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Effetti avversi da tadalafil (nuovo farmaco per la disfunzione erettile): una correzione necessaria
(Laura Galatti, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell'Università di Messina)

Questo articolo sostituisce quello precedentemente inserito nel sito (15/04/2003). Per la motivazione vedi nota sottostante.

Il tadalafil (IC351) è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi (PDE) di tipo 5, simile al sildenafil, ma con prolungata durata d'azione. La PDE5 presente nei corpi cavernosi è responsabile della costrizione della muscolatura liscia e della conseguente detumescenza peniena in quanto catalizza la degradazione del cGMP,. L'inibizione della PDE5 prodotta dal tadalafil determinerà pertanto una maggiore concentrazione intracellulare di cGMP, con il conseguente aumento del rilasciamento dei muscoli lisci e quindi dell'afflusso di sangue ai corpi cavernosi.

Reazioni avverse:
Riportiamo di seguito tre lavori dai quali è possibile ricavare alcune informazioni sul profilo di sicurezza del tadalafil:

1. Porst H. IC 351 (tadalafil Cialis): update on clinical experience. Int J Impot Res. 2002; 14 (suppl 1): S57 - S64. (Vedi nota sottostante)
   Questo lavoro è un'analisi dei seguenti trials:
   1. In uno studio cross over di fase 2A (RigiScan study) in doppio cieco, controllato con placebo, l'efficacia e la sicurezza del tadalafil (alla dose di 100 mg) sono state valutate su 44 uomini di età compresa tra 21 e 60 anni con disfunzione erettile (ED) da lieve a moderata. Sono stati esclusi i pazienti con diabete, ipogonadismo, alcolisti e tutti coloro che avevano subito una prostatectomia radicale o un danno spinale. Nessun paziente ha riportato reazioni avverse serie o ha abbandonato il trial. Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state cefalea e mal di schiena. L'elettrocardiogramma, i segni vitali ed i parametri di laboratorio sono rimasti invariati in tutti i pazienti.
   2. In uno studio parallelo europeo di fase 2B, multicentrico, randomizzato ed in doppio cieco, ma che non riporta il numero di pazienti trattati, sono state valutate l'efficacia e la sicurezza del tadalafil alla dose di 10, 25, 50 o 100 mg/die per 3 settimane su pazienti con ED da lieve a moderata. Criteri di esclusione sono stati: diabete, ipogonadismo, gravi eventi cardiovascolari da meno di 6 mesi, contemporanea assunzione di nitrati o farmaci donatori di ossido nitrico ed interventi di prostatectomia radicale o un danno spinale. Le più frequenti reazioni avverse sono state cefalea, mal di schiena, mialgia e dispepsia, con una considerevole diminuzione della frequenza durante il proseguimento del trattamento. In particolare, in questo trial è stata osservata una drastica riduzione delle 4 principali reazioni avverse riportate (cefalea, mal di schiena, mialgia e dispepsia) tra la prima e la terza settimana di trattamento.
   3. In uno studio statunitense di fase 2B, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo sono stati analizzati 179 uomini con ED lieve o moderata, trattati a random con placebo o con tadalafil alla dose di 2, 5, 10 o 25 mg al bisogno, durante un periodo di 3 settimane. Sono stati esclusi dal trial i pazienti con prostatectomia radicale e diabete mellito. Dai risultati non sono state evidenziate reazioni avverse serie o variazioni rilevanti dell'elettrocardiogramma e dei parametri di laboratorio. Le reazioni avverse riportate con un'incidenza superiore al 3% sono state: cefalea (fino al 16.7% dei pazienti trattati col farmaco rispetto al 5.7% col placebo), dispepsia (fino all'8.3% per il farmaco in studio rispetto allo 0% per il placebo) e mal di schiena (fino all'8.3% per il farmaco rispetto allo 0% per il placebo). In due pazienti trattati con la dose di 10 mg, le ADR hanno comportato una precoce interruzione del trattamento a causa della comparsa di cefalea e mal di schiena.
      Uno studio simile è stato condotto in Canada su 212 uomini con ED da lieve a grave di qualsiasi origine, inclusi diabete mellito e prostatectomia, trattati per 6 settimane con tadalafil o con placebo alla dose di 2, 5, 10 e 25 mg al bisogno. L'incidenza di reazioni avverse è stata simile a quella dello studio americano ed in particolare per la cefalea è stata del 23.4% (rispetto al 17.1% del placebo), per la dispepsia è stata del 10.5% (rispetto al 7.3% del placebo), per il mal di schiena del 4.7% (rispetto allo 0% del placebo) e per la mialgia del 4.1% (rispetto al 2.4% del placebo).
   4. Infine, in uno studio parallelo spagnolo di fase 3A, in doppio cieco e randomizzato, della durata di 12 settimane, sono stati valutati 216 pazienti con diabete e disfunzione erettile, trattati con 10 o 20 mg di tadalafil o con placebo. Le reazioni avverse segnalate con una incidenza superiore al 3% sono state: dispepsia (placebo =0%; tadalafil 10 mg = 11% e tadalafil 20 mg = 8.3%), cefalea (placebo =1.4%; tadalafil 10 mg = 8.2% e tadalafil 20 mg = 6.9%), mialgia (placebo =0%; tadalafil 10 mg = 4.1% e tadalafil 20 mg =4.2%) vampate (flushing) (placebo =0%; tadalafil 10 mg = 2.7% e tadalafil 20 mg =4.2%) e mal di schiena (placebo =0%; tadalafil 10 mg = 0% e tadalafil 20 mg =4.2%).
2. Kuan J e Brock G. Selective phosphodiesterase type 5 inhibition using tadalafil for the treatment of erectile dysfunction. Expert Opin. Investig. Drugs 2002; 11: 1605-1613.
   Si tratta di un'analisi di 5 trials di fase III condotti su un totale di oltre 4000 pazienti. La tabella I (tratta dal suddetto articolo) riporta i più comuni eventi avversi segnalati nei 5 trials considerati con le rispettive incidenze. Il tasso di interruzione del trattamento durante i trial, a causa di ADR, è stato basso (1.7%) e non è stato molto diverso da quello osservato tra i pazienti trattati col placebo (1.1%).

   Tabella 1. Effetti avversi più comunemente riportati nei 5 trials di fase III citati da Kuan J e Brock G.
   Evento	Placebo (n=308)	Tadalafil (n=804)
   Cefalea	6%	14%
   Dispepsia	2%	10%
   Mal di schiena	5%	6%
   Rinite (congestione nasale)	4%	5%
   Mialgia	2%	5%
   Vampate (flushing)	2%	4%

3. Holmes H. Tadalafil: a new treatment for erectile dysfunction. BJU International 2003; 91(6): 466-468.
   In questo lavoro, l'autore analizza la sicurezza del tadalafil mettendo assieme le reazioni avverse segnalate in cinque trials clinici di fase III, randomizzati, in doppio cieco e controllati verso placebo. I risultati, sia come tipologia di reazione avversa che come frequenza, sono simili a quelli del precedente articolo. Anche in questo caso la cefalea è stata la reazione avversa più frequente (16% rispetto al 6% del placebo), seguita dalla dispepsia (13% rispetto al 2% del placebo) e dal mal di schiena (7% rispetto al 5% del placebo). Come per il sildenafil, la percentuale di abbandono del trial a causa di reazioni avverse è stata bassa, ovvero pari al 2.2% rispetto all'1.3% dei controlli.

Interazioni.
Il tadalafil, come il sildenafil, può potenziare l'effetto ipotensivo dei nitrati, con rischio di insorgenza di eventi cardiovascolari quali infarto miocardico. Pertanto anche il tadalafil è controindicato in associazione a questi farmaci. Il tadalafil è metabolizzato soprattutto dall'isoenzima 3A4 del citocromo P450. Inibitori del CYP3A4, come inibitori anti-retrovirali delle proteasi, delavirdina, efavirenz, imatinib, alcuni macrolidi ed alcuni anti fungini (es. fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo) potrebbero avere effetto sulla clearance del tadalafil qualora somministrati contemporaneamente.
Altri inibitori del CYP3A4 (amiodarone, cimetidina, diltiazem, fluoxetina, fluvoxamina, isoniazide, loratadina, nefazodone, niacina, omeprazolo, propossifene, chinidina, chinina, sparfloxacina, testosterone, verapamil, zafirlukast e zileuton) possono potenzialmente ridurre la clearance del tadalafil benché non siano stati eseguiti studi su queste interazioni.
E' probabile che la contemporanea assunzione degli induttori del CYP3A4 (quali barbiturici, carbamazepina, desametasone, fosfenitoina, nevirapina, fenitoina, rifabutina, rifampicina e troglitazone) determini una riduzione dei livelli plasmatici di tadalafil, benché non siano stati eseguiti studi in proposito. Inoltre si possono verificare eventi avversi per interazioni tra il tadalafil ed altri substrati del CYP3A4 (es. cisapride), dunque anche in questo caso si consiglia una certa cautela nell'utilizzo.
Il succo di pompelmo rallenta il metabolismo dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4, aumentando quindi i livelli di tadalafil.

Controindicazioni.
Il tadalafil è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità ai componenti della compressa. Non ne è raccomandato l'uso in associazione ad altri farmaci per la disfunzione erettile, dato che mancano dati a tal proposito. Il farmaco è controindicato nei pazienti in terapia con nitrati/nitriti, poiché il tadalafil può potenziarne l'effetto ipotensivo. Le concentrazioni plasmatiche del farmaco possono essere aumentate in presenza dei seguenti fattori: età avanzata, epatopatie (es. cirrosi), danno renale grave ed insufficienza renale (Clearance della creatinina< 30 ml/min), uso concomitante di inibitori del citocromo P4503A4 (es. eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, saquinavir). In pazienti con queste caratteristiche o fattori di rischio, la dose iniziale del farmaco dovrebbe essere ridotta. Inoltre i medici che prescrivono il farmaco dovrebbero controllare il profilo cardiovascolare del paziente; in particolare dovrebbe essere usata cautela nelle seguenti condizioni: infarto del miocardio, stroke o aritmia cardiaca potenzialmente fatale, insorti negli ultimi 6 mesi, ipotensione (<90/50) ed ipertensione (>170/100); insufficienza cardiaca, coronaropatia ed angina instabile. Inoltre, sulla base dei dati ottenuti dall'uso del sildenafil, l'American College of Cardiology ne consiglia un uso prudente nei pazienti con ischemia coronarica attiva non trattata con nitrati, insufficienza cardiaca, associazione di più farmaci, terapia antipertensiva e farmaci che possano prolungare l'emivita del tadalafil.
Il farmaco dovrebbe essere utilizzato con cautela in pazienti con anomalie strutturali del pene o in pazienti con condizioni predisponenti al priapismo (come leucemia, mieloma multiplo, policitemia o storia di priapismo).
Benché non siano stati riportati disturbi visivi a seguito dell'uso del tadalafil (presumibilmente per una maggiore selettività nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE6 presente nella retina), non esistono ancora informazioni sulla sicurezza del farmaco in pazienti affetti da retinite pigmentosa, ma in questi pazienti il farmaco dovrebbe essere utilizzato con cautela.
Si deve fare un uso attento del farmaco nei pazienti affetti da reflusso gastro-esofageo o ernia iatale associata a esofagite da reflusso. Come il sildenafil, anche il tadalafil può diminuire il tono dello sfintere esofageo inferiore e può inibire la motilità esofagea.

NOTA:
Citando questo lavoro [Porst H: IC351 (tadalafil, Cialis): update on clinical experience. Int J Impot Res. 2002; 14 (Suppl 1) S57- S64)], Micromedex (in data 15 aprile 2003) riportava la percentuale di cefalea come segue: “It has occurred in up to 70% of patients during the first week of treatment with once-daily doses of 10 to 100 mg (incidence versus specific dose not provided); the incidence declined with further administration (22% at week 3)”.
Questo dato non trova riscontro nel lavoro citato, ma l'importanza che riveste Micromedex come fonte di informazione in campo farmaco-tossicologico mi ha indotto a ritenerla verificata e quindi a riportarla nell'articolo sostituito.

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