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Xerostomia da farmaci
Francesca Lodato, Monica Notarbartolo, Natale D'Alessandro
Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Palermo

Indice

  1. Introduzione
  2. Cause di xerostomia
  3. Xerostomie da farmaci
  4. Meccanismi delle xerostomie da farmaci
  5. Classi di farmaci che più frequentemente provocano xerostomia
  6. Trattamento della xerostomia
  7. Riferimenti bibliografici

1. Introduzione

La xerostomia (dal greco ksêrós, secco, arido e stóma, bocca) o iposcialia, altresì conosciuta come "sindrome della bocca secca", è stata definita "un sintomo che agisce come una malattia" (1).
La saliva ha infatti un ruolo cruciale nel mantenimento delle funzioni orali e della salute in generale. Così, una diminuzione della secrezione di saliva, eventualmente associata ad alterazioni della sua composizione, può alterare la sensazione di benessere e la qualità della vita, causando stomatite, bruciore e dolore locali, deterioramento del senso del gusto e della capacità di parlare, masticare o deglutire. Siccome la saliva è importante ai fini dell'aderenza e della ritenzione delle dentiere, i soggetti con xerostomia si trovano sovente impossibilitati a portare le protesi. La mancanza di saliva è anche associata con un aumentato rischio di sviluppare varie malattie dentali e orali, come, per esempio, carie e candidosi. I sintomi di bocca secca comparirebbero quando il flusso salivare è ridotto del 50% rispetto al valore originale "normale" (2). Vi sono comunque ampie variazioni da individuo a individuo e i risultati possono differire a seconda dei metodi di determinazione impiegati, ma si può ritenere che la velocità di flusso normale sia mediamente di 0,3-0,4 ml/min per la saliva totale a riposo e di 1-2 ml/min per la saliva totale stimolata dalla masticazione (2,3).
Va comunque precisato come spesso i sintomi di bocca secca non siano correlati a disfunzione delle ghiandole salivari o a ridotta salivazione.

2. Cause di xerostomia

Studi epidemiologici hanno dimostrato come, in generale, le donne siano più soggette alla xerostomia rispetto agli uomini (4). È stata anche presa in considerazione la possibilità che la menopausa sia causa di xerostomia (5). La xerostomia è d'altra parte un sintomo comune nei soggetti anziani, dove solitamente è associata a un ridotto flusso salivare. Complicando gli altri problemi orali e dentali legati all'età, essa può determinare deficit dell'alimentazione e perdita di peso involontaria nei soggetti anziani più fragili ed essere causa di morbilità e mortalità. Un declino naturale della funzione salivare può contribuire, ma la xerostomia dell'anziano è comunemente associata all'uso di medicamenti (6-12).
Risultati ottenuti sugli animali e ancora limitati dati clinici suggeriscono che l'esclusiva assunzione di liquidi o di cibi molli possa portare ad atrofia delle ghiandole salivari con riduzione del flusso salivare (13). D'altra parte, gli stati di disidratazione si accompagnano a xerostomia (13).
I processi psicologici si accompagnano spesso a sensazioni orali e, infatti, moltissimi
individui avvertono il fastidio della bocca secca nei periodi di stress psicologico (8, 14). È stato dimostrato che i soggetti con sensazione soggettiva di bocca secca hanno una significativa più alta frequenza di sintomi di ansia e depressione (14). Questo ci porta a considerare la xerostomia come un frequente effetto "nocebo" dei trattamenti farmacologici (15).
Sindromi come l'AIDS, la GVHD cronica, l'ipotiroidismo, l'insufficienza renale avanzata, il diabete insipido sono associate a xerostomia (12, 16-18). Non sembra invece che nel diabete mellito non insulino dipendente vi siano significative alterazioni del flusso salivare, anche se l'effetto dei farmaci xerogenici risulta più spiccato in questa condizione (19). Nella malattia di Parkinson è comune la scialorrea, dovuta ad acinesia orofaringea, ma alcuni pazienti lamentano xerostomia, indipendentemente dall'uso di farmaci (vedi oltre) (20, 21).
Diverse patologie autoimmuni, tra cui la sarcoidosi e la sindrome di Sjögren, possono essere associate a xerostomia. In particolare, la sindrome di Sjögren è una esocrinopatia cronica autoimmune che colpisce con netta predilezione il sesso femminile (80-90% dei casi) e insorge principalmente dopo i 40 anni di età. È una malattia abbastanza frequente, con una prevalenza media dello 0,2%. Si è visto che il 40% dei pazienti che ricorre allo specialista per una xerostomia è affetto da tale patologia (22)
Se ne distinguono una forma primaria, ad esclusivo interessamento orale (xerostomia) e oculare (xeroftalmia o cheratocongiuntivite secca), e una forma secondaria con contemporanea presenza di connettivite, rappresentata nella maggior parte dei casi da artrite reumatoide. Si può assistere ad un aumento di volume, fluttuante, delle ghiandole salivari, che non si accompagna a dolore o ad estensione ai tessuti adiacenti. La diagnosi di sindrome di Sjögren viene confermata dalla sialometria, dal riscontro di titoli significativi di autoanticorpi sierici (fattore reumatoide, anticorpi anti-nucleo e anticorpi anti-Ro e -La ) e dalla biopsia delle ghiandole salivari accessorie del labbro inferiore, che mostra una sialoadenite con infiltrato di linfociti T CD4+. Tali cellule si caratterizzano per l'incapacità ad andare incontro ad apoptosi. La presenza di anticorpi contro i recettori muscarinici M3 può contribuire a determinare la ridotta salivazione. L'eziologia della sindrome di Sjögren non è ancora ben definita, anche se vengono chiamati in causa sia fattori genetici (come i geni HLA-DR) sia ambientali (vari tipi di virus, tra cui quelli erpetici con l'EBV). Infine, la sindrome di Sjögren può essere una manifestazione paraneoplastica ed è associata con un aumentato rischio di andare incontro a linfomi non Hodgkin (13, 23-25).
Xerostomia, disgeusia e mucosite sono conseguenze frequenti nei soggetti con cancro della bocca trattati con radioterapia esterna, nei pazienti sottoposti a irradiazione corporea totale o con carcinoma della tiroide trattati con I131. Gli effetti delle radiazioni sono tempo- e dose- dipendenti, e risultano particolarmente severi quando le ghiandole salivari sono direttamente comprese nel campo delle radiazioni. Nella maggior parte dei casi, la riduzione della funzione delle ghiandole salivari e l'associata xerostomia causate dalla radioterapia sono irreversibili e costituiscono un grave problema per i pazienti e per i loro medici (26-28).

3. Xerostomie da farmaci

La xerostomia è comunque molto spesso causata dai farmaci ed è stato riportato che più di 600 farmaci di uso comune possono causare secchezza della bocca associata o meno a ridotta funzione delle ghiandole salivari. Nella Tabella 1 vengono elencati i medicamenti che causano il fenomeno con particolare frequenza e severità, imponendosi spesso la sospensione della loro somministrazione. La comparsa di xerostomia è stato segnalata per molti altri composti con una frequenza intorno all'1% o inferiore, e in alcuni casi non è risultata attribuibile con sicurezza al farmaco. Va comunque precisato come vi sia un generale consenso che l'assunzione contemporanea di più farmaci, siano essi xerogenici o no, si associ a xerostomia, in special modo nell'anziano.
Ai dosaggi normalmente utilizzati, la maggior parte dei farmaci non danneggia la struttura delle ghiandole salivari, e quando il trattamento viene interrotto il disturbo scompare. Le xerostomie da farmaci si caratterizzano anche per il dato che, anche quando la velocità di secrezione a riposo delle ghiandole parotidi è ridotta, le stesse ghiandole rispondono normalmente agli stimoli gustativi (per esempio citrato al 2%). Un'accurata indagine sui tipi di trattamento effettuati dal paziente può aiutare a differenziare la xerostomia da farmaci da quella da altre cause. Oltre all'esame del cavo orale, a seconda dei casi, potrà essere necessario ricorrere alla sialometria ed ad altri esami (visita dell'oftalmologo, ricerca di anticorpi sierici, biopsia delle ghiandole salivari accessorie, ecc.) per inquadrare la situazione.

4. Meccanismi delle xerostomie da farmaci

Le ghiandole salivari sono innervate dal sistema nervoso autonomo sia parasimpatico sia simpatico. Le fibre vasomotorie delle due sezioni controllano il flusso ematico ghiandolare e le fibre motorie fanno contrarre le cellule mioepiteliali. Le fibre eccitosecretrici, infine, danno inizio alla formazione della saliva primaria nell'acino, influiscono sull'assorbimento e la secrezione di alcuni ioni nei dotti e stimolano l'esocitosi di granuli contenenti macromolecole come l'amilasi, negli acini, e la callicreina, nei dotti. La stimolazione del parasimpatico causa, da parte delle parotidi, abbondante secrezione di saliva acquosa, e, da parte delle sottomascellari e sottolinguali, produzione salivare viscosa, perché ricca di mucina.
Nei gangli del parasimpatico e del simpatico il neurotrasmettitore dell'impulso è l'acetilcolina, che a questo livello interagisce con recettori di tipo nicotinico; però, mentre le terminazioni postgangliari parasimpatiche liberano anch'esse acetilcolina per interagire con recettori di tipo muscarinico, quelle simpatiche si avvalgono nella maggior parte dei casi della noradrenalina.
I recettori muscarinici sono stati suddivisi in cinque sottotipi, che vanno da M1 a M5. I recettori che stimolano le secrezioni ghiandolari sono di tipo M3. Anche il rilasciamento della muscolatura vascolare, che facilita la salivazione, è mediato da tali tipi di recettore, ed è la conseguenza della liberazione di ossido d'azoto dalle cellule endoteliali adiacenti. L'acetilcolina può determinare vasodilatazione anche con un altro meccanismo, stimolando le ghiandole a secernere callicreina e consentendo così la formazione di peptidi vasodilatanti e vasopermeabilizzanti come la callidina e la bradichinina. La maggior parte degli agonisti o antagonisti muscarinici usati in terapia non hanno selettività per i vari tipi di recettore, fatta eccezione per la pirenzepina, che è un antagonista selettivo dei recettori M1. In aggiunta, le ghiandole salivari sono particolarmente sensibili agli agenti bloccanti.
Le funzioni del parasimpatico non sono basate solo sulla trasmissione colinergica, ma il sistema può ricorrere anche ad altri mediatori, tra cui sicuramente il più diffuso è il VIP. Nelle ghiandole salivari vi è evidenza di una cotrasmissione in questo senso e di un sinergismo tra acetilcolina e VIP nello stimolare la secrezione e la vasodilatazione.
Si deve precisare che il controllo nervoso della secrezione salivare è in gran parte parasimpatico. Il simpatico ha una funzione meno definita, ma sicuramente non antagonista a quella del parasimpatico, con il quale, invece, coopera; è probabile che esso determini, negli acini, l'aggiunta di particolari costituenti organici al fluido prodotto dalla contemporanea attività parasimpatica. Recettori di tipo alfa1 sono implicati nella secrezione di acqua e ioni potassio, recettori di tipo beta nella secrezione di amilasi.
Tra i farmaci che causano comunemente xerostomia troviamo così in primo luogo i farmaci formalmente antimuscarinici e comunque tutti quelli che hanno una componente anticolinergica, includendo gli antistaminici, gli antidepressivi, gli antipsicotici, i farmaci antiparkinsoniani e alcuni antiaritmici. Si trovano anche composti, come gli anoressizzanti, alcuni antipertensivi o particolari simpaticomimetici, che influenzano a livello del sistema nervoso centrale o in periferia l'attività del simpatico. Esistono altri meccanismi di xerostomia, per esempio, la disidratazione indotta da diuretici o sali di litio (6, 29).
Nella maggior parte dei casi la xerostomia è dunque un tipico effetto indesiderato di tipo A (Atteso), dose-dipendente e, come già detto, reversibile con la sospensione del trattamento.
È importante che il medico conosca gli effetti delle varie classi di farmaci sulla salivazione, in maniera da evitare l'insorgenza di xerostomia o ridurne l'entità mediante un'appropriata scelta dei farmaci e dei dosaggi.

5. Classi di farmaci che più frequentemente provocano xerostomia.

Tabella 1. Classi di farmaci che più frequentemente provocano xerostomia.
Classe Commento
ACE-inibitori. Xerostomia è stata riportata per diversi inibitori dell’enzima di conversione, includendo captopril, enalapril, lisinopril (8% dei casi) (30). La comparsa di alterazioni del gusto è stata riportata nel 2-4% dei pazienti trattati con captopril. I disturbi si verificano durante i primi tre mesi di terapia, ma in seguito generalmente scompaiono anche se il trattamento viene continuato. Il fenomeno è forse attribuibile a una diminuzione dei livelli plasmatici di zinco.
Agenti antineoplastici. La chemioterapia antineoplastica può essere causa di xerostomia, ma una maggiore attenzione è rivolta alla mucosite, che rappresenta una grave manifestazione della tossicità di diversi agenti (antimetaboliti, alchilanti, prodotti naturali, idrossiurea e procarbazina) (31, 32). E’ stato documentato come nel caso del 5-fluorouracile, una sindrome xerostomica di base o insorta durante il trattamento possa essere uno dei fattori che predispone alla mucosite (33). Xerostomia è stata specificamente segnalata per leuprolide (meno del 5% dei casi), megestrolo (1-4% dei casi) e procarbazina. I soggetti con tumore avanzato possono richiedere vari trattamenti (per esempio, agenti antineoplastici, antidepressivi e analgesici) che influiscono sulla funzione salivare e pertanto vanno frequentemente incontro alla xerostomia (34)
Agenti antiretrovirali. Gli inibitori delle proteinasi causano xerostomia in circa il 2% dei casi. Gli stessi farmaci provocano disgeusia, con una frequenza del 2,6% per l’indinavir, del 10,3% per il ritonavir e del 4,4% per il saquinavir.
Agenti simpaticomimetici. Xerostomia si verifica in meno del 3% dei pazienti che ricevono salbutamolo o salmeterolo per inalazione.  
Analgesici oppioidi. Solo la meperidina e i suoi congeneri (vedi anche antidiarroici) causano xerostomia, in quanto dotati di azione anticolinergica. Anche il tramadolo può causare xerostomia, in circa il 5-10% dei pazienti.  
Anoressizanti e stimolanti del sistema nervoso centrale. L’anfetamina e i composti correlati (tra cui ecstasy, fenfluramina, fenmetrazina, fentermina, mazindolo, metilfenidato e altri) provocano tutti frequentemente xerostomia. L’effetto è da ascriversi all’elevato tono delle monoamine nel sistema nervoso centrale (35).  
Ansiolitici e sedativi. La glutetimide è dotata di attività anticolinergica e può causare xerostomia. Xerostomia è stata segnalata per varie benzodiazepine, tra cui il triazolam. Anche l’idrossizina (vedi anche antistaminici) causa la reazione avversa.  
Tra gli antiaritmici sono soprattutto la chinidina, la disopiramide e la procainamide a provocare secchezza delle fauci in quanto dotate di attività anticolinergica. Anche l’amiodarone, il diltiazem e il propafenone possono dare xerostomia (1-3% casi). Il propafenone è secreto in quantità sostanziali dalle ghiandole salivari e provoca gusto amaro o salato nel 9% dei casi.
Antidepressivi. La xerostomia è estemamente frequente, specialmente negli anziani, in seguito a trattamento con i classici derivati triciclici (per esempio, imipramina, clomipramina, amitriptilina, nortiptilina e doxepina) e tetraciclici (per esempio, maprotilina) non selettivi ed è da attribuirsi alla loro spiccata attività anticolinergica. La xerostomia è meno frequente con composti che si comportano come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, come, per esempio, fluoxetina (10% dei casi), paroxetina (18%), sertralina (15%), trazodone (15-30%), che hanno una minore componente anticolinergica. Il bupropione provoca la reazione avversa nel 28% dei casi. Sebbene la clomipramina si comporti in vitro come un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, in vivo la sua azione non è così selettiva a causa della formazione del suo metabolita demetilato, che inibisce la ricaptazione della noradrenalina. La clomipramina provoca xerostomia anche nell’84% dei casi.
Antidiarroici. Il difenossilato e la loperamide (vedi anche analgesici oppioidi) provocano la sindrome della bocca secca e questo effetto viene aggravato dalla associazione con parasimpaticolitici.

 
Antimaniacali. La xerostomia si verifica in circa il 20-50% dei pazienti che assumono sali di litio ed è da mettere in relazione alla poliuria indotta dallo ione.  
Antimuscarinici. Comprendono alcaloidi naturali (come l’atropina, la iosciamina e la scopolamina), derivati semisintetici (come l’omatropina), e composti sintetici (tra cui, l’anisotropina, l’ipratropio, il glicopirrolato, l’isopropamide, il mepenzolato, la pirenzepina e la propantelina). Sono impiegati per vari scopi terapeutici. I recettori delle ghiandole salivari sono particolarmente sensibili all’azione inibitoria di tali composti e la xerostomia è frequentissima. La diciclomina e l’ossibutinina agiscono soprattutto come rilascianti non selettivi della muscolatura liscia e hanno impiego come antispastici. L’attività antimuscarinica compare solo alle alte dosi.
L’ipratropio inalato per via orale ha solo modesti effetti sulla secrezione salivare (xerostomia in fino al 5% dei casi).
La pirenzepina, un antagonista selettivo dei recettori M1, riduce la secrezione acida gastrica a dosi che non influenzano la secrezione salivare.
Antinfiammatori. Xerostomia è stata segnalata per diflunisal, ibuprofene, fenoprofene, naprossene e piroxicam. Il triamcinolone, usato per inalazione, ha mostrato di provocare xerostomia nell’anziano. Durante la terapia con fenilbutazone, si possono verificare aumenti del volume delle ghiandole salivari e della concentrazione sierica di amilasi. In parecchi casi la sialoadenite da fenilbutazone è risultata associata a febbre e varie combinazioni di pleurite, pericardite, rash, congiuntivite e disfunzione epatica.
Antiparkinsoniani. Le amine terziarie parasimpaticolitiche, come la benztropina, il biperidene, la prociclidina, il triesifenidile hanno una significativa capacità di causare xerostomia, che dipende dalla loro attività antimuscarinica. L’amantadina, che non ha apprezzabile attività anticolinergica, produce secchezza della bocca nell’1-5% dei casi. La seleginina, un inibitore selettivo delle MAO- B, ha dimostrato di produrre xerostomia nel 6% dei casi in una sperimentazione controllata contro placebo.

 
Tra gli antipertensivi, sono soprattutto quelli ad azione centrale come l’alfa-metildopa, la clonidina, il guanabenz e la reserpina a indurre xerostomia (fino al 40% dei pazienti trattati). Anche la guanetidina e il guanadrel danno xerostomia con una certa frequenza. La riduzione della salivazione indotta da clonidina e alfa-metildopa si esplica sia nel sistema nervoso centrale sia in periferia e dipende dalla loro attività agonistica per i recettori adrenergici alfa2. In particolare, in periferia la stimolazione di recettori alfa2 presinaptici eterotropici provoca un’inibizione della trasmissione colinergica.
Antiprotozoari. Il metronidazolo provoca xerostomia in meno dell’1% dei casi quando applicato nelle formulazioni gel per uso intravaginale. La frequenza del fenomeno è probabilmente maggiore quando il metronidazolo è usato per via sistemica.

 
Gli antistaminici anti-H1 di prima generazione (per esempio, etanolamine, come la difenidramina e il dimenidrato, piperazine, come l’idrossizina, e fenotiazine, come la prometazina) provocano xerostomia perché dotati di attività anticolinergica. La xerostomia non si verifica con gli antistaminici anti-H1 di seconda generazione, come, per es., astemizolo, loratadina e terfenadina, in quanto privi di significativa attività anticolinergica.
Antiulcerosi. Xerostomia è risultata associata all’uso di omeprazolo e sucralfato (36). Il fenomeno è stato descritto anche per la nizatidina ma potrebbe essere dovuto alla componente placebo.

 
Citochine. Xerostomia è stata riportata in fino al 28% dei pazienti trattati con interferone-alfa. La somministrazione di interferone-alfa può causare anche gengivite, stomatite e disgeusia. L’interleuchina 2 può causare stomatite in fino al 32% dei soggetti.
Diuretici. Xerostomia è stata riportata per le tiazidi, la furosemide, lo spironolattone il triamterene e il mannitolo. In tali casi la reazione avversa è imputabile al meccanismo della disidratazione.

 
Neurolettici. I neurolettici tipici come le fenotiazine, i butirrofenoni, i tioxanteni, la loxapina, il molindone provocano xerostomia in virtù della loro attività anticolinergica e il rischio di questo effetto è aumentato dalla concomitante somministrazione di farmaci antiparkinsoniani anticolinergici, somministrati per combattere le reazioni extrapiramidali. Sono soprattutto i composti a bassa potenza (clorpromazina, tioridazina) a provocare xerostomia.
La “sindrome orale” da fenotiazine prevede bocca secca, diffuso arrossamento delle mucose, cattiva ritenzione delle dentiere, stomatite, fissurazione delle labbra e degli angoli della bocca, alterazioni del colore della lingua e altri sintomi.		 La clozapina è un neurolettico atipico, che ha una relativamente bassa affinità per i recettori dopaminergici. La sua attività sembra coinvolgere anche i sistemi dei neurotrasmettitori serotoninergici, colinergici e adrenergici. È un potente agente antimuscarinico. Sebbene la clozapina possa provocare anche una fastidiosa xerostomia, essa causa più comunemente una ipersalivazione paradossa (in un terzo dei pazienti, ma anche, in alcune casistiche, nel 75-85% dei casi). Tale salivazione profusa, molto fluida, può essere motivo di imbarazzo a livello sociale ed è particolarmente problematica durante il sonno a causa della ridotta deglutizione. Può provocare parotite, soffocamento e polmonite da aspirazione. Sembrerebbe che al fenomeno della ipersalivazione contribuisca una attività miorilasciante della clozapina. Va aggiunto che una ipersalivazione può comparire occasionalmente con altri agenti neurolettici (37)
Retinoidi. L’isotretinoina ha un effetto essiccante a livello mucocutaneo e cheilite e xerostomia sono frequentemente associate all’uso di questo farmaco.

 
Tetraidrocannabinolo. L’uso di questo composto è risultato associato a xerostomia.  

 

6. Trattamento della xerostomia

I pazienti con xerostomia da farmaci possono nella maggior parte dei casi essere gestiti con successo sostituendo, quando possibile, i composti incriminati con altri che hanno gli stessi effetti terapeutici, ma che non alterano o alterano di meno la funzione salivare.
Più in generale, l'approccio terapeutico alla xerostomia richiede l'appropriato trattamento di una eventuale malattia predisponente e sconsiglia l'uso di ogni medicamento non necessario o di abitudini voluttuarie, come fumo di tabacco, alcol, caffè, che sono xerogeniche e possono peggiorare la situazione. Sarà anche necessaria un'adeguata prevenzione delle complicanze come carie, infezioni fungine, ecc. Specialmente nei soggetti anziani, è indispensabile un'adeguata idratazione, e comunque un buon effetto sintomatico può essere dato da frequenti sorsi di liquidi, in primo luogo acqua, o anche dai sostituti della saliva. Potrà essere utile la masticazione
di gomme non zuccherate, mentine o sostanze inerti come la paraffina, per stimolare la salivazione. Si consiglierà ai pazienti di usare umidificatori dell'ambiente, particolarmente durante la notte.
Nei casi più gravi, come nella xerostomia da radiazioni o nella sindrome di Sjögren, si potrà ricorrere a farmaci sialagoghi del tipo degli agonisti muscarinici, ammesso che le ghiandole salivari abbiano ancora una funzione residua. Il composto più utilizzato in questo senso è la pilocarpina cloridrato, alla dose di 5 mg da assumere per os tre-quattro volte al giorno (13, 27, 34, 38-40). In uno studio sono stati anche documentati gli effetti sinergici della pilocarpina e dell'anetolo tritione, un composto che si pensa agisca sui recettori muscarinici aumentandone l'espressione o la sensibilità agli agonisti colinergici (41). Lo stato attuale del trattamento delle xerostomie severe non è certamente del tutto soddisfacente e sono allo studio vari approcci, includendo l'uso di radioprotettori, come l'amifostina, a fini preventivi (42). Negli animali da esperimento, viene esaminata la possibilità di conferire alle cellule duttali salivari sopravvissute alla radioterapia la capacità di produrre fluidi mediante il trasferimento di geni per proteine deputate al trasporto dell'acqua, come le "aquaporine" (42).

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