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Un caso di epatotossicità indotta da paracetamolo a dosi raccomandate, che ha stimolato un editoriale del Journal of Internal Medicine.
Laura Galatti ed Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università degli Studi di Messina

Kurtovic e coll. sul Journal of Internal Medicine hanno recentemente ⁽¹⁾ descritto un caso di epatotossicità da paracetamolo a dosi raccomandate che ha stimolato un editoriale ⁽²⁾ dello stesso giornale.
Poiché il paracetamolo è un farmaco di ampio uso e rientra tra i farmaci da banco, ci è sembrato utile fare un ampio sunto di quanto riportato in letteratura.

Il caso
Una donna di 53 anni, affetta contemporaneamente da carcinoma anale e renale venne ricoverata in ospedale in uno stato di grave malnutrizione rispetto alle linee-guida standard di peso e altezza ^(3,4) e negli ultimi mesi aveva perso 8 chili anche a causa delle terapie. In ospedale le venne inserita, sotto anestesia generale (sevoflurano e propofol), una cannula brachiale per proseguire la terapia antiblastica. Nel periodo immediatamente successivo all'intervento le fu data morfina e una profilassi antibiotica a base di cefotaxima e gentamicina.
Dopo un digiuno di 20 ore cominciò ad assumere paracetamolo. La paziente rimase a digiuno per altre 18 ore dopo l'inizio della terapia con il farmaco. Quattro giorni dopo, i livelli di ALT ed AST aumentarono fino a 269 UI L^-1 e 252 UI L^-1 (valori normali rispettivamente 4-51 UI L^-1 e 15-45 UI L^-1) Il giorno successivo si svilupparono nausea, disturbi nel quadrante superiore destro ed epatomegalia. Successivamente ALT ed AST raggiunsero valori rispettivamente di 5920 UI L^-1, e 4875 UI L^-1 [con bilirubina 30 µmoli L^-1 (normale <17 µmoli L^-1 ), gamma-glutamil trasferasi 112 UI L^-1 (normale 15-45 UI L^-1), fosfatasi alcalina 169 UI L^-1 (normale 38-126 UI L^-1), albumina 32 g L^-1 (normale > 35 UI L^-1), tempo di protrombina 20s (controllo 13s) e glicemia 2.3 mmol L^-1.
(normale 3.9-5.8 mmol L^-1)] e funzionalità renale normale.
Venne diagnosticata una grave epatotossicità correlata all'uso di paracetamolo che venne sospeso. Vennero somministrati N-acetilcisteina e glucosio per infusione endovenosa. I livelli di glicemia e bilirubina ed il tempo di protrombina si normalizzarono dopo due giorni. Gli enzimi epatici ed i livelli di albumina si normalizzarono dopo 4 settimane. Nei tre mesi successivi, la paziente venne sottoposta a nefrectomia e resezione addomino-perineale del tumore anale. L'appetito rimase scarso e, nonostante il supporto nutritivo, perse altri 4 Kg. Il livello di albumina serica scese a 29 g L^-1 .
La paziente ricevette inavvertitamente altro paracetamolo a dosi inferiori (1.3 - 2.6 g/die fino a tre volte a settimana) rispetto a quelle precedenti per parecchie settimane dopo l'intervento all'ano, dopo un periodo di digiuno analogo al precedente. Nonostante ciò, i valori degli enzimi epatici, della bilirubina, del tempo di protrombina e della glicemia rimasero nella norma per tutto il periodo della seconda esposizione.
Dato che successivamente, con dosi di paracetamolo inferiori (fino a 2.6 g/die), non si è manifestata l'epatotossicità, ciò esclude un meccanismo idiosincrasico nella paziente e suggerisce, piuttosto, che il danno epatico che si verifica alle dosi raccomandate può essere un fenomeno dose-dipendente, almeno nel contesto di un recente digiuno e di una grave malnutrizione.
In questa paziente si può escludere che l'epatotossicità sia stata causata da altri farmaci poiché:

• sebbene anche per cefotaxima e gentamicina siano stati evidenziati disturbi dei livelli di transaminasi epatica dopo esposizione, l'impatto è solitamente soltanto modesto, con valori che raramente superano di due volte il normale limite superiore;
• sebbene sia descritta una epatite post-operatoria dopo anestesia con sevoflurano, la causalità è giudicata incerta ⁽⁵⁾;
• la paziente è stata esposta nuovamente ad ognuno di questi farmaci senza una nuova manifestazione del danno epatico.

Il paracetamolo è un farmaco analgesico ed antipiretico ampiamente utilizzato e considerato sicuro a dosi terapeutiche. Tuttavia, ogni anno si verificano casi di epatotossicità dovuti non solo ad overdose intenzionale o accidentale, ma anche a dosi terapeutiche. Queste ultime vengono ritenute sicure fino ad un massimo di 4 g /die.
Il paracetamolo è metabolizzato soprattutto attraverso glucuronidazione e solfatazione e circa il 55% viene escreto con le urine come coniugato all'acido glucuronico ed il 30% come solfo-coniugato. Una piccola frazione è metabolizzata a reattivi intermedi, attraverso il sistema di ossidazione microsomiale mediata dall'isoenzima CYP2E1 del citocromo P450, con formazione di un elettrofilo attivo, lo N-acetil-p-benzochinone (NAPQI), che è responsabile dell'epatotossicità osservata dopo ingestione eccessiva di paracetamolo⁽⁶⁾.
A dosi normali si formano solo piccole quantità NAPQI, che vengono inattivate dal glutatione. Dopo dosi elevate di paracetamolo o quando si ha l'induzione del CYP2E1 (es. con isoniazide) si formano grandi quantità di NAPQI che non possono essere inattivate dal glutatione disponibile a livello epatico. Il NAPQI si lega così alle proteine degli epatociti e determina morte cellulare.
Oltre ai farmaci induttori del CYP2E1, sono stati proposti altri fattori di rischio per la tossicità da paracetamolo quali: alcoolismo ⁽⁷⁾, digiuno ⁽⁸⁾ o scarso stato nutritivo.
Il consumo a lungo-termine di alcool induce il sistema enzimatico CYP2E1, mentre l'assunzione a breve termine di alcool lo blocca.
Il digiuno esaurisce le scorte di glutatione epatico ed in individui a digiuno è stata osservata epatotossicità dopo assunzione di una modesta overdose di paracetamolo (<10 g/die^-1) ⁽⁸⁾.

L'editoriale di Vitols ⁽²⁾ descrive altri casi oltre quello sopra riportato:

1. Due pazienti trattati con paracetamolo (500-1500 mg/die^-1) svilupparono epatotossicità, attraverso un meccanismo idiosincrasico, poichè il rechallenge con dosi singole di 500 mg rideterminò la manifestazione della tossicità epatica ⁽⁹⁾.
2. Due pazienti denutriti per una gastroenterite con vomito e diarrea, di cui uno anche alcolista, svilupparono una insufficienza epatica fulminante a seguito dell'assunzione di dosi terapeutiche di paracetamolo (5-6 g per 2-3 giorni e 3-4 g per un giorno, rispettivamente)⁽¹⁰⁾.
3. Un uomo sano di 25 anni arruolato in un trial clinico sull'interazione tra paracetamolo e warfarina dopo 18 giorni di trattamento con 4g/die di paracetamolo, presentò elevati livelli di aminotrasferasi che si normalizzarono rapidamente dopo la sospensione del farmaco ⁽¹¹⁾. Venne ipotizzato un meccanismo di ipersensibilità ma non venne eseguito un rechallenge.
4. Un uomo di 53 anni, dopo un anno di trattamento cronico con paracetamolo (4g/die) sviluppò epatotossicità e la biopsia mise in evidenza una epatite cronica attiva ed una cirrosi. Dopo il rechallenge con una singola dose di paracetamolo (1325 mg), i livelli di aminotrasferasi cominciarono ad alzarsi durante le successive 12-18 ore, supportando l'ipotesi di una reazione di ipersensibilità ⁽¹²⁾.
5. In una donna, dopo trattamento acuto di una settimana con paracetamolo (1.5g/die) si manifestò un grave danno epatocellulare acuto ed un rash cutaneo pruriginoso. La ri-somministrazione del farmaco indusse una repentina ri-manifestazione della tossicità epatica ⁽¹³⁾.
6. Un uomo di 67 anni con malattie cardio-polmonari, ma senza una storia di abuso di alcool o malnutrizione, manifestò danno epatico grave e danno renale moderatamente grave dopo tre giorni di trattamento a base di paracetamolo a dosi terapeutiche (1-3 g/die). Indagini sul metabolismo del farmaco ed indagini di altro tipo, eseguite 5 mesi dopo l'evento clinico, mostrarono una riduzione del metabolismo del paracetamolo a metaboliti non tossici ed una diminuzione della funzionalità renale che risultò ulteriormente compromessa dall'assunzione del paracetamolo. Anche i livelli epatici e plasmatici di glutatione risultarono stranamente bassi ⁽¹⁴⁾.

Questi case report descrivono chiaramente un'epatotossicità causata dalla somministrazione cronica di paracetamolo a dosi terapeutiche.

I possibili meccanismi patogenetici sono:
Meccanismo idiosincrasico.
Tale ipotesi è avvalorata da quei case report che dimostrano un repentino aumento degli enzimi epatici durante un rechallenge con singole dosi ed anche in un caso, dal rash cutaneo durante l'esposizione iniziale.
Meccanismi di deplezione di fattori di detossificazione
Tale ipotesi è avvalorata dai casi, come quello sopra descritto ⁽¹⁾, in cui il rechallange non scatena l'epatopatia, ma dove la malnutrizione (e quindi la deplezione di glutatione) sembra essere il fattore patogenetico responsabile. Il digiuno, inoltre, non solo determina deplezione di glutatione, ma ha effetti sul mantenimento del glucosio epatico. Ciò può portare alla depressione del metabolismo non-tossico (glucuronidazione e solfatazione) e ad uno shift verso il metabolismo tossico e verso la formazione del NAPQI. Il digiuno riduce anche i livelli di citocromo P450, incluso il CYP2E1, che neutralizzano la formazione del NAPQI e l'epatotossicità.

Bibliografia

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14. Bonkovsky HL et al. Acute hepatic and renal toxicity from low doses of acetaminophen in the absence of alcohol abuse or malnutrition : evidence for increased suscebtibility to drug toxicity due to cardiopulmonary and renal insufficiency. Hepatology 1994; 19: 1141-1148.

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