Di seguito riporteremo i danni subiti dai diversi tessuti oculari in corso di terapie sistemiche.
EFFETTI OCULARI AVVERSI DA FARMACI. UN UPDATE.
Maria Teresa Dorigo, Clinica Oculistica, Università degli Studi di Padova
Indice
1. INTRODUZIONE
Molti farmaci, alcuni dei quali di largo impiego, possono provocare danni all'apparato oculare. Vanno distinti i danni conseguenti alla somministrazione topica (colliri e pomate, o per iniezioni sottocongiuntivali e retrobulbari) da quelli conseguenti alla somministrazione per via generale. L'occhio per la sua costituzione anatomica è un organo protetto dall'azione dei farmaci: la barriera emato-oculare ed anteriormente la cornea limitano il passaggio a molti composti; questa segregazione costituisce un indubbio svantaggio quando si debba trattare una malattia oculare, ma costituisce una valida difesa quando l'occhio non costituisce il target terapeutico proprio perché riduce l'insorgenza di effetti iatrogeni.
Di seguito riporteremo i danni subiti dai diversi tessuti oculari in corso di terapie sistemiche.
2. Apparato lacrimale
Alterazione della secrezione lacrimale
Molti farmaci possono portare ad una modificazione quali-quantitativa delle lacrime.
Si parla di secchezza oculare quando la produzione lacrimale viene ridotta in una delle sue componenti. Si può distinguere una iposecrezione lacrimale di tipo funzionale su base neurovegetativa (A) ed una su base anatomica legata alla distruzione del tessuto ghiandolare lacrimale (B).
Lacrime colorate
Le tetracicline e la rifampicina possono essere escrete con le lacrime e colorare le lenti a contatto morbide.
Numerosi studi sono stati condotti sui possibili effetti dei preparati anticoncezionali sulla lacrimazione e quindi sulla tolleranza delle lenti a contatto, nessuno però è riuscito a dimostrare con sicurezza una loro azione a questo livello.
3. Cornea e congiuntiva
Pigmentazione e depositi corneali sono frequentemente osservati con l'uso dei farmaci di seguito riportati:
Amiodarone
L'amiodarone è certamente il composto più frequentemente causa di depositi corneali, seguito da clorochina, cloropromazina, indometacina e tetracicline. Questi farmaci anfofilici formano complessi con i fosfolipidi cellulari, le lipofuscine, non metabolizzabili dalle fosfolipasi lisosomiali che pertanto si accumulano a livello corneale.
Le manifestazioni corneali colpiscono il 90% dei pazienti trattati con amiodarone, non compromettono in genere la vista e si risolvono in 6-18 mesi con la sospensione del farmaco.
I depositi si presentano in genere come sottili linee giallastre che tendono ad aumentare in numero ed in lunghezza (cornea verticillata), occupano i settori inferiori della cornea; sono tempo e dose dipendenti. L'acuità visiva in genere non è compromessa, il paziente può, in alcuni casi, lamentare offuscamento visivo, abbagliamento e percepire aloni intorno alle luci.
Gli antimalarici possono causare depositi di colorito bianco-grigiastro a livello della superficie corneale e dello strato sub-epiteliale,. Possono anche aumentare la soglia della sensibilità e causare un aggravamento di un' eventuale cheratocongiuntivite secca preesistente. I depositi sono in genere asintomatici e non richiedono la sospensione della terapia. I sintomi quando presenti consistono nella percezione di aloni intorno alle luci, abbagliamento e fotofobia.
La cloropromazina è la sola fenotiazina capace di indurre cambiamenti a livello della congiuntiva, della cornea e della lente. La congiuntiva presenta una colorazione bluastra mentre a livello corneale, la pigmentazione si osserva a livello dell'endotelio e della membrana di Descemet. Raramente, queste alterazioni riducono l'acuità visiva, ma i pazienti possono lamentare disturbi visivi come aloni intorno alle luci e abbagliamento. I depositi sono irreversibili.
Antinfiammatori: la colchicina, utilizzata nel trattamento della gotta, può indurre la comparsa di erosioni corneali e cheratiti. L'oxifenbutazone derivato pirazolonico dei FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei) può indurre emorragie sottocongiuntivali, come anche la pentossifillina, derivato xantinico usato nelle vasculopatie periferiche.
Le tetracicline assunte per via orale possono essere causa di depositi simili a quelli osservati con l'epinefrina nei pazienti che usano quest'ultimo farmaco in collirio per il trattamento del glaucoma. Questi depositi appaiono come granuli scuri a livello della congiuntiva palpebrale. Quando osservati alla luce ultravioletta i pigmenti marroni danno una fluorescenza gialla tipica delle tetracicline.
Sali d'oro e d'argento
I sali d'oro possono dar luogo alla criseosi oculare. Fini granuli dorati divengono visibili nello strato profondo della cornea e della congiuntiva, in genere risparmiano la parte periferica e quella superiore: ad alti dosaggi è rara la comparsa di ulcera corneale.
Nell'argirosi oculare i depositi argentei sono osservabili a livello congiuntivale e nella cornea a livello dello stroma e della membrana di Descemet.
Antiaritmici: la flecainide, utilizzata nella terapia delle aritmie ventricolari e sopraventricolari può indurre, in trattamenti prolungati, la formazione di depositi corneali.
Antibiotici antineoplastici: mitomicina, doxorubicina, daunorubicina sono farmaci che interferiscono con la normale replicazione cellulare, compromettendo l' integrità dei filamenti del DNA cellulare; frequentemente inducono congiuntiviti e blefaro-congiuntiviti, mentre a livello corneale si associano a cheratite puntata superficiale.
Agenti alchilanti: busulfano, clorambucile, ciclofosfamide, melfalan, cisplatino possono frequentemente irritare cornea e congiuntiva.
Antimetaboliti: mitoxantrone, taoxifene, vinrastina e vinblastina si associano anch'essi a cheratopatie, ulcere e depositi corneali o più semplici congiuntiviti
Psoraleni ad uso sistemico: trioxisalene e metoxsalene farmaci usati nel trattamento di micosi, psoriasi, dermatite atopica inducono congiuntiviti e cheratiti.
Tra i diuretici l' idroclorotiazide può associarsi a cheratopatia a bandelletta da ipercalcemia. Tra gli estrogeni , l' estradiolo si associa ad una variazione della curvatura corneale o causare riacutizzazione di cheratiti.
4. Cristallino
Psoraleni
L'introduzione di sostanze esogene fotosensibilizzanti aumenta il rischio di cataratta a sottocoppa posteriore e nucleare. Queste sostanze infatti possono penetrare nella lente e legarsi permanentemente alle proteine del cristallino; l'esposizione accidentale alla luce solare, dopo la loro assunzione, accelera la formazione della cataratta.
8-metossipsoralene (8-MOP) è un'importante classe di pigmenti naturali usati come fotosensibilizzanti cutanei nella terapia fotodinamica della psoriasi e di altre malattie della pelle. Questo composto e le relative furocumarine si legano covalentemente alla proteine e al DNA. L'interazione fra 8-MOP e la lente dà luogo ad un foto-legame stabile con questi tessuti. In un ampio studio prospettico in cui è stato valutato l'effetto fototossico dell'8-MOP + terapia UVA (PUVA) si è osservato che il rischio di cataratta era minimo quando i pazienti facevano uso di occhiali protettivi nelle 24 ore successive al trattamento, che il rischio aumentava con il numero dei trattamenti e che si sviluppavano opacità della lente nei pazienti che non facevano uso di occhiali.
Allopurinolo
La dimostrazione che un farmaco provochi una reazione avversa non è facile e questo si è dimostrato particolarmente vero per l'allopurinolo. Circa quindici anni fu segnalata la comparsa di cataratta in giovani pazienti trattati per almeno due anni con allopurinolo ed esposti saltuariamente, per ragioni di lavoro, a radiazioni ultraviolette emesse da vapori di mercurio. Queste osservazioni suggerirono che l'allopurinolo potesse agire come agente fotosensibilizzante; l'allopurinolo si legherebbe alle fibre cristalline, inducendo alla successiva esposizione ai raggi solari, la formazione di cataratta. Gli studi epidemiologici non riuscirono tuttavia a dimostrare che il rischio di cataratta fosse più elevato nei pazienti trattati con allopurinolo rispetto al resto della popolazione. La responsabilità dell'allopurinolo nell'indurre cataratta resta pertanto ancora da accertare.
L'amiodarone, oltre ai depositi corneali, può causare la formazione di fini opacità bianco giallastre sottocapsulari anteriori senza danni funzionali.
Cortisone
I corticosteroidi, somministrati per via generale e topica, possono causare l'insorgenza di una cataratta a sottocoppa posteriore. In genere la cataratta compare nel 30% dei soggetti dopo un anno di terapia. Nei bambini trattati con steroidi per asma, artrite reumatoide, lupus, sindrome nefrosica e trapianto, la prevalenza della cataratta è superiore agli adulti. I giovani pazienti sviluppano la cataratta a dosi inferiori di steroidi e dopo periodi più brevi di trattamento.
Altri farmaci
Sembra che gli estro-progestinici, le fenotiazine, la difenilidantoina, fenitoina e idantoina, possano determinare opacità lenticolari.
La carenza di vitamina E, di vitamina C e di carotenoidi favorirebbero lo sviluppo della cataratta. Studi epidemiologici hanno provato la relazione fra cataratta e stato nutrizionale. Esiste una relazione anche fra fumo e cataratta. L'incidenza della cataratta è infatti più elevata nei fumatori e la gravità delle opacità si correla alle sigarette fumate.
Le anfetamine in particolare la fenmetrazina, sembra possa indurre la comparsa di cataratta sottcapsulare posteriore; alcuni farmaci, fra cui più frequentemente i sulfamidici e diuretici (acetazolamide, bendrofluazide, bumetanide, spironolattone, triamterene, glibenclamide ) possono indurre miopia modificando l'indice di refrazione del cristallino; il disturbo compare acutamente e scompare con la sospensione dei farmaci.
Agenti antimetaboliti (mixomicina, daunorubicina,doxorubicina ) possono indurre opacizzazione del cristallino.
Tra gli antinfiammatori, la colchicina, il ketoprofene, il naprossene ( derivato dall' acido propionico), l'oxifenbutazone, il piroxicam ed i sali d'oro, ad alti dosaggi, possono indurre la formazione di depositi a livello del cristallino. L'oxifenbutazone inoltre può indurre cataratta e comparsa di ipermetropia secondaria all' idratazione del cristallino.
Tra gli ipocolesterolemizzanti , la lovastatina e tra gli antiacne, l'isotretinoina, anche se più raramente,possono indurre la formazione di depositi nella lente.
5. Pressione intraoculare (IOP)
Molti farmaci in commercio possono modificare la pressione oculare. Il glaucoma acuto iatrogeno ovvero un repentino ed importante aumento della pressione oculare si verifica in occhi anatomicamente predisposti in seguito a somministrazione di farmaci capaci di indurre midriasi, fra questi ricordiamo gli adrenergici simpaticomimetici, i parasimpaticolitici (atropina e atropino-simili), gli antiparkinson, gli antistaminici, gli anoressizzanti (amfetamine e derivati)
La somministrazione sistemica di circa 2 mg di atropina causa midriasi e cicloplegia, questi effetti si osservano anche con la scopolamina transdermica quando usata per oltre tre giorni. Si deve raccomandare al soggetto che fa uso di cerottini di non toccare gli occhi con le mani venute a contatto del cerotto.
Tra gli antistaminici l'acrivastina, la clemastina , la ciproeptadina, il dimetindene la difenidramina, la feniramina, la mequitazina, e la prometazina, tutti antagonisti selettivi dei recettori H1 per l'istamina, possono indurre alterazioni dell' accomodazione e sono sconsigliati nei pazienti affetti da glaucoma ad angolo stretto,occludibile
Tra gli anoressizanti la fenfluoramina che agisce a livello centrale sul metabolismo di serotonina e noradrenalina può indurre un attacco di glaucoma acuto.
L' ipratropio di bromuro, farmaco antimuscarinico utilizzato nella terapia dell'asma, può ridurre il deflusso dell' umor acqueo; si deve fare attenzione nell'associarlo al salbutamolo ( adrenergico ß2 selettivo) , che può aumentare la sintesi dell' umore acqueo. Con lo stesso meccanismo di azione agisce il cimetropio bromuro utilizzato come antispastico dell'apparato gastrointestinale o genito urinario, va di conseguenza utilizzato con attenzione nei pazienti predisposti a glaucoma da chiusura d'angolo.
Tutti gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina, tranilcipromina, trimipramina) possiedono effetti anticolinergici pertanto devono essere prescritti con cautela in persone con glaucoma ad angolo stretto o comunque occludibili.
Gli ansiolitici ( es. benzodiazepine) possono avere effetto ipertensivo, inducendo midriasi.
La disopiramide, un antiaritmico di classe A con azione anticolinergica può, a sua volta, dare visione confusa e midriasi.
L'ibupamina, un farmaco adrenergico e dopaminergico dotato di azione midriatica e non cicloplegica, può indurre rialzi pressori anche indipendentemente dall'azione midriatica.
La trinitrina somministrata in pazienti affetti da angina pectoris o in pazienti affetti da infarto miocardio acuto, può causare annebbiamenti visivi e un rialzo della pressione intraoculare.
Cortisonici
I cortisonici, per qualunque via siano somministrati, topica, iniettiva, orale, possono indurre ipertono che, in alcuni casi, può trasformarsi in un vero glaucoma. L'ipertensione oculare può insorgere in ogni momento durante la terapia steroidea, perciò prima di iniziare una trattamento con steroidi si dovrebbe misurare la pressione di base e poi seguire il paziente ogni mese per l'intera durata della cura. Le persone che presentano maggiori rischi di sviluppare un ipertono cortisone indotto sono:
Le ricerche suggeriscono l'esistenza di un fattore ereditario per spiegare la diversa predisposizione individuale verso questa affezione. La sospensione del trattamento non sempre si accompagna ad una regressione dell'ipertono.
Fra le interazioni negative ricordiamo che gli antinfiammatori non steroidei somministrati per via generale riducono l'azione ipotensiva dei farmaci adrenergici usati topicamente per la cura del glaucoma.
A livello del corpo ciliare umano sono presenti prevalentemente recettori beta 2 adrenergici che mediano la produzione di umore acqueo. Il blocco di tali recettori determina un calo della pressione oculare; i betabloccanti sia topici che sistemici pertanto riducono la pressione oculare.
Numerosi studi hanno accertato la presenza a livello oculare dei recettori dopaminergici, il recettore DA2, localizzato a livello presinaptico, inibisce l'adenilato ciclasi e riduce il rilascio di epinefrina dalle terminazioni simpatiche, la bromocriptina un agonista DA2, somministrata per via topica e orale riduce la pressione oculare. Il fenoldopam un DA1 agonista aumenta la pressione intraoculare di circa il 24% in soggetti sani. Anche l'angiotensina aumenta la pressione intraoculare.
6. Uvea
Sono numerosi i casi di uveite farmaco-indotta riportati nella letteratura degli ultimi 35 anni, di seguito riferiremo sui farmaci, i cui effetti avversi sono stati meglio documentati.
Rifabutin
Il rifabutin derivato semisintetico della rifamicina, antibiotico ad ampio spettro di azione, efficace verso il Mycobacterium avium, si è dimostrato capace di indurre uveite; la prima segnalazione risale al 1990, a questa ne sono seguite numerose altre.
Sia il rifabutin che il rifampin possono indurre reazioni autoimmuni. Il rifampin può fungere da antigene da solo o legandosi alle proteine del sangue o dei tessuti. Gli anticorpi anti-rifampin possono essere circolanti o aderire alle superfici cellulari, i complessi antigene-anticorpo inducono reazioni infiammatorie acute con possibile distruzione dei tessuti.
Si è osservato che le reazioni immuni sono dose-dipendenti, all'aumentare della dose cresce la percentuale di uveiti. In pazienti già sensibilizzati la somministrazione, anche di basse dosi, è causa di ricadute. L'uveite è generalmente bilaterale ed insorge dopo circa due mesi di terapia.
Bifosfonati
I bifosfonati (pamidronato, etidronato, clodronato e risedronato), inibitori del riassorbimento, osseo sono usati nella cura dell'ipercalcemia secondaria a metastasi ossea e a malattia di Paget.
L'uveite è stata subito individuata e segnalata già dai primi trials clinici.
E' generalmente bilaterale, la gravità della manifestazione è variabile, può andare da una semplice irite, con risoluzione spontanea alla sospensione del farmaco, alle forme più gravi, che richiedono trattamento steroideo ed anche ospedalizzazione.
In alcuni casi l'uveite è comparsa nelle 24-48 ore successive alla somministrazione e.v. di 30-120 mg di pamidronato.
Questi farmaci hanno indotto anche sclerite ed episclerite, comparse dopo 1 - 6 giorni di trattamento con 30-75 mg di pamidronato disodico.
I bifosfonati stimolano il rilascio di interleukina 1 e 6, citochine e la proliferazione linfocitaria.
Si ipotizza che i bifosfonati agiscano come adiuvanti, provocando proliferazione linfocitaria ed aumento delle malattie da complessi immuni. La ragione per la quale l'uvea funga da target non è stato ancora chiarito. La reazione infiammatoria non è in relazione alla dose, alla via di somministrazione, al grado di gravità della malattia di Paget o del tumore maligno.
Sulfamidici
I casi riportati in letteratura non sono numerosi ed i farmaci più spesso implicati sono: trimethoprim-sulfametossazolo e sulfacitina.
L'infiammazione intraoculare potrebbe essere il risultato di una immunogenicità diretta o, come nel caso della S. di Steven-Johnson, il risultato di una vasculite sistemica necrotizzante. Nei casi segnalati, l'uveite compariva in genere dopo 1-8 giorni di terapia. Oltre all'uveite alcuni pazienti presentavano altre manifestazioni come: eritema multiforme Major (S. di Steven-Jhonson), eritema multiforme minor, diffuso rash maculo-vescicolare, stomatite, glossite, infiammazione congiuntivale e sclerale ed infine epatite granulomatosa.
La dietilacarbamazina è un farmaco antifilaria attivo nei confronti della Oncocerca vulvulus, principale causa di cecità nel mondo. L'infiammazione oculare è indiretta, il farmaco uccide rapidamente le filarie la cui morte porta alla liberazione di numerosi antigeni che scatenano una infiammazione intraoculare devastante simile a quella di Jaresch-Herxheimer.
Contraccettivi orali
Le segnalazioni di uveiti secondarie all'uso di contraccettivi orali sono isolate e nel complesso poco frequenti. Vengono descritti casi di ciclite bilaterale posteriore con papilledema, di uveite bilaterale e perivasculite e vasculite retinica. La patogenesi di queste forme è oscura.
Vaccini
Il vaccino BCG ( Bacillo Calmette-Guerin) impiegato sia nell'immunizzazione contro la TBC che nel trattamento di alcuni tumori maligni, in particolare del melanoma, ha causato uveiti dopo trattamenti ripetuti con dosi di 0.1 ml. Sono stati riportati casi di uveite bilaterale e vitiligo, uveite bilaterale ed artrite. All'uveite bilaterale fa seguito una marcata atrofia dell'iride. Si ipotizza che il vaccino funga da adiuvante per la melanina che così induce la reazione infiammatoria oculare.
Il test cutaneo con tubercolina (derivato proteico purificato).
Sono stati descritti casi di panuveite, infiammazione bilaterale del segmento anteriore dell'occhio e vitreite dopo skin test alla tubercolina. Il time course suggeriva una risposta immune cellulo-mediata (tipo IV, reazione di ipersensibilità ritardata), al test cutaneo con tubercolina.
L'infiammazione oculare regrediva dopo trattamento con steroidi e terapia antitubercolare.
E' stata anche descritta una coroidite multifocale tipo Vogt-Koyanagi-Harada. Si ritiene che in questi pazienti il tratto uveale possa essere stato sensibilizzato durante la diffusione ematogena dei micobatteri o dalle proteine tubercolari durante la fase iniziale della tubercolosi polmonare.
Vaccini antinfluenzali.
Sono stati segnalati in letteratura 5 casi di infiammazione oculare secondaria a vaccinazione antinfluenzale; in un caso l'uveite si accompagnava ad una neurite ottica. La connessione fra infiammazione oculare e vaccinazione non è così certa in quanto alcuni pazienti avevano in precedenza avuto episodi di irite e sclerite.
7. Retina
I farmaci maggiormente responsabili di una retinopatia iatrogena sono senza dubbio gli antimalarici (chinino, idrossiclorochina, meflochina) seguiti da quei farmaci dotati di una particolare affinità per l'epitelio pigmentato retinico come: fenotiazine, indometacina, etambutolo, desferoxamina; segnalazioni più recenti fanno ritenere che il vigabatrin, un antiepilettico, possa a sua volta indurre retinopatia.
Chinino
Il chinino è il più antico antimalarico, sotto forma di solfato o di cloridrato è impiegato a scopo profilattico per via orale alla dose di 0.50 - 0.60 gr./die. Le dosi tossiche variano da individuo ad individuo. Si ritiene che la retinopatia insorga allorchè nell'adulto venga superata la dose di 4 gr./die. Esiste una tossicità acuta che può manifestarsi in soggetti predisposti anche a dosaggi terapeutici.
Clinicamente il quadro acuto è caratterizzato da comparsa, a poche ore dall'assunzione del farmaco, di una cecità completa con midriasi ariflessica; dopo 12-24 ore si sviluppa un edema retinico con una macula rosso ciliegia ed con assottigliamento dei vasi arteriosi. Generalmente in un periodo variabile, da qualche da qualche settimana a qualche mese, si assiste al progressivo recupero della funzionalità visiva, anche se possono residuare alcune sequele, quali: riduzione del campo visivo, assottigliamento dei vasi, pallore della papilla. In alcuni casi si è verificata cecità permanente.
La tossicità da chinino sembra dovuta all'azione esercitata dal farmaco sugli elementi nervosi che compongono lo strato interno della retina
Antimalarici di sintesi
Gli antimalarici di sintesi, il solfato di clorochina, il solfato di idrossiclorochina, sono oggi impiegati, oltre che come antimalarici, per il trattamento di artrite reumatoide, lupus eritematoso e di altre collagenopatie. Le retinopatia da clorochina si presenta con alterazioni pigmentate abbastanza tipiche, prima maculari poi periferiche seguite da restringimanto vasale e pallore papillare. I segni funzionali sono rappresentati da diminuzione del visus, danneggiamento del campo visivo centrale e periferico, alterazione nella percezione dei colori e modificazioni dell'elettroretinogramma. L'angiografia con fluoresceina evidenzia un danno perimaculare (immagine ad oblo' o ad occhio di bue, di notevole estensione). I danni istopatologici sono gravi e consistono in una distruzione dell'epitelio pigmentato con comparsa di grossi macrofagi ed infine sclerosi arteriolare. La fovea ed alcune aree più periferiche vengono risparmiate.
Da un punto di vista clinico è importante cogliere le manifestazioni iniziali della retinopatia iatrogena rappresentate da una fine screziatura e punteggiatura della macula con la scomparsa del riflesso foveale; si tratta di una premaculopatia reversibile non caratteristica e simile alle alterazioni senili della macula; uno dei segni più precoci della retinopatia da clorochina è la riduzione del visus. Questo effetto iatrogeno, si ritiene essere dose dipendente; sarà pertanto opportuno sottoporre periodicamente i pazienti che fanno uso di questi farmaci a controllo oculistico.
Una retinopatia simile a quella causata dalla clorochina può manifestarsi con l'impiego dell'indometacina, caratterizzata da restringimento del campo visivo, alterazioni dell'elettro-oculogramma e aspetto granulare del fondo. Questi sintomi sono transitori così come la diplopia che spesso vi si associa.
Fenotiazine
La retinopatia da fenotiazine (cloropromazina) si manifesta con calo visivo, visione colorata degli oggetti, emeralopia e pigmentazione retinica periferica di comparsa tardiva rispetto alla sintomatologia funzionale. Questi farmaci hanno una affinità per l'epitelio pigmentato retinico dove si accumulano inducendo alterazioni metaboliche.
Desferoxamina
La desferoxamina, un chelante specifico del ferro può indurre una retinopatia con emeralopia, deficit del campo visivo e alterazione pigmentaria.
Glicosidi cardioattivi
I glicosidi cardioattivi più frequentemente causa di effetti collaterali sono quelli a lunga durata di azione come la digitossina e la digossina. Le alterazioni visive soggettive sembrano incidere per il 25%; generalmente i sintomi tossici oculari compaiono contemporaneamente a quelli cardiaci; le alterazioni visive sono rappresentate da discromatopsie, xantopsie e cianopsie ed anomalie dell'elettroretinogramma. La tossicità retinica dei digitalici è aumentata dall'assunzione contemporanea di chinidina.
Vigabatrin
Il vigabatrin è un antiepilettico molo efficace che selettivamente aumenta i livelli di acido gamma aminobutirico (GABA) a livello cerebrale. Numerose segnalazioni provenienti soprattutto dall'Inghilterra fanno ritenere questo farmaco capace di indurre retinopatia. Krauss et al. hanno osservato, in quattro pazienti su 38, alterazioni visive dopo 2 - 40 mesi di trattamento con vigabatrin. I pazienti lamentavano calo ed offuscamento visivo, restringimento del campo visivo. L'ERG evidenziava disfunzioni retiniche bilaterali consistenti con una ridotta risposta dei coni in tutti i 4 pazienti, le risposte dei potenziali oscillatori erano assenti, suggerendo una disfunzione delle cellule amacrine altamente GABAergiche. Acuni pazienti presentavano anche alterazioni retiniche, all'esame oftalmoscopico, rappresentate da assotigliamento delle arterie, retinopatia ''surface wrinkling ''e anomalo riflesso maculare.
Segnalazioni di alterazioni del campo visivo si sono avute anche in pazienti in età pediatrica. Il danno retinico osservato era simile a quello dell'adulto.
Studi clinici multicentrici sono in atto per meglio definire gli effetti collaterali oculari del vigabatrin.
Sidenafil (Viagra)
Questa sostanza può causare una disfunzione retinica ed alterare la vista per oltre 5 ore. I disturbi consistono in una visione di colore blu ed offuscamento visivo.
L'utilizzo di questa sostanza può anche associarsi ad alterazioni transitorie della sensibilità alla luce e dei colori, paralisi del terzo paio di nervi cranici, e un recente studio ( Ophthalmology 2002;109:584-587), riporta 5 casi di ischemia ottica anteriore non artritica (NAION) caratterizzata da visione sfuocata, difetti del campo visivo di tipo altitudinale ed edema del disco ottico. I pazienti, che avevano fatto uso di tale sostanza, erano privi di fattori di rischio per neuropatia ottica ischemica. Sembra che un rapporto cup/disk basso rappresenti un fattore di rischio per lo sviluppo di NAION in associazione con l'utilizzo di sildenafil. Non si conosce il meccanismo alla base di tale otticopatia iatrogena; si ipotizza che variazioni nella concentrazione dell'ossido nitrico conducano ad insufficienza vascolare con conseguente ischemia.
Tamoxifene
E' causa di opacità bianco-giallastre nell'area maculare e paramaculare con o senza edema. La vista può essere ridotta ed il campo visivo mostrare dei deficit.
L'isotretinoina
Alla dose di 1mg /Kg al giorno, può alterare l'adattamento al buio e l'ERG. Una volta sospeso il farmaco, sono necessari molti mesi perché i disturbi visivi scompaiano.
Tra gli antibiotici, bisogna segnalare la possibile insorgenza di una tossicità retinica specie nel caso di utilizzo endooculare, nel caso dell' amikacina, cefalosporine, fluorochinolonici.
I farmaci anticoagulanti cumarolici possono indurre emorragie intraoculari specie in soggetti affetti da un'aumentata fragilità capillare (es. pazienti diabetici); anche alcuni diuretici come acetazolamide o idroclorotiazide, si associano a emorragie retiniche.
Tra gli antineoplastici mitomicina, doxorubicina, daunorubicina possono indurre una gravissima tossicità retinica; tra gli agenti alchilanti ricordiamo che il cisplatino può danneggiare i coni, con conseguente alterata percezione dei colori, ed anche indurre diminuzioni del visus, variazioni dell' ERG, e nel caso di somministrazione intracarotidea, provocare danni ischemici.
L' allopurinolo utilizzato nella trattamento della gotta è un agente fotosensibilizzante, così come lo sono: l'indometacina, il ketoprofene, il naprossene, l'oxifenbutazone, il piroxicam.
Infine l' acido valproico utilizzato come antiepilettico ha un' azione dannosa per l' epitelio pigmentato retinico (EPR), la fenitoina e l' idantoina inducono discromatopsie , gli anti-MAO possono causare allucinazioni visive.
8. Nervo ottico
Le neuropatie ottiche iatrogene sono generalmente bilaterali; sono classificate come dirette, quando il farmaco agisce direttamente sulle fibre nervose ed indirette quando il danno è secondario ad ipertensione endocranica iatrogena, in quest'ultimo caso la neuropatia è di tipo edematoso, compare cioè un edema papillare. In questi casi le alterazioni possono essere asimmetriche, monolaterali; la loro gravità è in relazione all'importanza e alla durata dell'ipertensione endocranica.
Le alterazioni dirette sono clinicamente divisibili in tre stadi: 1) infraclinico o iniziale caratterizzato da alterazioni nella percezione dei colori con anomalie nell'asse blu-giallo o rosso-verde, da alterata sensibilità all'abbagliamento, da deficit campimetrici ed alterazione dei P.E.V. 2) intermedio, caratterizzato da calo visivo, alterazioni del senso cromatico e del campo visivo con comparsa di uno scotoma centro-ciecale e significative alterazioni dei P.E.V. 3) tardivo, caratterizzato da ulteriore aggravamento dei segni funzionali ed elettrofisiologici e comparsa di alterazioni del quadro oftalmoscopico.
La sospensione del farmaco durante i primi due stadi generalmente comporta, in alcuni casi, una regressione completa dei segni e dei sintomi, in altri una stabilizzazione delle lesioni. Le alterazioni del terzo stadio sono irreversibili.
Neuropatie dirette
Antiaritmici
Amiodarone
Si sono osservati casi di neuropatia ottica indotta dal cordarone in cui la perdita visiva progrediva fino alla cecità permanente. Questo effetto può manifestarsi in ogni momento durante la terapia. La patogenesi resta ancora sconosciuta. I pazienti in terapia con questo farmaco devono essere regolarmente controllati; la digitale oltre alla tossicità retinica può essere causa di irritazione delle fibre papillo maculari del nervo ottico, con conseguente neurite ottica.
Antitubercolari
Etambutolo. Con questo farmaco il rischio di otticopatia è dose dipendente:
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dose |
% rischio di neuropatia |
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20 mg/die |
0 |
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25 mg/die |
5 |
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30 mg/die |
10 |
Si ritiene che bassi livelli di zinco siano determinanti nel condizionare l'insorgenza dell'otticopatia.
Isoniazide.
In genere prescritta in associazione con l'etambutolo, può essere anche da sola responsabile di una neuropatia dovuta a carenza di vitamina PP, B6 e a liberazione di ammoniaca, tossica per il sistema nervoso. I segni clinici compaiono precocemente fra il decimo e quarantesimo giorno di terapia. Le dosi dovrebbero essere scelte in base alla velocità di eliminazione del farmaco ed oscillano fra i 3 e 10 mg /Kg /die.
Cloramfenicolo
Il cloramfenicolo (CAF) determina l'insorgenza di una neuropatia, che è più frequentemente osservata nei neonati e nei bambini. L'insorgenza dell'affezione è in relazione al deficit di glucoronil-transferasi propria dell'infanzia, che comporta accumulo di farmaco nei tessuti con possibile insorgenza di neurte ottica retrobulbare, atrofia ottica e ambliopia tossica.
Streptomicina, gentamicina, sulfamidici possono ugualmente essere causa di neuropatia ottica.
Antisettici intestinali
Chinoline e derivati . L'intossicazione con questi composti comporta l'insorgenza di una neuropatia periferica con parestesie, liquor normale ed una neurite ottica. L'istologia evidenzia una lesione degenerativa demielinizzante bilaterale del nervo ottico con estensione al chiasma. La neuropatia si manifesta dopo uso prolungato. In Europa e negli USA sono stati segnalati pochi casi, l'incidenza è invece elevata in Giappone.
Antiparassitari
Arseniacali polivalenti
I primi composti impiegati nel trattamento della tripanosomiasi determinavano gravi lesioni nervose; la triparsamide ,oggi impiegata, è farmaco meno tossico, tuttavia può causare otticopatia con ischemia retinica e papillare.
Farmaci del sistema nervoso centrale
Gli inibitori delle mono-amino-ossidasi (IMAO) hanno indotto otticopatia, a dosi terapeutiche, ma dopo trattamento protratto. La sospensione del farmaco porta ad un graduale miglioramento, ma non sempre, alla restitutio ad integrum.
Il disulfiram, impiegato nella dissuefazione all'alcoolismo porta a neurite ottica dopo trattamenti protratti.
La chinina oltre all' attività tossica esercitata a livello degli strati più superficiali della retina e a livello dell' EPR, agisce anche a livello delle cellule ganglionari e delle fibre nervose.
La vincristina è causa frequente di neuropatia, il segno più precoce è l'ariflessia osteo-tendinea con evoluzione ascendente. Meno tossici sono vinblastina, procarbazina e cistina arabinoside.
Tra i farmaci alchilanti il cisplatino risulta responsabile di danni retinici, papilledema, otticopatia retrobulbare, cacità corticale; il methotrexate tra gli antimetaboliti può comportare atrofia del nervo ottico.
Il tamoxifen si può associare a perdite di visione, edema della papilla, oltre alle alterazioni retiniche sopracitate, la vincristina e la vinblastina possono causare otticopatia.
Farmaci chelanti.
Colestiramina e penicillamina raramente si sono dimostrate neurotossiche.
Neuropatie indirette o edematose.
Alcuni farmaci possono causare l'insorgenza di ipertensione endocranica con edema papillare isolato o associato a diplopia, paralisi dell'abducente e cefalea, fra questi ricordiamo: maleato di perexillina un antianginoso e calcio-antagonista oggi non più in commercio; l'acido nalidixico e la nitrofurantoina, il primo antisettico delle vie urinarie, il secondo battericida, possono entrambi causare ipertensione endocranica, e la nitrofurantoina si associa anche a neuropatia tossica, paralisi dei muscoli estrinseci degli occhi, polineuropatia demielinizzante.
Le tetracicline hanno provocato ipertensione endocranica in neonati e bambini. Il loro impiego è sconsigliato al di sotto degli otto anni di età.
Contraccettivi orali
L'edema papillare regredisce con la sospensione del farmaco ma può rappresentare il primo segno di una malattia demielinizzante la cui diagnosi sarà posta solo in un secondo tempo.
L'ipervitaminosi B può determinare nel bambino un edema papillare seguito da atrofia ottica. Tale patologia non è secondaria ad ipertensione endocranica ma ad un meccanismo che si sviluppa in seguito a deposizione di calcio a livello del forame ottico.
L'ipervitaminosi A, al contrario, induce ipertensione endocranica.
Steroidi
Alla sospensione di una terapia protratta con cortisonici può far seguito un edema papillare, più frequentemente osservato nei bambini con sindrome nefrosica o con patologia reumatica.
Tra i farmaci antinfiammatori e antireumatici la colchicina può dare otticopatia, così come fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naprossene.
La clorpropamide, ipoglicemizzante orale, può indurre una neuropatia ottica reversibile, difficile da differenziare dall 'otticopatia causata dal diabete; gli ormoni tiroidei possono associarsi a papilledema e pseudotumor cerebri.
BIBLIOGRAFIA
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