Polmonite interstiziale acuta e somministrazione di Iressa. Una reazione avversa geograficamente confinata?
Natale D’Alessandro, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Palermo
L’Iressa o Gefitinib è un farmaco antitumorale innovativo, lanciato dall’AstraZeneca. Si tratta di un inibitore selettivo, somministrabile per via orale, della tirosina chinasi responsabile della trasduzione del segnale del recettore dell’Epidermal Growth Factor (EGF). Tali recettori sono abbondantemente espressi in molti tipi di tumore, dove possono stimolare la proliferazione cellulare e l’angiogenesi. Sono in corso sperimentazioni cliniche sull’attività dell’Iressa in diverse neoplasie, tra cui carcinomi della testa e del collo, della mammella e del colon. In particolare, in due trial iniziali di fase 2 (i trial IDEAL), l’Iressa ha dato risultati molto incoraggianti, in termini di risposte obiettive, mediana di sopravvivenza libera da progressione, qualità della vita e tollerabilità, come monoterapia di seconda o terza linea per i carcinomi polmonari non a piccole cellule (CPNPC) in fase avanzata. Tuttavia, ulteriori aspettative sono state, almeno per il momento, deluse da due trial successivi (i trial INTACT, condotti a livello mondiale complessivamente su più di 2000 pazienti) destinati ad appurare l’eventuale vantaggio dell’aggiunta dell’Iressa alla chemioterapia standard, comprendente un composto del platino, in pazienti con CPNPC in stadio III o IV non precedentemente trattati. Si è sostanzialmente visto che, in paragone al placebo, l’Iressa non migliora gli effetti della chemioterapia standard in termini di sopravvivenza o di end point secondari (1).
Un altro potenziale dato negativo è venuto dal Giappone, il primo paese che ha approvato l’Iressa, nel luglio del 2002, come trattamento di seconda linea per pazienti affetti da CPNPC. Al 25 novembre 2002, 17.500 pazienti con CPNPC erano stati trattati con il farmaco in Giappone. In base ad una nota ufficiale da parte del Ministero della Salute giapponese, 291 pazienti sono andati incontro a sospetta polmonite interstiziale o danno polmonare acuto associati ad Iressa, con 81 morti conseguenti (2). Nuove stime indicano almeno 173 morti attribuibili a questo possibile effetto avverso dell’Iressa alla fine di gennaio 2003. Sono in corso di analisi dettagliate delle informazioni disponibili per ogni paziente. L’insorgenza di polmonite interstiziale era stata diagnosticata in 2 su 102 pazienti giapponesi nel trial IDEAL 1 ed in un paziente afferente ad una successiva espansione dell’IDEAL 1 prima che il farmaco venisse approvato, anche se il meccanismo e la rilevanza di questa potenziale tossicità non risultavano chiari.
Il Ministero della Salute giapponese ha emanato una serie di raccomandazioni , tra le quali il ricovero ospedaliero dei pazienti da sottoporre a trattamento con Iressa, in modo da garantire uno stretto monitoraggio.
In un articolo pubblicato su Lancet nel gennaio scorso sono riportati in dettaglio i dati clinici di 18 pazienti con CPNPC trattati con Iressa in un’Istituzione giapponese ed, in particolare, di quattro di questi in cui si era avuta una severa polmonite interstiziale (2).
Riassumendo, in nessuno dei quattro pazienti vi era stata una rapida progressione della neoplasia polmonare che potesse giustificare la sindrome. All’insorgenza della polmonite interstiziale, i pazienti furono trattati con steroidi ad alte dosi ed ossigeno. Due pazienti risposero positivamente, mentre gli altri due morirono per disfunzione respiratoria progressiva. Le autopsie di entrambi questi pazienti documentarono diffuso danno alveolare con membrane ialine distribuite bilateralmente, senza evidenza di linfangite carcinomatosa, emboli o emorragie polmonari.
I due pazienti morti avevano ricevuto radioterapia toracica prima dell’uso dell’Iressa, con sviluppo di polmonite attinica. In aggiunta, in uno dei pazienti morti era stata documentata una lieve forma pregressa di fibrosi polmonare. Tuttavia, queste manifestazioni erano risultate stabili o in miglioramento all’inizio del trattamento. Venne inoltre esclusa una responsabilità maggiore nell’insorgenza della polmonite interstiziale di infezioni fungine o virali o della chemioterapia pregressa. Tutti e quattro i soggetti erano ex-fumatori.
In accordo al fatto che l’EGF ha un ruolo importante nell’omeostasi e riparazione dei tessuti epiteliali, gli Autori del rapporto (2) suggeriscono che l’Iressa possa indurre tossicità polmonare, specialmente in pazienti con preesistenti patologie polmonari. Non escludono un meccanismo immunologico, in quanto uno dei pazienti, precedentemente trattato senza problemi con Iressa, aveva manifestato la sindrome alla ripresa del trattamento, dopo un’interruzione di un mese.
Gli autori del rapporto concludono che l’Iressa ha la potenziale capacità di determinare danno polmonare acuto in alcuni pazienti (1-2% in Giappone) e che l’uso dell’Iressa o di altri agenti citotossici dovrebbe essere considerato con cautela, specialmente per quei pazienti che hanno concomitanti patologie polmonari, come radioterapia pregressa e stato di validità compromesso. Si dovrebbero inoltre seguire attentamente la sintomatologia respiratoria e i reperti radiografici durante i primi 1-2 mesi di terapia con Iressa.
La sicura attribuzione all’Iressa della responsabilità di polmonite interstiziale suscita perplessità. Come discusso al congresso dell’European Society for Medical Oncology tenutosi nel 2002, questa complicazione, sulla base dei dati relativi a più di 30.000 pazienti, era stata precedentemente riconosciuta come rara (< 1% dei casi); nei trial INTACT non era stata più frequente nei pazienti trattati rispetto al gruppo placebo (1).
Un danno polmonare può essere inoltre determinato da altri agenti antitumorali, con più frequenza da bleomicina, BCNU, busulfano e mitomicina C. In linea generale, tali tossicità sono riconducibili ad una lesione diretta dell’epitelio respiratorio o degli endoteli capillari, ad un’azione di stimolo sui fibroblasti o, per la mitomicina, ad un possibile meccanismo allergico. Per la bleomicina, fattori di rischio riconosciuti sono l’età avanzata, l’elevata dose cumulativa, l’esistenza di malattie polmonari croniche, la pregressa radioterapia sul torace, la successiva esposizione ad alte concentrazioni di ossigeno durante anestesia. Tra gli altri farmaci che più sporadicamente possono causare tossicità polmonare vi sono l’azatioprina e la 6-mercaptopurina, la ciclofosfamide, il clorambucil, il docetaxel, la gemcitabina, il melfalan, il metotrexate, la procabazina e la neocarcinostatina (3, 4).
In conclusione, al momento attuale non è possibile stabilire con certezza se la polmonite interstiziale attribuita all’Iressa sia una reazione avversa limitata ad un particolare contesto razziale e culturale o ad una particolare patologia neoplastica (il CPNPC). Va aggiunto che la polmonite interstiziale è una possibile complicazione di diverse patologie polmonari, tra cui il carcinoma bronchiale avanzato. In ogni caso, l’uso di Iressa, nell’ambito di sperimentazioni cliniche o compassionevole, dovrebbe cautelativamente tenere attentamente conto della possibilità di questa complicazione. E’ possibile che l’allarme giapponese sia stato causa del rallentamento del processo di approvazione dell’Iressa da parte della FDA che si è intanto verificato.
Riferimenti bibliografici:
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