni farmaci gli effetti avversi oculari non appaiono dovuti ad un'azione diretta a livello dei tessuti oculari; ad esempio, la nifedipina può causare dolore oculare e visione confusa, probabilmente come conseguenza dell'ipotensione sistemica e della vasodilatazione locale ⁽³⁾.

Irite da cidofovir: influenza di alterazioni dell'eliminazione renale. Il cidofovir è un nucleotide aciclico fosfonato utilizzato nelle infezioni da citomegalovirus (CMV), in particolare nel trattamento della retinite da CMV. Viene somministrato per via endovenosa (5 mg/kg ogni 2 settimane). E' un farmaco nefrotossico; per ridurre la tossicità tubulare si co-somministra probenecid (che rallenta la velocità di secrezione di cidofovir nel tubulo prossimale, attenuando così l'esposizione delle cellule dell'epitelio tubulare a concentrazioni elevate, tossiche di cidofovir). Il cidofovir causa ipotonia oculare nel 6-12% dei pazienti ed uveite anteriore (irite) nel 26-44% dei pazienti ^{(4, 5)}. Nei pazienti che sviluppano irite è stato osservato un aumento significativo della creatinina sierica da 81 a 103 µmoli/L, indice di un danno renale ⁽⁵⁾. Questa osservazione suggerisce che il danno renale, causato dal farmaco stesso, possa aver determinato una diminuzione della sua clearance e quindi un aumento delle sue concentrazioni plasmatiche ed oculari, aumento corresponsabile dello sviluppo della tossicità. L'aumento delle concentrazioni oculari nei pazienti che sviluppavano irite appare essere confermato dalla maggiore efficacia del cidofovir in questi pazienti; nei pazienti con irite, infatti, la durata media della retinite da CMV (203 giorni) era minore rispetto ai pazienti senza irite (351 giorni).
Un altro interessante dato sulla tossicità del cidofovir proviene dai pazienti trattati con somministrazioni intravitreali del farmaco (20 µg ogni 5 settimane): nei pazienti che ricevevano un concomitante trattamento con probenecid per os l'incidenza di irite (18%) era nettamente inferiore rispetto ai pazienti che non avevano ricevuto il probenecid (71%) ⁽⁶⁾. In queste condizioni, l'effetto protettivo del probenecid è molto probabilmente dovuto all'inibizione della captazione del cidofovir nei corpi ciliari, dove è presente un trasportatore di anioni organici che può essere inibito dal probenecid ⁽⁷⁾; l'inibizione di questo trasporto riduce l'esposizione dei corpi ciliari e dell'iride al cidofovir.
Influenza dell'inibizione del metabolismo epatico
Statine e cataratta. Negli animali, la somministrazione cronica di dosi molto elevate di statine può provocare la formazione di cataratta. Nell'uomo, sono stati riportati rari casi di possibile associazione tra statine e sviluppo di cataratta. In uno studio caso-controllo ⁽⁸⁾, l'assunzione di statine non è risultata associata allo sviluppo di cataratta (OR = 0,9; C.I. 95%: 0,5 - 1,6). Si è osservato tuttavia un aumento significativo del rischio di cataratta (OR = 3,3; C.I. 95%: 1,0 - 10,9) in caso di concomitante assunzione di eritromicina (2 o più cicli di terapia). L'incremento del rischio è attribuibile al notevole aumento della biodisponibilità della simvastatina (+ 500%) indotto dall'eritromicina, che inibisce il metabolismo della statina da parte del CYP3A4 ⁽⁹⁾.
Uveite da rifabutina. La rifabutina viene utilizzata, nei pazienti affetti da AIDS, nella terapia e profilassi della batteriemia da Mycobacterium avium complex, da sola o in associazione con altri antibiotici. Somministrata in monoterapia, la rifabutina può provocare la comparsa di uveite, la cui incidenza di è dose-correlata ⁽¹⁰⁾. L'associazione di rifabutina (300-450 mg/die) con claritromicina (2x500 mg/die) determina un netto aumento dell'incidenza dell'uveite ⁽¹¹⁾. Studi di farmacocinetica condotti nell'uomo hanno dimostrato che, a dosaggi di claritromicina e rifabutina uguali a quelli usati clinicamente, la claritromicina determina un aumento di Cmax (+ 70%) ed AUC (+ 100%) della rifabutina e del suo metabolita 25-O-deacetil-rifabutina (Cmax: + 240%; AUC: + 375%) ⁽¹¹⁾; le alterazioni farmacocinetiche indotte dalla claritromicina sono molto probabilmente dovute all'inibizione del CYP3A4 ⁽¹²⁾, l'isoforma del citocromo P450 responsabile del metabolismo sia della rifabutina sia del suo metabolita deacetilato ⁽¹³⁾. Anche l'itraconazolo, un altro potente inibitore del CYP3A4 ⁽¹⁴⁾ può indurre la comparsa di uveite quando associato alla rifabutina ⁽¹⁵⁾. L'inibizione del metabolismo epatico appare quindi essere responsabile dell'aumento della tossicità della rifabutina, che può essere attribuibile ad aumentata esposizione al farmaco o al suo metabolita deacetilato.
Influenza della distribuzione del farmaco. L'uveite da rifabutina consente anche di evidenziare l'effetto della distribuzione del farmaco sulla tossicità oculare. E' stato infatti osservato che nei pazienti affetti da AIDS l'incidenza dell'uveite da rifabutina aumenta al diminuire del peso corporeo (dopo correzione per altre variabili potenzialmente importanti) (Tabella 1) ⁽¹⁰⁾.

Ovviamente, somministrando la stessa dose pro die ad individui con peso corporeo notevolmente diverso si ottengono diversi livelli plasmatici di farmaco, maggiori negli individui con peso minore. Tuttavia, l'aumento dell'incidenza dell'uveite da rifabutina al diminuire del peso corporeo appare essere maggiore di quanto prevedibile sulla base delle sole differenze di peso. Occorre considerare che la rifabutina è ampiamente distribuita nell'organismo (Vd: 8-9 L/kg) e si accumula nel tessuto adiposo ⁽¹⁶⁾. Negli individui con peso corporeo più basso il tessuto adiposo è più scarso; la carenza del tessuto di deposito può quindi determinare un ulteriore aumento dei livelli plasmatici, che contribuisce ad aumentare l'incidenza della tossicità oculare.
La distribuzione può influenzare anche la tossicità retinica delle 4-aminochinoline, clorochina e idrossiclorochina. L'idrossiclorochina ha una tossicità nettamente inferiore rispetto alla clorochina ⁽¹⁷⁾; questa differenza appare essere almeno in parte legata al fatto che l'accumulo nei tessuti oculari è maggiore per la clorochina ⁽¹⁸⁾. Inoltre, le concentrazioni delle 4-aminochinoline nel tessuto adiposo sono nettamente inferiori rispetto alle concentrazioni negli altri tessuti; di conseguenza, se si utilizza il peso corporeo reale per determinare la posologia, si potrebbe avere un sovradosaggio a carico dei tessuti "magri", soprattutto nei soggetti obesi. E' stato quindi proposto che la posologia sia determinata in base al peso corporeo ideale ⁽¹⁷⁾.

TOSSICITÀ OCULARE DI FARMACI SOMMINISTRATI TOPICAMENTE

Tossicità da apraclonidina: possibile ruolo dell'attivazione metabolica. In un alta percentuale di soggetti (20-50%), la somministrazione di apraclonidina è associata allo sviluppo di blefarocongiuntivite, di tipo allergico o tossico, simile a quella osservata con epinefrina. L'allergenicità dell'apraclonidina è confermata dalla sua utilizzazione (coniugata con emocianina) per la produzione di anticorpi che riconoscono la struttura imidazolidinica. La molecola dell'apraclonidina ha una reattività simile a quella degli idrochinoni: infatti, può essere rapidamente ossidata enzimaticamente formando un intermedio reattivo. L'intermedio reattivo può quindi reagire con le proteine, agendo da aptene o esercitando altri effetti tossici; alternativamente, l'intermedio può reagire con il glutatione (o altri tioli). Anche l'epinefrina può essere ossidata formando intermedi reattivi ⁽¹⁹⁾. E' quindi possibile che la blefarocongiuntivite da apraclonidina e da epinefrina siano conseguenti all'attivazione metabolica di questi farmaci. E' anche interessante notare che l'incidenza della blefarocongiuntivite da apraclonidina è correlata alla dose (36% con apraclonidina 0,5%, 9% con apraclonidina 0,25%) ⁽²⁰⁾, contrariamente a quanto generalmente osservato per le reazioni allergiche. E' possibile che all'aumentare della dose si abbia saturazione di un sistema enzimatico che porta alla formazione di metaboliti non tossici o all'esaurimento di substrati di coniugazione detossificanti (quali il glutatione).
E' importante ricordare che la cornea, la congiuntiva e gli altri tessuti oculari (soprattutto corpi ciliari e RPE) contengono numerosi enzimi in grado di metabolizzare i farmaci; ad esempio, dopo somministrazione topica di brimonidina è stata rilevata la presenza di 3 metaboliti nella congiuntiva e nell'iride-corpi ciliari ⁽²¹⁾. Il metabolismo locale dei farmaci può influenzare l'attività farmacologica e la tossicità dei farmaci
Tossicità corneale di colliri a base di diclofenac. Nel periodo settembre 1998 - agosto 1999 vi è stato negli USA un netto aumento dei casi di tossicità corneale possibilmente associati all'uso di colliri a base di diclofenac 0,1%. Vi è una connessione temporale con la presenza nel mercato di un diclofenac 0,1% generico (Falcon), immesso in commercio nell'agosto 1998 e ritirato dalla Falcon nel settembre 1999. Nel 2001 è stato pubblicato uno studio basato sull'analisi retrospettiva di 140 occhi ⁽²²⁾. Per 117 casi è stata confermata l'associazione con la somministrazione di diclofenac 0,1%; di questi, 63 casi (53,8%) erano associati al diclofenac generico, gli altri alle specialità in commercio negli USA, Voltaren® (32 casi, pari al 27,4%) ed Acular®/Acular PF® (22 casi, pari al 18,8%) (Acular PF® non contiene conservanti). Questi dati sembrano indicare che la tossicità sia legata al principio attivo e non alla formulazione del generico, anche se quest'ultima potrebbe aumentare la tossicità del principio attivo. Il meccanismo della tossicità corneale del diclofenac è sconosciuto; tuttavia, si possono fare alcune considerazioni farmacocinetiche. E' stato infatti dimostrato che la somministrazione di un collirio (senza conservanti) a base di diclofenac 0,1% aumenta la permeabilità dell'epitelio corneale alla fluoresceina, in pazienti dopo intervento di facoemulsificazione, effetto non condiviso da flurbiprofen 0,03% ⁽²³⁾. L'aumento della permeabilità alla fluoresceina è un segno di tossicità epiteliale, ma indica anche che si può verificare un maggiore assorbimento corneale del diclofenac (e degli eccipienti del collirio), e quindi una maggiore esposizione del tessuto. Si potrebbe quindi creare una sorta di "circolo vizioso", con il farmaco che determina un aumento della propria penetrazione nella cornea, il che causa un aumento dell'effetto tossico epiteliale con conseguente ulteriore aumento della penetrazione corneale. Il conservante utilizzato nel diclofenac generico Falcon (Polyquad, un composto ammonico quaternario) potrebbe aumentare ulteriormente la penetrazione corneale del diclofenac in quanto anch'esso aumenta la permeabilità epiteliale (alla carbossifluoresceina) ⁽²⁴⁾.

TOSSICITÀ SISTEMICA DI FARMACI SOMMINISTRATI TOPICAMENTE
La tossicità sistemica di farmaci somministrati topicamente può essere notevole in soggetti sensibili. Si consideri che il 20-80% della dose instillata viene assorbita nel circolo sistemico; per i beta-bloccanti, i valori della biodisponibilità, C_max e tempo di picco dopo instillazione oculare sono simili a quelli ottenuti dopo somministrazione sottocutanea della stessa dose ⁽²⁵⁾. Gli effetti sistemici dei farmaci oftalmici sono spesso non riconosciuti in quanto sia i medici sia i pazienti tendono a non associare l'evento avverso al farmaco oftalmico ma a considerarlo legato ad altri farmaci (si consideri ad esempio che più dell'80% dei pazienti glaucomatosi assume uno o più farmaci per il trattamento di altre patologie), a patologie concomitanti o all'età ⁽²⁶⁾. I beta-bloccanti sono probabilmente i farmaci oftalmici che danno più frequentemente tossicità sistemica; tuttavia, anche altri farmaci, anche se generalmente ben tollerati possono causare effetti sistemici seri in soggetti ipersensibili. Ad esempio, la brimonidina può causare depressione centrale nei bambini ⁽²⁷⁾; il latanoprost può causare ipertensione arteriosa ⁽²⁸⁾. Per quanto riguarda i beta-bloccanti topici, numerosi studi clinici e case reports hanno dimostrato che questi farmaci possono indurre, in misura diversa a seconda del particolare beta-bloccante, effetti polmonari (riduzione del volume espiratorio forzato e della capacità vitale forzata, esacerbazione di asma, pneumopatia cronica ostruttiva, broncospasmo), cardiovascolari (bradicardia, prolungamento dell'intervallo QT, ipotensione notturna), metabolici (aumento di LDL e diminuzione di HDL) e sul sistema nervoso centrale (depressione, disturbi del sonno, diminuzione della libido) ⁽²⁶⁾. La tossicità sistemica dipende non solo dalla biodisponibilità, cioè dalla quantità di farmaco che viene assorbita nel circolo sistemico, ma anche dai processi farmacocinetici (distribuzione, metabolismo, eliminazione) cui va incontro il farmaco assorbito.
Biodisponibilità ed effetti sistemici del timololo: dipendenza dal fenotipo metabolizzante. Il timololo viene estesamente metabolizzato: la sua clearance epatica è pari all'80% della clearance totale. Il farmaco è metabolizzato principalmente dal CYP2D6. Esiste un polimorfismo genetico del CYP2D6: nelle popolazioni caucasiche, il 5-10% dei soggetti hanno una carenza dell'enzima e sono 'cattivi' metabolizzatori dei farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6; i soggetti con attività metabolica normale vengono definiti 'buoni' metabolizzatori (il fenotipo metabolizzante può essere determinato somministrando una dose di debrisochina o destrometorfano, che sono metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, e misurando il rapporto tra la concentrazioni urinaria del farmaco immodificato e quella del suo metabolita, definito rapporto metabolico). Un primo studio condotto per valutare l'influenza del fenotipo metabolizzante sulla farmacocinetica del timololo dopo instillazione oculare non ha fornito risultati conclusivi, a causa dell'elevata variabilità dell'assorbimento sistemico ⁽²⁹⁾; questa variabilità è attribuibile alla perdita di parte della dose somministrata a causa della fuoriuscita del collirio al di fuori del fornice congiuntivale. Successivamente, altri ricercatori hanno valutato l'influenza del fenotipo dopo instillazione nelle narici; questo tipo di somministrazione, che consente di ridurre la variabilità, è giustificata dal fatto che dopo somministrazione oculare il 75% della quantità di farmaco che penetra in circolo viene assorbito a livello della mucosa nasale ⁽²⁵⁾. Con queste modalità di somministrazione, è stato osservato che nei cattivi metabolizzatori le concentrazioni plasmatiche di timololo (da 0 a 12 ore dalla somministrazione) erano 2-3 volte più elevate che nei buoni metabolizzatori. A questa differenza di concentrazioni corrispondeva una maggiore diminuzione della frequenza cardiaca nei cattivi metabolizzatori ⁽³⁰⁾. Nello stesso studio è stato dimostrato che la somministrazione di chinidina (50 mg per os), che inibisce il metabolismo da parte del CYP2D6, aumentava, nei buoni metabolizzatori, i livelli plasmatici di timololo a valori simili a quelli dei cattivi metabolizzatori, aumentando anche l'effetto bradicardico del beta-bloccante. Questi dati indicano che il fenotipo metabolizzante può essere un importante fattore che concorre a determinare la suscettibilità individuale agli effetti sistemici del timololo.
Effetti centrali dei beta-bloccanti oftalmici. Gli effetti centrali dei beta-bloccanti oftalmici (affaticamento, disturbi del sonno, depressione, diminuzione della libido ecc.) sono la categoria più numerosa di effetti avversi non oculari nel National Registry of Drug Induced Ocular Side-effects ⁽³¹⁾. Tra i vari effetti sistemici possibilmente correlati ai farmaci oftalmici, gli effetti centrali appaiono essere quelli più difficili da rivelare: uno studio condotto su pazienti glaucomatosi ha infatti evidenziato che il 30% dei pazienti trattati con farmaci topici non riportavano nessun effetto collaterale se venivano interrogati in modo generico, ma riportavano problemi quali impotenza, depressione ed ansia quando interrogati in modo specifico ⁽³²⁾. Studi comparativi indicano che il betaxololo ha minori effetti centrali rispetto al timololo ^{(33, 34)}. Non risulta che tale differenza possa essere attribuita alla maggiore beta1-selettività del betaxololo; è anche dubbio che, ai livelli di beta-bloccante ottenuti dopo somministrazione oculare, gli effetti centrali possano essere attribuibili all'interazione con i recettori della serotonina (5-HT_1A), per i quali il timololo ha maggiore affinità rispetto al betaxololo ⁽³⁵⁾. D'altra parte, dal punto di vista farmacocinetico, ci si attenderebbe che il betaxololo, più lipofilo, abbia effetti centrali maggiori del timololo. L'analisi dei dati farmacocinetici offre una possibile spiegazione. L'assorbimento sistemico del betaxololo è minore di quello del timololo; il betaxololo viene infatti assorbito principalmente a livello della mucosa congiuntivale, dove però parte del farmaco viene trattenuta; il timololo, invece, viene assorbito principalmente a livello della mucosa nasale e non viene trattenuto nei siti di assorbimento sistemico (la biodisponibilità relativa dopo somministrazione oculare è pari al 66% per il betaxololo e al 100% per il timololo⁽²⁵⁾). Inoltre, il betaxololo ha un volume di distribuzione (Vd) circa doppio rispetto al timololo (Tabella 2).

Il risultato di queste differenze è che dopo somministrazione oculare i livelli plasmatici di timololo sono circa 4 volte maggiori rispetto a quelli del betaxololo ⁽³⁶⁾, il che può spiegare la maggiore tossicità del timololo a livello centrale.
In conclusione, questi esempi indicano come le caratteristiche farmacocinetiche dei farmaci possano concorrere a determinare l'intensità dei loro effetti sistemici dopo somministrazione oculare.

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