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Perchè i medici italiani non segnalano le sospette reazioni avverse ai farmaci?
Marco Cosentino, Olivia Leoni, Gianmario Frigo
Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Laboratorio di Farmacologia, Università degli studi di Pavia e Università degli Studi dell'Insubria.
Via Ottorino Rossi n. 9, 21100 Varese, VA - Tel. e Fax 0332 811601, E-mail phrm2fmc@unipv.it

Indice

1. LA FARMACOVIGILANZA ATTRAVERSO IL MONITORAGGIO DELLE SEGNALAZIONI DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI (ADR): DEFINIZIONE, VANTAGGI E LIMITI

Il monitoraggio delle segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse a farmaci (Adverse Drug Reactions, ADR; la definizione di questo come pure di alcuni altri termini correntemente utilizzati in farmacovigilanza è riportata nella Tabella 1) è la componente fondamentale dei sistemi integrati di farmacovigilanza in tutte le nazioni che aderiscono al programma di farmacovigilanza dell'Organizzazione Mondiale della Sanità¹. La metodologia si fonda sulla possibilità che un evento avverso possa essere riconosciuto come tale, che la sua insorgenza venga ricondotta all'assunzione di uno o più farmaci e che di esso venga data notizia ad una autorità regolatoria (ad esempio, in Italia il Dipartimento per la Valutazione dei Medicinali e la Farmacovigilanza del Ministero della Sanità, tramite le Aziende Sanitarie Locali o le Direzioni Sanitarie degli Ospedali), al produttore del farmaco o ad una rivista medico-scientifica. Un elevato numero di segnalazioni di un evento avverso connesso all'assunzione di un determinato farmaco (variabile in considerazione della natura dell'evento, del farmaco implicato e degli elementi a favore dell'esistenza di un nesso di causalità tra assunzione del farmaco e verificarsi dell'evento) potrà generare un segnale, ovvero l'ipotesi che quell'evento possa rappresentare una vera e propria ADR. In tal caso, successivi studi 'ad hoc' potranno verificare questa ipotesi ed eventualmente fornire informazioni aggiuntive, non ottenibili attraverso i sistemi di segnalazione spontanea, quali l'incidenza e il rischio relativo per l'ADR in questione².

Accanto agli indubbi vantaggi, questa metodologia presenta tuttavia diversi limiti (Tabella 2), tra i quali il principale è senza dubbio la sottosegnalazione, ovvero la mancata segnalazione di una frazione più o meno rilevante di tutti gli eventi avversi che si manifestano nei pazienti in trattamento farmacologico. In alcuni casi la sottosegnalazione può manifestarsi anche come segnalazione selettiva, ovvero sotto forma di un numero relativamente elevato di segnalazioni di eventi avversi per un particolare farmaco, dovuto non ad una reale maggiore frequenza di eventi ma a diversi fattori più o meno indipendenti dal profilo di tollerabilità del farmaco stesso.

2. LA MANCATA SEGNALAZIONE DI ADR

2.1. LE DIMENSIONI DEL PROBLEMA

L'efficienza dei sistemi di segnalazione spontanea di ADR si fonda sui presupposti che:

• un evento avverso che si verifica in un paziente in trattamento con uno o più farmaci possa essere riconosciuto come tale;
• che possa essere sospettata l'esistenza di un rapporto causale tra insorgenza dell'evento e assunzione di un farmaco;
• che l'evento venga segnalato.

Ogni medico nel corso della propria attività professionale ha una probabilità molto elevata di osservare pazienti con ADR. E' tuttavia possibile che egli³:

• non riconosca un'ADR come tale;
• non ne sospetti la relazione con un farmaco;
• anche ove la sospetti, non ne segnali il verificarsi.

E' noto che la mancata segnalazione (definita correntemente 'sottosegnalazione' oppure, con termine anglosassone, 'underreporting') rappresenta il limite maggiore dei sistemi di segnalazione spontanea di ADR. Sebbene l'entità della sottosegnalazione sia ampiamente variabile a seconda delle stime, è certo che il numero di ADR segnalate costituisce una percentuale minima del totale delle ADR che si verificano. Qualche esempio può contribuire a chiarire le dimensioni del problema. Negli Stati Uniti, una ricerca condotta nel 1986 nel Rhode Island suggeriva che in quell'anno in media ogni medico avrebbe dovuto osservare almeno una ADR grave. Al contrario, nel medesimo anno la Food and Drug Administration (che negli Stati Uniti si occupa del monitoraggio delle segnalazioni spontanee di ADR) ha ricevuto in totale soltanto 12 segnalazioni ogni 100 medici⁴. Per quanto riguarda l'Europa, in Inghilterra, dove dal 1967 opera il sistema di segnalazione spontanea della 'yellow card', negli anni '80 veniva segnalato meno del 10-15% delle ADR gravi⁵. In Francia, nella regione di Bordeaux, è stato stimato recentemente che soltanto 1 su 24433 ADR viene segnalata da parte dei medici di medicina generale al centro regionale di farmacovigilanza. La sottosegnalazione tende a ridursi nel caso delle ADR gravi e inattese (1 su 4610) e di quelle in cui poteva essere coinvolto un farmaco di recente introduzione sul mercato (1 su 12802)⁶. In Spagna la sottosegnalazione sembra essere inferiore (1 su 1144 ADR di qualunque genere, su 605 ADR gravi, su 1031 ADR inattese, su 706 ADR da nuovi farmaci)⁷.

2.2. I PRINCIPALI FATTORI IMPLICATI

Le cause che possono contribuire alla mancata segnalazione di ADR sono molteplici ed alquanto eterogenee. Esse possono tuttavia essere ricondotte, almeno in linea di principio, al carattere intrinseco di volontarietà dei sistemi di segnalazione spontanea, che li rende di fatto dipendenti dalla percezione soggettiva della loro funzione da parte di coloro dai quali le segnalazioni dovrebbero originare, siano essi medici o altre figure a vario titolo coinvolte nell'assistenza sanitaria.

William Inman, il fondatore del sistema inglese di segnalazione spontanea, già nel 1986⁸ aveva identificato alcune motivazioni personali potenzialmente implicate nella decisione di non segnalare un'ADR. Egli definì quelle motivazioni come i 'sette peccati mortali' dei medici (Tabella 3). Sebbene ricerche successive abbiano talora messo in dubbio la loro effettiva rilevanza (si veda, ad esempio, 9), la loro descrizione ha tuttavia avuto l'indubbio merito di porre l'attenzione sull'atteggiamento da parte dei medici nei confronti dei sistemi di segnalazione come fattore fondamentale nel determinare l'efficienza dei sistemi medesimi. E' stato in tal modo fornito l'impulso per la realizzazione di indagini di opinione condotte presso i medici, con l'obiettivo di identificare le ragioni della sottosegnalazione e le possibili contromisure da adottare. I risultati ottenuti in genere indicano come principali fattori implicati nella sottosegnalazione problemi quali: la mancanza del modulo di segnalazione, la mancanza di un centro di riferimento cui indirizzare le segnalazioni, la mancanza di informazioni su come segnalare, la mancanza di tempo per segnalare (si veda, ad esempio, 10). Sebbene questi fattori rappresentino l'espressione di opinioni soggettive e sia pertanto difficile quantificarne l'effettivo peso nel determinare fenomeni di sottosegnalazione, tuttavia essi ben si prestano ad essere oggetto di interventi mirati per la promozione della segnalazione, essendo in massima parte dipendenti dalle modalità organizzative ed operative dei sistemi di farmacovigilanza.

Non va in ogni caso dimenticato che la sottosegnalazione è di per se stessa una caratteristica intrinseca (e per certi versi non ovviabile) dei sistemi di segnalazione spontanea di ADR. I motivi principali sono stati ben evidenziati da Rawlins in una pubblicazione del 1986⁵ (Tabella 4). Va tenuto presente, in primo luogo, che esiste una chiara (e comprensibile) tendenza a segnalare soprattutto le ADR gravi¹¹ e quelle che si verificano a breve distanza di tempo dalla somministrazione di un farmaco¹². E' inoltre noto che il tasso di segnalazione di ADR per un determinato farmaco è spesso massimo nei primi anni della sua commercializzazione¹³. I tassi di segnalazione possono variare anche a seconda della categoria di farmaci implicata: ad esempio, è stato proposto che gli antiinfiammatori non steroidei tendano ad essere più frequentemente associati all'insorgenza di ADR¹⁴. Infine, quanto meno nelle nazioni come gli Stati Uniti o l'Inghilterra, dove esiste una maggiore attenzione ai problemi connessi alla farmacovigilanza (anche grazie all'opera pluridecennale della Food and Drug Administraton nel primo caso e del Committee for the Safety of Medicines nell'altro), la segnalazione di ADR può essere selettivamente stimolata anche da fattori non direttamente correlati all'effettivo verificarsi di problemi correlati all'assunzione di un farmaco, quali, ad esempio, la pubblicità da parte dei mezzi di informazione o la pubblicazione di rapporti informativi da parte dei produttori di farmaci¹⁵ o degli enti preposti alla farmacovigilanza⁵.

3. LA MANCATA SEGNALAZIONE DI ADR IN ITALIA

In Italia, la normativa vigente in materia di farmacovigilanza prevede dal 1987 per tutti i medici, indipendentemente dalle modalità di esercizio della loro attività, l'obbligo di segnalare tutte le ADR osservate alle competenti strutture del Servizio Sanitario Nazionale^16,17. Nel 1997 l'obbligo di segnalazione, limitatamente ai medicinali non soggetti a prescrizione medica, è stato esteso anche ai farmacisti¹⁷.

Malgrado ciò, il numero di segnalazioni di ADR è decisamente inferiore rispetto a quanto ci si potrebbe attendere sulla base di quanto accade in altre nazioni (Figura 1). Ad esempio, nel 1992 l'Italia ha inviato al Centro di farmacovigilanza dell'Organizzazione Mondiale della Sanità soltanto 75 segnalazioni per milione di abitanti, a fronte delle 429 provenienti dalla Danimarca o delle 407 provenienti dalla Germania¹, e negli anni immediatamente successivi la situazione non è migliorata di molto. In base ai dati resi noti dal Ministero della sanità, infatti, si è passati da 2425 moduli di segnalazione (per un totale di 3866 ADR) pervenuti nel 1992 da tutto il territorio nazionale (incluse le strutture di ricovero) a 2936 moduli di segnalazione (per 4731 ADR) nel 1994¹⁸. Al momento non sono disponibili dati più recenti sulla segnalazione di ADR a livello nazionale, anche se, sulla base delle informazioni provenienti da alcune regioni, sembra che la situazione stia lentamente migliorando: in Lombardia, ad esempio, dal 1994 al 1997 il numero di segnalazioni è più che raddoppiato¹⁹.

Una ulteriore aggravante è rappresentata dall'elevata variabilità dei tassi di segnalazione da una regione all'altra: ad esempio, nel 1992 si va da 170.9 segnalazioni per milione di abitanti in Veneto a 0.9 in Campania e nel 1994 da 184.9 in Friuli-Venezia Giulia a 3.3. in Basilicata¹⁸. Risulta evidente la difficoltà di confronto tra dati provenienti da regioni diverse, il che riduce ulteriormente la capacità del sistema nazionale di farmacovigilanza di generare segnali attendibili.

Il fenomeno della mancata segnalazione da parte dei medici italiani è stato documentato anche in maniera più diretta. Nell'ambito di una indagine condotta nel 1995 nella provincia di Varese, in Lombardia, il 77.3% dei medici di Medicina Generale, Pediatri di libera scelta e medici specialisti convenzionati con il SSN ha dichiarato di avere osservato nel corso della propria attività eventi avversi correlati all'impiego di farmaci, ma soltanto un medico su 10 ha dichiarato di aver anche provveduto alla segnalazione presso la competente USL. Nel 43.5% dei casi la segnalazione è stata fatta a una ditta farmaceutica, verosimilmente non in forma scritta, e in oltre il 50% dei casi non è stata fatta a nessuno²⁰. Questi risultati d'altra parte ben si accordano con la ridotta percentuale di medici (19.4%) che, in un campione scelto a caso in ambito nazionale, ha dichiarato di aver inviato almeno una segnalazione di ADR all'USL competente per territorio e/o all'industria farmaceutica²¹. Tra di essi, la percentuale di segnalatori tendeva ad essere superiore per i medici di Medicina Generale (30%) rispetto ai medici ospedalieri (18%)²¹, a suggerire una ancora minore propensione alla segnalazione da parte di questi ultimi. L'ipotesi è ulteriormente avvalorata dai risultati di un'indagine svolta presso i medici operanti in 4 ospedali lombardi²². A fronte dell'86.5% dei medici interpellati che ha dichiarato di aver osservato ADR, soltanto il 67.6% li ha anche segnalati, e soltanto nel 47.7% dei casi in forma scritta. Inoltre, le segnalazioni sono state inviate alle strutture istituzionalmente preposte a riceverle, ovvero Direzione Sanitaria dell'Ospedale e USL, soltanto nel 34.4% e nel 2.1% dei casi, rispettivamente.

4. PERCHÈ I MEDICI ITALIANI NON SEGNALANO?

L'identificazione delle cause implicate nella sottosegnalazione di ADR costituisce uno degli obiettivi prioritari per l'organizzazione e la gestione di un efficiente sistema di monitoraggio delle segnalazioni di ADR. Per questo scopo, un utile approccio è costituito dalla realizzazione di indagini volte a stabilire il grado di conoscenza e l'opinione dei medici nei confronti dei sistemi di segnalazione delle ADR e più in generale dei problemi connessi alla farmacovigilanza. Nel corso di poco più di un decennio, studi di questo genere sono stati realizzati in numerose nazioni^20,22,23-29 e la metodologia è stata fatta propria anche dal Gruppo Europeo sulla Farmacovigilanza, che ha recentemente condotto un'indagine attraverso un questionario postale in nove degli stati membri dell'Unione Europea¹⁰. Alcuni dei risultati di questa indagine, relativi a specifiche nazioni, sono comparsi anche in forma separata^9,21,30,31.

Per quanto riguarda l'Italia, i risultati dei principali studi^20-22,25 concordano in linea generale nell'identificare due tipologie di fattori che contribuiscono a dissuadere il medico dal segnalare ADR (Tabella 5). Una prima tipologia, che pare svolgere il ruolo principale, comprende fattori connessi alla natura delle ADR e alle loro modalità di presentazione: appare infatti chiara una ridotta motivazione a segnalare ADR

• di scarsa rilevanza clinica;
• per le quali sussista incertezza sul rapporto causale con l'assunzione di un farmaco;
• che siano già note in quanto descritte in precedenza.

Una seconda tipologia, anch'essa di un certo rilievo, comprende invece aspetti organizzativi e gestionali propri del sistema di farmacovigilanza. Vengono infatti indicati come fattori importanti nell'ostacolare la segnalazione di ADR:

• la mancanza del modulo di segnalazione;
• la mancanza di un indirizzo di riferimento cui inviare il modulo stesso;
• l'incertezza su quali ADR segnalare;
• l'ignoranza delle norme e delle procedure per la segnalazione.

Per inciso, può essere interessante notare come il timore di conseguenze di natura medico-legale appaia di importanza limitata, al contrario di quanto accade ad esempio negli Stati Uniti, dove viene spesso annoverato tra le principali cause di sottosegnalazione di ADR³².

Tre delle quattro indagini italiane prendevano in considerazione anche i motivi che possono influire positivamente sulla decisione di segnalare un'ADR^20-22. Tra questi, vengono indicati dalla maggior parte dei medici interpellati in primo luogo un elevato grado di certezza nell'attribuzione di un rapporto causale tra assunzione di un farmaco e insorgenza di un'ADR e il fatto che si tratti di un'ADR particolarmente grave, osservazioni entrambe in completo accordo con quanto discusso più sopra. Seguono a breve distanza il fatto che si tratti di un'ADR non ancora descritta o comunque inattesa e la possibilità che sia coinvolto un nuovo farmaco.

5. SEGNALAZIONE DI ADR E PERCEZIONE DEL RISCHIO ASSOCIATO ALL'IMPIEGO DI FARMACI

Fino ad oggi, i tentativi di identificare i motivi della mancata segnalazione di ADR nella maggior parte dei casi hanno preso in considerazione il grado di conoscenza e l'atteggiamento dei medici nei confronti dei sistemi di monitoraggio delle segnalazioni di ADR, e talora la pregressa tendenza a segnalare^9,26. A questo proposito, le differenze osservate tra i medici interpellati, spesso correlate al tipo di specializzazione o all'ambito di svolgimento della propria attività, paiono suggerire che aspetti più propriamente 'personali' possano svolgere un ruolo di rilievo nella decisione di segnalare le ADR^10,23,26.

Il ruolo di fattori 'personali' è stato oggetto di numerosi studi per quanto concerne ad esempio la loro influenza sulle attitudini prescrittive: è stato in tal modo possibile chiarire almeno in parte la rilevanza di fattori 'non clinici' negli orientamenti prescrittivi dei medici^33-35. Ad esempio, è stato descritto come la valutazione personale del medico riguardo al valore di un trattamento e le sue aspettative riguardo agli effetti possano dipendere da fattori soggettivi³⁶ e possano essere utlizzati per predire le scelte terapeutiche individuali^37,38. Appare ovvia la rilevanza di queste osservazioni ai fini della pianificazione di strategie di intervento orientate ad ottimizzare la prescrizione di farmaci.

Recentemente, un approccio analogo è stato utilizzato per chiarire la rilevanza di fattori personali anche in relazione alla percezione da parte dei medici dei problemi connessi alle ADR e alla loro predisposizione alla segnalazione³⁹. Nel corso di interviste personali, è stato chiesto a oltre 160 medici ospedalieri di indicare la frequenza con la quale essi ritenevano si verificassero ADR nei pazienti ospedalizzati. E' stato quindi chiesto ad ognuno dei medici di indicare il grado di rischio per la comparsa di ADR soggettivamente associato a varie categorie di farmaci, quantificandolo su una scala visiva da 1 (basso) a 5 (alto). Le risposte sono state quindi elaborate verificando l'esistenza di correlazioni tra di esse e tenendo conto del sesso, dell'anno di laurea, del reparto ospedaliero di appartenenza e di eventuali precedenti segnalazioni di ADR effettuate da ogni medico. Tra i risultati più interessanti, val la pena ricordare i seguenti:

• più dell'80% dei medici partecipanti riteneva che ADR di qualunque genere si verificassero in non più del 5% dei pazienti ospedalizzati e ADR gravi in meno dell'1%. Questa osservazione appare in chiara contraddizione con l'imponente letteratura sull'argomento, che suggerisce che in media il 5-6% dei ricoveri ospedalieri possa essere dovuto ad ADR e che l'insorgenza di ADR in circa il 30% dei pazienti possa complicare il decorso della degenza, sia causa di prolungamento dell'ospedalizzazione e aumenti significativamente il rischio di morte^40-46;
• la percentuale di medici che dichiarava di aver già osservato in precedenza ADR era inferiore nell'area internistica rispetto a quella chirurgica. I medici appartenenti all'area internistica d'altra parte attribuivano alle ADR nei pazienti ospedalizzati una frequenza maggiore rispetto ai medici dell'area chirurgica;
• il grado di rischio associato alle diverse categorie di farmaci non differiva significativamente tra i medici di sesso femminile e quelli di sesso maschile. Al contrario, le differenze erano rilevanti in relazione all'anno di laurea e ancor di più in funzione del reparto di appartenenza: gli internisti tendevano ad attribuire il grado di rischio più elevato, seguiti dagli anestesisti, dai chirurghi e infine dai radiologi (Figura 2);
• sia il grado di rischio associato alle varie categorie di farmaci che la tendenza a segnalare ADR crescevano proporzionalmente in relazione alla percezione soggettiva del verificarsi di ADR, quest'ultima valutata attraverso l'opinione circa la percentuale di pazienti ospedalizzati nei quali si manifestano ADR (Figura 3).

Nel complesso, queste osservazioni sembrano suggerire che una certa fiducia non del tutto razionale nella propria esperienza clinica possa talora prevalere su riferimenti maggiormente oggettivi per quanto riguarda l'identificazione di criteri di riferimento per l'impiego dei farmaci. Questa ipotesi è supportata in particolar modo dalla variabilità talora elevata osservata nell'attribuzione del grado di rischio ai medesimi farmaci da parte di medici appartenenti a reparti diversi. Appare pertanto opportuno tener conto dell'influenza di fattori personali nell'atteggiamento dei medici riguardo alla segnalazione di ADR sia per quanto riguarda l'interpretazione dei dati delle segnalazioni sia ai fini della pianificazione di interventi di natura informativa e formativa in farmacovigilanza. E' anche possibile che fattori di questo genere possano contribuire alla documentata variabilità nei tassi di segnalazione di ADR tra aree geografiche e culturali diverse^47,48 come pure al fenomeno della segnalazione selettiva⁴⁹.

6. UN ESEMPIO ITALIANO DI SEGNALAZIONE SELETTIVA: IL CASO DELLA NOTA 73

La segnalazione selettiva rappresenta una forma particolare di sottosegnalazione, che si manifesta generalmente sotto forma di un numero relativamente elevato di segnalazioni di ADR per un particolare farmaco, dovute non ad una reale maggiore frequenza di eventi ma a diversi fattori più o meno indipendenti dal profilo di tollerabilità del farmaco stesso. E' nota, ad esempio, l'osservazione di una differenza di oltre quattro volte tra i tassi di segnalazione di due prodotti entrambi contenenti penicillina G, identificata in Svezia alcuni anni fa¹. I due prodotti erano commercializzati in forme diverse da due ditte differenti, pur essendo prodotti nella stessa fabbrica. Dopo approfondite analisi che non evidenziarono altra differenza se non un diverso impiego dei prodotti legato all'anzianità e all'ambito specialistico in cui operavano i medici prescrittori, si concluse che la spiegazione maggiormente plausibile andava ricercata nell'uso preferenziale del prodotto oggetto di un minor numero di segnalazioni da parte di medici anziani e da parte di otorinolaringoiatri che esercitavano privatamente (categorie entrambe note in Svezia per la scarsa propensione alla segnalazione) e del prodotto oggetto di maggiore segnalazione da parte di medici che esercitavano in regioni con tassi di segnalazione generalmente più elevati.

Una singolare forma di segnalazione selettiva si è di recente manifestata in Italia, dove il numero di segnalazioni di tosse persistente da ACE inibitori ha mostrato una crescita imponente quanto improvvisa in stretta connessione cronologica con la pubblicazione della nota della Commissione Unica del Farmaco n. 73 che limitava la prescrizione con onere a carico del SSN dei sartani per il trattamento dell'ipertensione arteriosa ai casi in cui il trattamento con ACE inibitori deve essere sospeso per la comparsa di tosse persistente o di angioedema. Ad esempio, in Lombardia, in stretto rapporto cronologico con la pubblicazione della nota n. 73, è stato possibile documentare un notevole aumento delle segnalazioni di tosse persistente da ACE-inibitori⁵⁰. In particolare, in provincia di Varese nel 1998 le segnalazioni di tosse persistente da ACE inibitori hanno rappresentato quasi il 20% del totale e sono state notificate soltanto a partire dal mese di aprile 1999, per l'appunto poco dopo la pubblicazione della nota n. 73 (Figura 4).

Il fenomeno non è probabilmente nuovo, anche se per la prima volta viene documentato in maniera così chiara. Già alcuni anni fa, infatti, poco dopo la pubblicazione della prima versione della nota n. 9⁵¹, che limitava la prescrizione di ticlopidina con onere a carico del SSN ai soli casi di 'intolleranza all'acido acetilsalicilico', alcune USL in varie regioni italiane avevano adottato la prassi di consentire la prescrizione di ticlopidina in regime di SSN ai soli casi nei quali risultava essere già pervenuta una segnalazione di manifestazioni di 'intolleranza all'acido acetilsalicilico'. Questo poco felice orientamento delle USL rivela, d'altra parte, una ancora troppo diffusa concezione meramente burocratica delle funzioni istituzionali loro attribuite dalla normativa vigente (dal Provvedimento 30 dicembre 1993⁵¹ in poi, alle USL - ora ASL - sono esplicitamente assegnate funzioni di verifica della conformità della prescrizione dei medicinali rimborsabili a carico del SSN ai provvedimenti della Commissione Unica del Farmaco).

A differenza di quanto accadde per la nota n. 9, tuttavia, nel caso della nota n. 73 sembra che il 'comportamento adattativo' si sia ingenerato più o meno spontaneamente nei medici prescrittori, anche in assenza di esplicite pressioni da parte degli organismi di controllo. Sarebbe interessante, a questo proposito, conoscere l'eventuale ruolo nell'induzione del fenomeno svolto dalle attività di 'marketing' dell'industria farmaceutica. In ogni caso, dal settembre scorso la nota n. 73 è stata abrogata. Sarà questa l'occasione per osservare un improvviso miglioramento del profilo di tollerabilità degli ACE inibitori?

7. PROMUOVERE E INCENTIVARE LA SEGNALAZIONE DI ADR: ASPETTI OPERATIVI

Da quanto discusso in precedenza, appare chiaro come la normativa italiana^16,17, che prevede l'obbligatorietà della segnalazione di ADR minacciando in caso contrario severe sanzioni, non possa garantire da sola l'efficienza del sistema nazionale di farmacovigilanza. L'aggiornamento della normativa¹⁷, che ha esplicitamente attribuito l'obbligo di segnalare ADR anche ai farmacisti (almeno per quanto riguarda i farmaci non soggetti a prescrizione medica), non sembra d'altra parte aver determinato un improviso incremento del numero di segnalazioni operate dai farmacisti. A titolo di esempio, nella provincia di Varese, in Lombardia, nel 1998 su circa 160 segnalazioni pervenute, soltanto 1 risultava inviata da un farmacista.

Nel 1997, Leone e collaboratori²¹, a margine della presentazione dei risultati della loro indagine conoscitiva sulla farmacovigilanza, proponevano alcune possibili strategie di intervento per migliorare il sistema di farmacovigilanza in Italia. Esse sono assolutamente condivisibili e del tutto attuali e vengono pertanto riassunte qui di seguito:

• fornire ai medici indicazioni dettagliate su come, cosa e per quali farmaci segnalare;
• creare un bollettino periodico dedicato al problema della ADR e che fornisca un'informazione di ritorno ai medici;
• porre in atto iniziative formative (pre- e post-laurea) che chiariscano gli scopi e le modalità della segnalazione spontanea;
• rendere visibile il sistema attraverso iniziative promozionali nazionali e locali;
• realizzare centri di farmacovigilanza che mantengano un rapporto stretto e costante tra sistema nazionale di farmacovigilanza e medici e farmacisti.

L'utilità di strategie di questo tipo è testimoniata dall'esperienza di organizzazione e gestione delle attività di monitoraggio delle segnalazioni di ADR presso la ASL della provincia di Varese. Tali attività sono da tempo inserite tra le funzioni di servizio svolte in collaborazione con il Laboratorio di Farmacologia della locale Facoltà di Medicina. E' stato in tal modo realizzato un sistema di raccolta e monitoraggio delle segnalazioni di ADR che, oltre a garantire i flussi informativi previsti dalla normativa vigente, consente l'elaborazione in sede locale dei dati delle segnalazioni. Le informazioni che ne derivano costituiscono a loro volta il supporto per iniziative di promozione ed incentivazione della segnalazione di ADR.

Tra queste, vanno ricordate:

• una indagine di opinione sulla farmacovigilanza condotta attraverso un questionario postale nel 1995²⁰;
• la realizzazione di un bollettino di informazione sulla farmacovigilanza contenente tra l'altro informazioni relative alle segnalazioni di ADR pervenute dal territorio provinciale, diffuso periodicamente tra i medici che operano in regime di rapporto convenzionale con l'ASL;
• l'invio routinario ad ogni medico segnalatore, insieme ad un nuovo modulo di segnalazione, di una lettera con la quale si accusa la ricezione della segnalazione.

Inoltre, la segnalazione spontanea di ADR viene indirettamente promossa anche attraverso attività di informazione e aggiornamento in materia di farmaci e di normativa farmaceutica.

Con questo modello organizzativo, si è passati dall'unica segnalazione ricevuta nel corso del 1994 (corrispondente ad un tasso di circa 3 segnalazioni per milione di assisititi/anno) alle 160 segnalazioni ricevute nel 1998 (181 segnalazioni per milione di assistiti/anno), che rappresenta il più alto tasso di segnalazione in Lombardia. Di particolare rilievo appare anche l'incremento del numero di medici segnalatori. In particolare, risulta aver inviato almeno una segnalazione oltre il 7% dei medici di Medicina Generale. I dati relativi al 1999 sono ancora in fase di elaborazione. Una proiezione sui dati grezzi relativi al primo semestre permette tuttavia di stimare un tasso tra 500 e 600 segnalazioni per milione di abitanti/anno, che rappresenterebbe un incremento di oltre il 200% rispetto al 1998.

Gli attuali obiettivi possono essere così riassunti:

• promozione della segnalazione presso i medici prescrittori, con particolare riferimento alla segnalazione di ADR gravi e attenzione al problema della identificazione di ADR non ancora descritte;
• promozione della segnalazione tra i farmacisti;
• realizzazione di iniziative di ricerca e formazione in farmacoepidemiologia e farmacovigilanza con il coinvolgimento di medici prescrittori e farmacisti.

Un aspetto particolarmente importante connesso alla sottosegnalazione di ADR da parte dei medici operanti sul territorio è rappresentato dal fatto che molte ADR non vengono osservate dal medico prescrittore in quanto ad esse consegue il ricovero in una struttura ospedaliera. Il fenomeno dei ricoveri conseguenti ad ADR è ampiamente documentato^40,41, e alcuni studi hanno anche tentato di definirne la rilevanza rispetto alla sottosegnalazione dal territorio (vedi ad esempio 52). Appare pertanto necessario realizzare specifici programmi di farmacovigilanza nelle strutture di pronto soccorso, allo scopo di colmare il distacco esistente tra le attività di farmacovigilanza territoriali e ospedaliere, presidiando un ambito che, per le caratteristiche di criticità, presenta un rischio molto elevato di mancata segnalazione.

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9. TABELLE E FIGURE

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