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Danno muscolare da inibitori della HMG-CoA reduttasi.
(Achille P. Caputi, Istituto di Farmacologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Messina)

Gli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi epatica hanno un eccellente profilo di sicurezza ^(1,2). Vari trials clinici hanno dimostrato che tutti i 6 membri di questa classe terapeutica (atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina) sono ben tollerati ^(3-8), con ha un rischio di ADR inferiore all'1% ⁽⁹⁾.
Gli eventi avversi più frequentemente osservati sono: costipazione, flatulenza, dispepsia, nausea, dolore gastrointestinale, elevati livelli di transaminasi.
Una reazione avversa più grave è rappresentata dal danno muscolare che può andare dalla mialgia alla rabdomiolisi.

Danno muscolare.

La banca data dell'INTDIS
I dati derivati dall'International Drug Information System (INTDIS) dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che includono le segnalazioni di eventi avversi provenienti da differenti paesi, chiaramente dimostrano che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi determinano danno muscolare sia da soli che in associazione ad altri farmaci (Tabella I).
Sui 75 casi di rabdomiolisi da simvastatina (dose media 25 mg/die, fra 5 ed 80 mg; età media dei pazienti 50 anni, fra 16 ed 84), ben 45 sono stati causati dalla simvastatina da sola. Sui 56 casi di rabdomiolisi da lovastatina (dose media 32 mg/die, fra 20 ed 80 mg; età media dei pazienti 61 anni, fra 31 e 78), ben 30 sono stati causati dal farmaco non in associazione con altri. Sui 19 dei 20 casi di rabdomiolisi da pravastatina (dose media 23 mg/die, fra 10 ed 40 mg, specificata solo in 6 segnalazioni; età media dei pazienti 61 anni, fra 17 ed 85), la pravastatina era l'unico farmaco utilizzato ⁽¹⁰⁾.

La banca dati del SWEDIS
Le segnalazioni di sospette reazioni avverse da inibitori della HMG-CoA reduttasi (simvastatina, pravastatina e fluvastatina) inviate al SADRAC (Swedish Adverse Drug Reactions Committee) ed inserite nel data base del SWEDIS (Swedish Drug Information System) hanno permesso di identificare, fino all'aprile 1998, 458 casi di danno muscolare ⁽¹⁰⁾. Dopo accertamento della causalità sono stati classificati come probabili o possibili 98 casi di mialgia, 14 casi di artralgia e 6 casi di miopatia (Tabella II).

1. La mialgia (19-25% delle ADR a carico dell'apparato muscolo scheletrico) risulta essere l'ADR muscolare più frequentemente segnalata (74 casi da simvastatina, 11 da pravastatina e 13 da fluvastatina).

• Nel caso della simvastatina (segnalazioni dal 1988 al 1997) in solo 8 casi la simvastatina risultava associata (6 con colestiramina, 2 con gemfibrozil). In 64 segnalazioni il paziente aveva interamente recuperato dopo l'interruzione della terapia, in 3 casi i sintomi erano ancora persistenti al momento della segnalazione ed in 7 casi non era riportato l'esito della reazione.
• Nel caso della dei 13 casi di mialgia da fluvastatina (segnalazioni dal 1994 al 1997), in un paziente vi era associata l'eritromicina ed in un altro il gemfibrozil). Tutti i pazienti sono guariti dopo la sospensione della terapia.
• Un paziente riceveva anche gemfibrozil fra gli 11 casi di mialgia da pravastatina (segnalazioni dal 1991 al 1997). Nove pazienti sono guariti alla sospensione della terapia, in 2 i sintomi persistevano al momento della compilazione della segnalazione ed in 1 caso l'esito non veniva segnalato.

2. L'artralgia risulta essere la seconda ADR muscolare più frequentemente segnalata (2-3%).

• Nel caso della simvastatina (11 segnalazioni) in un caso era associata al gemfibrozil. In tutti i casi i sintomi si risolsero alla sospensione del farmaco, anche se in alcuni pazienti ci vollero alcuni mesi.
• Per la fluvastatina è stato riportato un solo caso ed il paziente è completamente guarito alla sospensione.
• Per la pravastatina, entrambi i casi di mialgia si risolsero alla sospensione del farmaco.

3. La miopatia è stata osservata in solo 6 casi, di cui 5 da simvastatina. Tre di questi pazienti assumevano contemporaneamente ciclosporina e 2 gemfibrozil.
4. La rabdomiolisi come ADR non è presente in questo data base.

Caratteristiche della miotossicità da inibitori della HMG-CoA reduttasi.

• E' un effetto di classe. Pazienti con miotossicità da simvastatina hanno presentato miotossicità anche da pravastatina ⁽¹⁰⁾.
• E' dose dipendente ^(11,12).
• E' potenziata (o indotta) da farmaci che inibiscono l'isoenzima CYP3A4 ^(13-18). [vedi articolo…..su questo stesso sito].

La potenzialità di indurre miotossicità è aumentata:

• dalla concomitante assunzione di altri farmaci ipocolesterolemizzanti. Pazienti che non rispondono alla dieta ed agli inibitori della HMG-CoA possono richiedere un secondo farmaco ipolipidemizzante. Sono descritti casi di miotossicità da associazione con gemfibrozil ^(19-28) [l'incidenza di miotossicità associata alla lovastatina+gemfibrozil sarebbe del 5% ⁽²⁴⁾ ] e con bezafibrato ⁽²⁵⁾.
• dalla concomitante assunzione di altri farmaci, non ipocolesterolemizzanti, quali beta-bloccanti ^(26,27), diuretici che causano ipokalemia ⁽²⁶⁾, cimetidina, teofillina, terbutalina, barbiturici e colchicina ⁽²⁴⁾.
• Dalla presenza di altri fattori, quali: disturbi elettrolitici, convulsioni, ipotermia, acidosi metabolica, ipossia, infezioni virali [Epstein-Barr, influenza, coksackie, ecc.], farmaci d'abuso [alcol, amfetamina, cocaina, LSD, ectasy, ecc.] ^(28-32).

Miotossicità da altri farmaci ipocolesterolemizzanti
Anche gli altri farmaci ipocolesterolemizzanti hanno la capacità di indurre miotossicità. Le segnalazioni spontanee pervenute all'OMS rivelano percentuale dal 2 all'11% [Tabella III ⁽¹⁰⁾], in particolare mialgia ed altralgia.

Bibliografia

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Tabella I. Numero (e percentuale) di reazione avverse associate ad inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi segnalate al data base dell'International Drug Information System (INTDIS) dell'OMS (10)
N.totale ADR	Atorvastatina	Cerivastatina	Fluvastatina	Lovastatina	Pravastatina	Simvastatina
Tutte	3188	387	2061	21541	6208	15149
Del muscolo scheletriche	312 (10)	20 (14)	266 (13)	2148 (10)	591 (10)	1829 (12)
Artralgia	42 (1.3)	12 (3.1)	35 (1.6)	281 (1.3)	91 (1.4)	261 (1.7)
Mialgia	243 (7.6)	56 (14.4)	188 (9.1)	1350(6.2)	403 (6.4)	1286 (8.4)
Miopatia	3 (0.1)	1 (0.02)	25 (1.2)	395 (1.8)	63 (1.0)	148 (0.9)
Neuropatie periferiche	4 (0.1)	NN	2 (0.0)	NN	NN	11 (0.0)
Neuropatia	4 (0.1)	NN	4 (0.1)	66 (0.3)	14 (0.2)	48 (0.3)
Rabdomiolisi	16 (0.5)	8 (2.1)	12 (0.5)	56 (0.2)	20 (0.3)	75 (0.4)
NN = nessun caso riportato

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