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ANTIDEPRESSIVI E SINDROME SEROTONINERGICA
Marco Tuccori, Alessandro Franceschi, Corrado Blandizzi, Mario Del Tacca
Laboratorio di Farmacovigilanza, Centro Interdipartimentale di Ricerche di Farmacologia Clinica e Terapia Sperimentale, Università di Pisa

INTRODUZIONE

I disturbi affettivi, comprendenti la depressione maggiore e la mania, sono caratterizzati da modificazioni patologiche del tono dell'umore^[1]. Attualmente in Italia sono affetti da depressione circa 3 milioni di individui, e si ritiene che una donna su quattro e un uomo su dieci siano colpiti da questa patologia nel corso della loro vita^[2]. Secondo una stima dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, nel 2020 la depressione sarà la malattia più diffusa nel mondo^[3]. Se si esclude la psicoterapia per le forme lievi e moderate, e la terapia elettroconvulsiva per le forme più gravi, per le quali è necessaria una risposta rapida, la terapia farmacologica costituisce la modalità più diffusa per il trattamento della depressione. Le principali categorie di farmaci antidepressivi sono riportate nella Tabella 1.
Sulla patogenesi della depressione sono state formulate diverse teorie, probabilmente a causa del fatto che questa malattia dipende da un'eziologia multifattoriale. Da un punto di vista biochimico, alcuni studi hanno dimostrato che i soggetti nei quali si verifica una deplezione acuta di triptofano, manifestano un atteggiamento mentale pessimista tendente alla depressione. Si ritiene che ciò dipenda da una marcata riduzione della disponibilità cerebrale di serotonina, di cui il triptofano rappresenta il precursore. Studi autoptici sul cervello hanno infatti evidenziato che nei soggetti suicidi si riscontrano spesso bassi livelli tissutali di serotonina^[3]. Tuttavia anche altre amine biogene quali dopamina e noradrenalina sono coinvolte nel controllo del tono dell'umore. Alterazioni di questi sistemi costituiscono uno dei principali fattori biochimici alla base della depressione. I sistemi di questi neurotrasmettitori interagiscono inoltre tra loro (per esempio il sistema della serotonina ha un effetto di inibizione sui neuroni noradrenergici) e possono contribuire al manifestarsi di forme depressive^[133].
Gli studi sull'efficacia clinica dei farmaci antidepressivi non hanno evidenziato differenze significative, né tra le varie classi, né, all'interno della stessa classe, tra i vari farmaci. Gli antidepressivi di nuova generazione, in particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), sono generalmente meglio tollerati e più sicuri rispetto agli altri farmaci^[4,5].Gli antidepressivi triciclici hanno rappresentato la prima classe di farmaci utilizzata con successo nella cura della depressione dagli inizi degli anni '60. Nonostante la loro efficacia nel trattamento della depressione maggiore e delle distimie, questi farmaci sono gravati da numerosi effetti collaterali^[6-9] che possono controindicarne l'impiego, obbligare alla sospensione del trattamento o compromettere l'adesione del paziente alla terapia. Gli effetti avversi più frequentemente associati all'uso degli antidepressivi triciclici, sono riassunti nella Tabella 2.
Ai primi anni ‘60 risalgono anche gli studi sui farmaci inibitori delle monoamino ossidasi (MAOI). Alcuni componenti di questa classe provocano effetti collaterali gravi, dovuti soprattutto all'irreversibilità dell'inibizione enzimatica, che spesso ne limitano l'uso a lungo termine. I MAOI attualmente in uso, quali fenelzina e tranilcipromina, possono provocare ipertensione interagendo con sostanze vasocostrittrici dotate di struttura feniletilaminica (tiramina e altre amine che si trovano nei cibi e in alcune specialità medicinali)^[10]. Questi problemi hanno frenato l'impiego dei MAOI su vasta scala, nonostante la loro indubbia efficacia nel trattamento di alcune forme depressive^[11,12].
Negli ultimi anni sono stati sviluppati nuovi farmaci antidepressivi, quali citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina, in grado di bloccare il meccanismo di ricaptazione della serotonina. Altri, quali bupropione, nefazodone e mirtazapina, possiedono un meccanismo d'azione più complesso e meno caratterizzato, e per questo motivo vengono definiti atipici. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina mostrano un'efficacia clinica simile a quella degli antidepressivi triciclici, ma, a causa della loro maggiore sicurezza e tollerabilità, sono divenuti la classe di farmaci più prescritta per il trattamento della depressione. Nelle fasi iniziali del trattamento gli SSRI inducono, con frequenza significativa, alcuni effetti indesiderati, quali nausea, cefalea, diarrea, ansia e insonnia. Generalmente, questi effetti sono dose-dipendenti e tendono a regredire dopo alcuni giorni di terapia^[13]. Nei trattamenti a lungo termine gli effetti indesiderati più frequenti, anche se di modesta rilevanza clinica, sono invece rappresentati da disfunzioni sessuali^[13].

SINDROME SEROTONINERGICA

Gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina possono potenzialmente interagire con tutti i farmaci in grado di interferire con il sistema della serotonina e, in questi casi, può insorgere una reazione avversa grave, denominata "sindrome serotoninergica". La sindrome serotoninergica si può manifestare con disturbi comportamentali (stati confusionali, ipomania, agitazione), disfunzioni del sistema nervoso autonomo (diarrea, brividi, febbre, sudorazione, alterazioni della pressione arteriosa, nausea, vomito) e alterazioni delle funzioni neuromuscolari (mioclono, iperriflessia, tremore, difficoltà nella coordinazione dei movimenti)^[14]. In alcuni casi la sindrome è causata dall'assunzione di dosaggi elevati di farmaci in grado di potenziare l'attività del sistema serotoninergico e può quindi essere interpretata come un effetto tossico. Tuttavia, nella maggior parte dei pazienti, la reazione avversa è dovuta all'interazione tra farmaci MAOI, antidepressivi triciclici e SSRI assunti a dosaggi terapeutici^{[15-17,46,61,64,69,109,118]}. In questi casi i livelli plasmatici dei farmaci antidepressivi rientrano nei normali limiti terapeutici e, pertanto, la loro misurazione non costituisce un metodo efficace per diagnosticare la presenza della sindrome^[18]. I criteri attualmente seguiti per la diagnosi della sindrome serotoninergica sono stati proposti da Sternbach^[19] e sono riassunti nella Tabella 3.
La differenza tra la sindrome e la presenza di un semplice effetto avverso, dovuto ad un farmaco SSRI, si basa sulla coesistenza dei segni e dei sintomi, la loro gravità e la loro durata. Le forme più gravi di sindrome serotoninergica sono state segnalate in seguito all'associazione tra farmaci MAOI e SSRI. In questi casi si verifica un accumulo elevato di serotonina nei tessuti cerebrali, in quanto sono farmacologicamente bloccati sia i meccanismi di ricaptazione che quelli di degradazione del neurotrasmettitore^[18]. Studi preclinici suggeriscono che la sindrome serotoninergica sia dovuta principalmente all'attivazione dei recettori postsinaptici 5-HT1A della serotonina. Tuttavia alcuni sintomi, quali l'ipotermia, sembrano attribuibili anche all'attivazione dei recettori 5-HT2^[20]. Qualsiasi farmaco o associazione farmacologica che possa incrementare l'attività del sistema serotoninergico, è virtualmente in grado di promuovere l'insorgenza della sindrome^[18]. Nella Tabella 4 sono elencati i principali farmaci in grado di potenziare l'attività della serotonina e la cui assunzione è stata correlata allo sviluppo dei sintomi tipici della sindrome. Come si evince dalla tabella, l'attività serotoninergica dei vari farmaci dipende da meccanismi diversi, quali il blocco della ricaptazione di serotonina, l'inibizione della sua degradazione, l'aumento della sintesi o della liberazione di serotonina, oppure la diretta attivazione dei suoi recettori.
La sindrome tende a svilupparsi all'improvviso, generalmente a causa di un incremento della dose di farmaco abitualmente assunta dal paziente o dell'aggiunta di un secondo farmaco serotoninergico. La crisi insorge spesso dopo circa due ore dalla variazione dello schema terapeutico, ma può anche presentarsi a distanza di 24 ore^[21]. I sintomi d'esordio sono spesso interpretati erroneamente come segni di un aggravamento della patologia psichiatrica del paziente. Ciò può portare ad un fallimento terapeutico, a causa dell'immediata interruzione della terapia, considerata inefficace ma può anche indurre il medico ad aumentare la dose del farmaco nel tentativo di ripristinare l'efficacia del trattamento. I fattori che possono far precipitare un quadro sintomatologico iniziale di una sindrome serotoninergica sono numerosi, e comprendono non solo alcune patologie predisponenti ma anche un'attività fisica impegnativa. Brown e Skop^[22] hanno ipotizzato che i pazienti con funzionalità endoteliale compromessa (ad esempio, in presenza di ipertensione e aterosclerosi), avendo una ridotta capacità di produrre monossido di azoto (NO) in seguito all'azione stimolatrice della serotonina, liberata dalle piastrine, possono essere particolarmente predisposti allo sviluppo della sindrome serotoninergica. L'NO costituisce infatti il principale fattore di modulazione della serotonina, in grado di inibirne sia la liberazione che l'attività a livello cerebrale e periferico.
Tra i farmaci implicati nello sviluppo della sindrome, è utile richiamare l'attenzione sulla fluoxetina, un farmaco ampiamente utilizzato nel trattamento della depressione. La fluoxetina è caratterizzata da un'emivita molto lunga (6 giorni) e dalla sua biotrasformazione origina un metabolita attivo, la norfluoxetina, che possiede un'emivita di circa 19 giorni ^[23]. In alcuni casi si sono verificate sindromi serotoninergiche a causa della sostituzione della fluoxetina con un altro antidepressivo SSRI , assunto in presenza di livelli plasmatici di fluoxetina ancora elevati. Il rischio è particolarmente elevato in seguito a sostituzione di fluoxetina con paroxetina. Quest'ultima può precipitare una sindrome serotoninergica in quanto sia fluoxetina che il suo metabolita, norfluoxetina, sono inibitori dell'enzima citocromo P450 2D6, l'isoforma responsabile del metabolismo della paroxetina^[24]. In questo caso si verifica quindi un'intensa stimolazione del sistema serotoninergico, dovuta sia all'azione concomitante di fluoxetina e norfluoxetina, le cui concentrazioni ematiche rimangono elevate per molti giorni dopo l'interruzione del trattamento con fluoxetina, sia all'accumulo di paroxetina, che non viene metabolizzata. L'esperienza clinica suggerisce che tra l'interruzione della somministrazione di fluoxetina e l'inizio della terapia con un altro SSRI dovrebbero trascorrere almeno 2 settimane (periodo di "washout"). Nel caso di sostituzione della fluoxetina con MAOI è prudente osservare un periodo di "washout" di almeno 5 settimane^[23,130]. Nella Tabella 5 sono indicati i tempi di emivita degli SSRI e i tempi minimi di interruzione della terapia da osservare quando si sostituisce un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina con un inibitore delle monoamino ossidasi.
Un altro farmaco noto per la sua capacità di precipitare la sindrome serotoninergica, se utilizzato in concomitanza con i MAOI o con gli SSRI, è il destrometorfano^[25,122]. Questo farmaco è un derivato oppioide analogo della codeina. Esso è privo di attività analgesica ed è utilizzato per le sue proprietà antitussive in preparati medicinali di libera vendita. Il destrometorfano, analogamente ad altri farmaci attivi sui recettori oppioidi, quali meperidina e tramadolo, possiede anche la capacità di bloccare la ricaptazione di serotonina^[26]. L'interazione tra destrometorfano e fluoxetina è sia di tipo farmacocinetico che farmacodinamico^[28]:
- come già accennato, la fluoxetina è un potente inibitore del citocromo P450 2D6, responsabile della biotrasformazione del destrometorfano; la fluoxetina provoca quindi un prolungamento dell'emivita e un aumento delle concentrazioni plasmatiche di destrometorfano (interazione farmacocinetica).
- a sua volta l'aumento della concentrazione plasmatica di destrometorfano potenzia gli effetti di questo farmaco sul sistema della serotonina. Pertanto, la somma degli effetti serotoninergici del destrometorfano e della fluoxetina può causare insorgenza della sindrome (interazione farmacodinamica).

La sindrome serotoninergica è spesso autolimitante e si risolve generalmente entro 24 ore all'interruzione della terapia antidepressiva^[21]. Tuttavia, nei casi in cui i sintomi persistono o divengono particolarmente gravi, è possibile intervenire con la somministrazione di farmaci quali ciproeptadina e metisergide, in grado di bloccare i recettori della serotonina ^[27].

ANALISI DEI CASI DI SINDROME SEROTONINERGICA RIPORTATI IN LETTERATURA

Una ricerca bibliografica, eseguita per mezzo della banca dati PUB-MED, ha permesso di identificare 102 pubblicazioni^[29-132] relative a 121 casi di sindrome serotoninergica, correlati all'uso di farmaci antidepressivi. I casi in cui la sindrome serotoninergica ha avuto esito fatale sono 19^[29-41], e di questi 11^[33-41] sono dovuti ad assunzione accidentale o volontaria, a scopo suicida, dei farmaci. Tra i casi esaminati, 21 si riferiscono a pazienti che hanno assunto un solo farmaco, mentre, in tutti gli altri casi, la reazione avversa è stata causata dalla somministrazione combinata di più farmaci. La politerapia antidepressiva è utilizzata nelle situazioni in cui il paziente è resistente o risponde in modo parziale al trattamento con un singolo farmaco. In particolare possono svilupparsi forme gravi di sindrome serotoninergica qualora si utilizzi un farmaco antidepressivo triciclico per potenziare gli effetti terapeutici degli SSRI. Infatti questi inibiscono il sistema enzimatico del citocromo P450, responsabile del metabolismo degli antidepressivi triciclici, incrementando la concentrazione plasmatica di questi ultimi fino a livelli tossici ^[18]. Gli SSRI sono responsabili della sindrome serotoninergica con una frequenza superiore (33.5%) a quella delle altre classi di antidepressivi (Tabella 6). Tra gli SSRI, i farmaci più frequentemente correlati all'insorgenza della sindrome sono fluoxetina, sertralina e paroxetina (Tabella 7). Tra le altre classi di antidepressivi, i farmaci per i quali è stata segnalata con maggiore frequenza la comparsa di sindrome serotoninergica, sono moclobemide (31 segnalazioni), venlafaxina (19 segnalazioni) e clomipramina (16 segnalazioni).

CONCLUSIONI

La sindrome serotoninergica è una reazione avversa, potenzialmente letale, dovuta, nella maggior parte dei casi, all'uso concomitante di due o più farmaci in grado di potenziare l'attività del sistema serotoninergico a livello del sistema nervoso centrale. La sindrome è spesso di difficile diagnosi, a causa della sintomatologia molto variabile e poco specifica. Sebbene la reale incidenza di questa reazione avversa sia ancora sconosciuta, essa è probabilmente limitata^[18]. Non sono per ora disponibili metodi diagnostici e di trattamento specifici per la sindrome serotoninergica. Essa può quindi essere prevenuta grazie ad un'approfondita conoscenza della terapia farmacologica seguita dal paziente e alla prudenza nella somministrazione dei farmaci attivi sul sistema serotoninergico, evitando, se possibile, la politerapia. E' necessario avere a disposizione dati più approfonditi e rigorosi sui quali basare la scelta delle politerapie farmacologiche per il trattamento della depressione. Ciò permetterebbe ai medici di riconoscere precocemente e, se possibile di prevenire reazioni avverse che, come la sindrome serotoninergica, sono principalmente dovute ad interazioni farmacologiche.

Tabelle

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