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Effetti avversi del tamoxifene e prevenzione del cancro della mammella
(Dott.ssa Nadia Piacentini, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Il tamoxifene è utilizzato nella terapia ormonale adiuvante del cancro della mammella ^(1,2) e può essere utile nella prevenzione primaria in donne ad alto rischio (incluse quelle con carcinoma duttale in situ) ^(3-5). L’FDA ha recentemente diffuso un avviso, esortando i medici ad informare le donne, trattate con tamoxifene per la prevenzione del cancro alla mammella, che sono comparsi in alcune donne effetti avversi seri e fatali, come il cancro all’utero, lo stroke e l’embolia polmonare ⁽⁶⁾.
Il tamoxifene è un farmaco non steroideo con proprietà antiestrogeniche, utile nelle terapia dei tumori positivi ai recettori per gli estrogeni ^(1,2) e nel carcinoma duttale in situ ⁽⁴⁾. Ha bassa affinità per i recettori degli androgeni, inibisce la sintesi delle prostaglandine e mostra effetti estrogeno-simili su alcune parti del corpo, come le ossa, l’endometrio ed i lipidi ematici ⁽⁷⁾. Interagisce con la cumarina, l’eritromicina, la ciclosporina, la nifedipina ed il diltiazem ⁽⁸⁾. Gli effetti avversi comprendono vampate di calore, nausea e vomito, oligomenorrea, amenorrea, iperplasia endometriale, cisti ovariche, fibromi, secchezza e perdite vaginali, prurito vulvare, dolore osseo e tumorale, ipercalcemia, depressione, vertigini, mal di testa, alopecia, rash, disturbi epatici, cataratta, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare ⁽⁷⁾.
Eric Wooltorton ⁽⁸⁾ ha condotto un’analisi su trial che analizzano il ruolo del tamoxifene nella chemioprevenzione del cancro della mammella. Per il trial, chiamato National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), sono state arruolate 13.388 donne ad alto rischio (cioè quelle con un rischio a 5 anni superiore a 1,67%), di oltre 35 anni di età, a cui è stato assegnato a random o il tamoxifene o il placebo, da assumere per un periodo di 5 anni ⁽⁹⁾. I risultati del trial hanno mostrato che il cancro della mammella invasivo era meno comune nel gruppo del tamoxifene rispetto al gruppo del placebo (3,4 vs 6,8 per 1000 donne/anno, RR 0,51 95% IC 0,39-0,66) ⁽⁹⁾. Tuttavia, 2 studi più piccoli, l’Italian Tamoxifen Prevention Study, con 5.408 donne arruolate ed il Royal Marsden Hospital Tamoxifen Randomized Chemoprevention Trial, con 2.471 donne, non hanno mostrato gli stessi risultati (RR 0,92 e 0,94, rispettivamente) ⁽³⁾. Nessun trial ha ancora mostrato una riduzione della mortalità del cancro della mammella. Gli effetti avversi identificati in questi trial comprendevano il cancro endometriale, la trombosi venosa profonda, l’embolia polmonare e la cataratta ⁽³⁾. Tuttavia, un recente studio di follow up a lungo termine (in media 6,9 anni), condotto sullo stesso campione di donne arruolate nel NSABP, ha mostrato che il gruppo del tamoxifene aveva una frequenza aumentata di sarcoma dell’utero e di stroke, cosi come di adenocarcinoma endometriale ed embolia polmonare ^(6,8) (Tabella).

La valutazione delle donne ad alto e basso rischio è stata fatta secondo il modello di Gail ⁽⁵⁾, che confronta rischi e benefici del tamoxifene attraverso la valutazione di tre punti: il rischio assoluto di cancro della mammella e di altri endpoint, come lo stroke, in assenza del tamoxifene; gli effetti del tamoxifene su questi rischi di base e i pesi per confrontare i diversi outcomes. È stato utilizzato il peso 1,0 per gli outcome pericolosi per la vita (cancro della mammella invasivo, stroke, embolia polmonare, fratture dell’anca e cancro dell’endometrio), 0,5 per gli outcomes gravi (cancro della mammella in situ, trombosi venosa profonda) e 0 per gli altri eventi. Da questa analisi è emerso che i rischi legati alla terapia con tamoxifene superano i benefici in molte donne, soprattutto in quelle più anziane, in cui il rischio di stroke e di cancro endometriale è notevole. A conferma di ciò, Rockhill e coll.⁽¹¹⁾ hanno calcolato che soltanto il 2,3% delle donne partecipanti al Nurses’Health Study avrebbe dei benefici dalla terapia con tamoxifene.
In conclusione, il tamoxifene non sembra essere appropriato per la prevenzione del cancro della mammella nelle donne a basso rischio (cioè con un rischio a 5 anni inferiore a 1,66%) ⁽³⁾, mentre è da considerare utile nelle donne ad alto rischio (specialmente quelle con un rischio superiore al 5%) ⁽³⁾, con l’esclusione delle donne affette da trombofilia.

Bibliografia

1. Levine M. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: adjuvant systemic therapy for node-positive breast cancer. CMAJ 2001; 164: 644-646
2. Levine M. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: adjuvant systemic therapy for node-positive breast cancer. CMAJ 2001; 164: 213
3. Levine M et al. Chemo prevention of breast cancer. CMAJ 2001; 164: 1681-1690
4. Olivotto J, Levine M. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: the management of ductal carcinoma in situ. CMAJ 2001; 165: 912-913
5. Gail MH et al. Weighing the risks and benefits of tamoxifen treatment for preventing breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1829-1846
6. Nolvadex. In: Medwatch 2002 Safety Information Summaries. Washington: US Food and Drug Administration; 2002
7. Nolvadex. In: Compendium of pharmaceuticals and specialties. Ottawa: Canadian Pharmacists Association; 2002
8. Wooltorton E. Tamoxifen for breast cancer prevention: safety warning. JAMC 2002; 164 (4)
9. Nolvadex: tamoxifen citrate. Wilmington (DE): Astra Zeneca Pharmaceuticals 2002
10. Fisher B et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-1388
11. Rockhill et al. Validation of the Gail et al. model of breast cancer risk prediction and implications for chemoprevention. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 358-366

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