1. Introduzione

L'intervallo QT dell'elettrocardiogramma è una misura indiretta della durata dei fenomeni di depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare (Figura 1).

Figura 1. Rappresentazione schematica di un tracciato elettrocardiografico

L'intervallo QT si misura in unità di tempo (normalmente millisecondi). Dal momento che la sua durata dipende dalla frequenza cardiaca, al fine di confrontare valori ottenuti a diverse frequenze, esso viene di solito "corretto" (QT corretto o QTc) riportandolo a quello che si avrebbe alla frequenza ideale di 60 battiti al minuto con la formula di Bazett:

Va tuttavia ricordato che la formula di Bazett non è l'unica utilizzata e che essa ha alcune importanti limitazioni ^[1;2], che non è il caso di approfondire in questa sede.
Tutti i farmaci che ritardano i fenomeni di ripolarizzazione ventricolare, e pertanto aumentano la durata del potenziale d'azione, portano ad un prolungamento del QTc. Molti farmaci antiaritmici (tipicamente gli antiaritmici di classe III, come l'amiodarone ed il sotalolo, ma anche alcuni antiarimici di classe I, come la chinidina), bloccando i canali del potassio deputati alla ripolarizzazione cardiaca, prolungano il potenziale d'azione (pertanto prolungano l'intervallo QT) e, di conseguenza, il periodo refrattario. Se da un lato l'effetto sul periodo refrattario è ritenuto responsabile dell'azione antiaritmica, in quanto contrasta i fenomeni di rientro, dall'altro un aumento del QTc è associato ad un aumento del rischio di insorgenza di un tipo particolare di tachiaritmia ventricolare polimorfa, noto come torsione di punta (TdP). Tale aritmia conduce facilmente alla fibrillazione ventricolare (per maggiori dettagli sugli aspetti fisiopatologici si vedano ^[3;4]).
È un'acquisizione relativamente recente che non solo gli antiaritmici possono influire sulla durata del potenziale d'azione, ma anche numerosi farmaci appartenenti a diverse classi terapeutiche comprendono tra i loro effetti collaterali il prolungamento del QTc. Ciò può costituire un grave rischio per il paziente, specialmente nel caso di farmaci assunti al di fuori dell'ambiente ospedaliero. Dal momento che negli ultimi anni si sono intensificate le segnalazioni di allungamento dell'intervallo QT e di TdP a carico delle più diverse classi di farmaci, questa lezione si prefigge lo scopo di presentare una rassegna aggiornata sull'argomento, fornendo alcuni elementi utili all'interpretazione dei dati sulla "cardiotossicità" di farmaci che prolungano il QTc. Innanzitutto va ricordato che il prolungamento del QTc è un marker surrogato di tossicità, usato soprattutto a scopo regolatorio, poiché le osservazioni di TdP sono un fenomeno relativamente raro, difficilmente evidenziabile negli studi pre-registrazione.
Uno dei motivi per i quali il prolungamento del QTc da parte di farmaci che non abbiano indicazioni come antiaritmici è divenuto oggetto di particolare attenzione, sia da parte delle autorità regolatorie sia da parte delle aziende farmaceutiche, è l'apparente assenza di analogie nella struttura chimica tra le molte classi di farmaci che prolungano il QTc. Questa osservazione ha fatto sorgere il quesito se l'effetto sulla ripolarizzazione cardiaca sia comune a tutti i farmaci appartenenti ad una data classe (ad es. antiistaminici, neurolettici, etc.) o non piuttosto un effetto manifestato solo da alcuni composti. In effetti, in molti casi (ad esempio antistaminici) si è dimostrata vera la seconda ipotesi ^[5;6].
I numerosi interventi sia da parte di agenzie regolatorie sia da parte di industrie farmaceutiche (alcuni esempi sono riportati nella Tabella 1) hanno indotto a chiedersi se, in alcuni casi, un programma più attento di indagini pre-marketing avrebbe potuto prevenire alcuni tra gli eventi fatali segnalati. In effetti, risulta assai complesso stabilire un nesso di causalità tra assunzione di un dato farmaco e insorgenza di TdP: si vedano ad esempio i singoli casi clinici descritti da Woosley e Darrow ^[7] e Shivkumar ^[8]. Sebbene il prolungamento dell'intervallo QT venga rilevato con frequenza relativamente alta, le aritmie potenzialmente fatali, come le TdP, sono rare e difficilmente compaiono durante gli studi di fase I-III, quando viene esposto al farmaco un limitato numero di soggetti. In ogni caso, va tenuto presente il fatto che almeno alcuni dei casi di aritmia fatale da farmaci riportati in un passato recente avrebbero potuto essere evitati se già allora fossero state note le possibili interazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche, ad esempio fra macrolidi e cisapride. Le considerazioni suesposte sottolineano l'importanza di un attento programma di farmacovigilanza durante la fase IV.

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