3. Farmaci lassativi

Lassativi in grado di aumentare il volume delle feci
Grano e cereali contengono grandi quantità di fibre insolubili ma scarsamente soggette all'attività fermentativa della flora intestinale. Tali fibre abbreviano il tempo di transito intestinale ed aumentano la massa fecale. Al contrario, le fibre contenute in frutta e verdura, che sono maggiormente solubili in acqua, ammorbidiscono le feci ma non modificano il tempo di transito intestinale. I lassativi in grado di aumentare il volume delle feci sono tutti dei polimeri polisaccaridici naturali o derivati semisintetici e sintetici di fibre vegetali. La metilcellulosa e certi derivati gommosi vegetali come ad esempio la sterculia, l'agar, la crusca, lo psyllium, e l'ispaghula sono tutti prodotti naturali, mentre la carbossimetilcellulosa e le resine carbofiliche sono di sintesi. Queste sostanze non vengono degradate dai normali processi digestivi nella parte iniziale del tratto gastrointestinale. In questa maniera trattengono acqua e ioni nel lume intestinale aumentando la sofficità ed il volume delle feci e promuovendo la peristalsi. Questi prodotti, inoltre, promuovono la crescita della flora batterica residente aumentando ulteriormente la massa fecale. Alcuni costituenti, poi, possono anche essere degradati dalla flora batterica in cataboliti osmoticamente attivi e, quindi, dotati di effetto lassativo (ad esempio acidi grassi a catena breve). Essendo dei blandi lassativi, l'effetto è osservabile da 24 ore ad alcuni giorni dopo la loro assunzione.
Questi composti generalmente non danno effetti indesiderati gravi e soprattutto scarse reazioni sistemiche. Queste sostanze, comunque, devono essere sempre assunte con un adeguato apporto idrico per evitare l'indurimento delle feci cui potrebbe conseguire un'occlusione intestinale. Soggetti con ulcere, stenosi od aderenze gastrointestinali dovrebbero evitarne l'uso. Nel corso dei primi giorni di trattamento può' insorgere un aumento del meteorismo intestinale, accompagnato spesso da flatulenza e borborigmi, che pero' scompare spontaneamente entro pochi giorni. In caso di sovradosaggio, si possono verificare gonfiore gastrico con nausea, vomito, e tensione addominale. In casi estremi puo' essere necessaria la lavanda gastrica.
Per evitare eventi avversi, anche la scelta tra questi blandi lassativi, deve essere, ad ogni modo, adattata alla condizione di salute del paziente. Ad esempio, la carbossimetilcellulosa e lo psyllium provocano ritenzione idrica in quanto contengono grandi quantità di sodio, e non dovrebbero essere utilizzate in soggetti ipertesi, con scompenso cardiaco od insufficienza renale. Le resine carbofiliche, invece, rilasciano ioni calcio nel tratto gastroenterico e non sono indicate in caso di una concomitante terapia con tetracicline (effetto chelante). Le preparazioni a contenuto di destrosio, infine, dovrebbero essere evitate nei diabetici.
E' importante evidenziare che molte di queste sostanze interferiscono con numerosi farmaci. Ad esempio, la cellulosa ed i suoi derivati possono ridurre l'assorbimento di glucosidi, salicilati e nitrofurantoina; mentre lo psyllium lega i cumarinici.
Per alcuni composti, in particolare lo psyllium, è abbastanza frequente il verificarsi di reazioni allergiche IgE mediate ⁽⁵⁾. Sono riportati in letteratura diversi casi di shock anafilattico verificatisi in seguito all'assunzione, a scopo lassativo, di preparati a base di psyllium ^(6,7,8,9). Una prolungata esposizione professionale a tali composti (inalazione durante la produzione), come la loro assunzione cronica a scopo lassativo, può essere responsabile di una sensibilizzazione immunologica con manifestazioni respiratorie - rinite allergica e/o broncospasmo - e reazioni cutanee ^(10,11,12).

Lassativi osmotici
I lassativi osmotici sono dei soluti scarsamente assorbibili. Per la loro azione osmotica, trattengono un elevato volume di fluidi nel lume intestinale accelerando il transito del contenuto attraverso il tenue. Di conseguenza nel colon affluisce un volume molto elevato che ne causa la distensione e porta ad un rapido effetto purgante, accompagnato spesso da crampi addominali. I lassativi osmotici si possono suddividere in due ulteriori sottocategorie: i lassativi salini (principalmente sali di magnesio e sali di fosfato di sodio) ed i lassativi costituiti da carboidrati non assorbibili (lattulosio, glicerina, sorbitolo).
I lassativi salini vengono assunti come preparazioni orali o rettali (clismi). A bassi dosaggi i purganti salini esplicano il loro effetto in 6-8 ore, ma in meno di 3 ore se somministrati a dosaggi catartici. In quest'ultimo caso sono ampiamente utilizzati al fine di svuotare completamente l'intestino, prima di interventi chirurgici, esami radiologici ed endoscopici. Questi farmaci non sono privi di effetti avversi sistemici. Più del 20% dei sali è assorbito nel circolo sistemico ed in alcune circostanze possono avere gravi ripercussioni sull'equilibrio idro-elettrolitico. In particolar modo, le soluzioni ipertoniche sono le più pericolose, potendo provocare un grave sbilanciamento idroelettrolitico e disidratazione nel bambino e soprattutto nel neonato.
Tra i purganti salini, il solfato di magnesio e l'idrossido di magnesio sono i più utilizzati. Sebbene la quantità di magnesio assorbita dopo una dose orale è solitamente troppo bassa per causare effetti sistemici, la somministrazione di tali farmaci dovrebbe essere evitata in età pediatrica ed in caso di funzionalità renale ridotta. Nei soggetti con insufficienza renale, l'ipermagnesemia ([Mg] >2.5 mg/dl) puo' risultare fatale, provocando bradicardia giunzionale fino al blocco cardiaco, infarto del miocardio, insufficienza respiratoria, depressione del SNC ⁽¹³⁾. Allo stesso modo i sali di sodio non dovrebbero essere usati in soggetti affetti da insufficienza cardiaca o renale. E' stato dimostrato, inoltre, che i preparati a base di fosfato di sodio, oltre ad essere responsabili di alterazioni idroelettrolitiche anche mortali ⁽¹⁴⁾, possono provocare infiammazione del colon-retto, caratterizzata da ulcere aftoidi, infiltrate da polimorfonucleati e proliferazione cellulare nell'epitelio intestinale ⁽¹⁵⁾.
I carboidrati ad attività osmotica non vengono assorbiti ne' degradati nel piccolo intestino. Il lattulosio è un disaccaride semisintetico costituito da fruttosio e galattosio. Nel colon la flora batterica residente lo scinde nei due componenti che, a loro volta, vengono trasformati per fermentazione ad acido lattico ed acido acetico. Questi ultimi possiedono attività osmotica e compiono l'effetto lassativo, che si esplica dopo 2- 3 giorni. Con alti dosaggi di lattulosio si possono osservare effetti indesiderati come nausea, vomito, flatulenze, crampi e diarrea. A volte, sempre dato ad elevati dosaggi, il lattulosio puo'dare anche alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipernatriemia e disidratazione. Diminuendo il pH intestinale, questo carboidrato riduce l'attività della flora batterica producente ammonio ed è quindi routinariamente impiegato nella prevenzione e nel trattamento dell'encefalopatia epatica, possibile grave conseguenza dell'insufficienza epatica cronica. La glicerina, somministrata per via rettale, ha effetto osmotico, emolliente e lubrificante, e facilita il passaggio delle feci ispessite anche stimolando la contrazione del retto. E' usata frequentemente nel bambino.

Lassativi emollienti delle feci
I lassativi emollienti, come i docusati, l'olio di ricino, la paraffina liquida, i polissameri e l'acido deidrocolico, sono tutti tensioattivi anionici. In qualità di agenti surfattanti, rendono soffici le feci promovendo la formazione di un'emulsione del materiale fecale con acqua e lipidi. Questi farmaci, inoltre, modificano la permeabilità intestinale ed aumentano la secrezione di acqua ed elettroliti, agendo anche come blandi lassativi stimolanti. I docusati di Na, Ca, o K, sono i piu' utilizzati. Questi agenti possiedono un blando effetto lassativo, danno scarsi effetti collaterali (crampi, rash, nausea), ma possono aumentare la tossicità di altri farmaci come oli minerali, fenolftaleina (anche questi lassativi) e chinidina. I polixameri sono polimeri del poliossietilene-poliossipropilene, che possiedono le stesse proprietà dei docusati. L'acido deidrocolico è un'acido biliare. Esso riduce drasticamente l'assorbimento di acqua ed elettroliti nel piccolo intestino con effetto diarroico. Proprio per questo motivo il suo impiego è sicuro solo in età adulta.
L'olio di ricino e la paraffina liquida sono gli agenti emollienti potenzialmente piu' tossici. Il primo agisce rapidamente per effetto immediato nel piccolo intestino, dove viene idrolizzato in glicerolo ed acido ricinoleico. Questi stimolano la peristalsi e riducono l'assorbimento di liquidi ed elettroliti nel tenue. Le modificazioni indotte sulla permeabilità provocano danni della mucosa ed a lungo termine malassorbimento. L'olio di ricino, non deve, poi, essere utilizzato in gravidanza in quanto possiede effetto contrattile sull'utero. La paraffina liquida, puo' dare irritazione del retto e dello sfintere anale e, se usata a lungo, malassorbimento di vitamine liposolubili. Le preparazioni orali, inoltre, se accidentalmente aspirate, possono provocare una grave polmonite lipoidea ⁽¹⁶⁾.

Lassativi stimolanti
Gli stimolanti sono i lassativi più abusati. Questi farmaci aumentano la motilità intestinale stimolando la mucosa intestinale, probabilmente dando origine a riflessi locali. Inoltre, promuovono l'accumulo di liquidi ed elettroliti nel colon. L'uso prolungato dei lassativi stimolanti puo' portare ad un deterioramento della funzionalità intestinale fino al cosiddetto "colon atonico". E' dimostrato, infatti, che l'uso cronico di questi farmaci è responsabile di cambiamenti irreversibili nell'anatomia del colon, come la perdita delle austrature. Questa sembra conseguire ad un danno dei plessi intramurali od a carico della muscolatura longitudinale intestinale ⁽¹⁷⁾.
I lassativi stimolanti sono classificabili in derivati del difenilmetano (fenolftaleina e bisacodile) e derivati dell'antrachinone (1-8 didrossiantrachinone, senna, cascara, aloe, rabarbaro, ecc).
I derivati del difenilmetano, fenolftaleina e bisacodile, hanno una comparsa di effetto estremamente variabile da un individuo all'altro. Generalmente è opportuno assumerli la sera prima di coricarsi possedendo, comunque, una latenza di effetto superiore alle 6 ore. Per i motivi sopra citati non devono essere utilizzati per più di 10 giorni. Il paziente deve essere avvertito della colorazione rosata che possono assumere feci ed urine in seguito all'assunzione di tali sostanze. L'utilizzo è controindicato nei bimbi di età inferiore ai 3 anni ed è comunque necessaria la consultazione del medico curante nei bambini al di sotto dei 12 anni. Gravidanza ed allattamento sono altre condizioni in cui l'uso di questi farmaci è controindicato. I lassativi stimolanti, accelerando il transito del contenuto intestinale possono interferire con l'assorbimento dei farmaci; pertanto è consigliabile lasciar trascorrere un intervallo di almeno 2 ore tra l'assunzione del lassativo e quella di altri medicinali per via orale. Un eccessivo effetto lassativo, con disidratazione e perdita di elettroliti (specialmente K), accompagnato da dolori crampiformi, puo'conseguire ad un sovradosaggio. Questi farmaci, inoltre, possono danneggiare gli enterociti e dar luogo a processi infiammatori del colon.
All'uso abituale di fenolftaleina possono conseguire gravi reazioni avverse come osteomalacia e gastroenteropatia proteino-disperdente. La fenolftaleina puo'essere responsabile anche di gravi reazioni allergiche (es. Sindrome di Steven-Johnson). Dati sperimentali recenti sembrano dimostrare che all'uso cronico della fenolftaleina possa conseguire un effetto genotossico e cancerogeno ⁽¹⁸⁾. A tale riguardo, la FDA ha provveduto ad eliminare dai prodotti da banco la fenolftaleina ed i derivati del dantron, anch'essi sospettati di genotossicità e canerogenicità ⁽¹⁹⁾.
Il bisacodile stimola le terminazioni sensoriali nel colon. Generalmente somministrato come supposta promuove stimolazione della mucosa rettale dando effetto in 15-30 minuti. Le controindicazioni ed effetti collaterali sono pressocchè gli stessi della fenolftaleina. Con lo stesso meccanismo agisce il picosolfato di sodio, derivato solfitato del bisacodile.

Figura 2. Patogenesi della Pseudomelanosi del colon da Muller-Lissner Italian J Gastroenterol Hepatol 1999.

Gli antrachinolonici sono costituiti dal dantron e dai suoi derivati glicosidici, contenuti nella senna, cascara, rabarbaro ed aloe. Queste sostanze si trovano legate a zuccheri, sotto forma di glicosidi che devono essere idrolizzati per liberare il principio attivo. Il glicoside raggiunge intatto il colon dove i batteri idrolizzano il legame glicosidico rilasciando i derivati antrachinolonici che, una volta assorbiti, promuovono un'effetto stimolante sul plesso mienterico aumentando l'attività della muscolatura liscia e quindi la defecazione. L'effetto si manifesta dopo circa 8 ore.
Gli antrachinolonici possono dare un eccessivo effetto lassativo e dolori addominali. L'escrezione dei metaboliti conferisce una colorazione brunastra alle urine. A dosaggi elevati possono dare nefriti. Un indice d'abuso di questi lassativi è la pseudomelanosi del colon, che è reversibile dopo 4-12 settimane dalla sospensione del trattamento. Studi nell'uomo hanno dimostrato l'attività promotrice di tumori del colon-retto nell'uso cronico di questi lassativi ^(20,21). La pseudomelanosi del colon, provocata dall'uso cronico di questi farmaci, sembra essere associata ad un aumentato rischio di carcinoma colon-rettale. Una volta liberato nell'intestino l'aglicone esercita la sua attività lassativa danneggiando l'epitelio intestinale, modificando direttamente od indirettamente l'assorbimento, la secrezione e la motilità. La massiva perdita di cellule epiteliali indotta dagli antrachinolonici probabilmente per apotosi, provoca un accorciamento delle cripte ed un conseguente aumento della proliferazione cellulare con effetto pro-cancerogeno ⁽²²⁾. Le cellule danneggiate si ritroverebbero poi, come corpi apoptotici, nei macrofagi della sottomucosa e dei linfonodi mesentericia formare le caratteristiche pigmentazioni del colon ^(23,1).
I lassativi antrachinolonici sarebbero anche coinvolti in un aumento del rischio di tumori uroteliali ⁽²⁴⁾.

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