Precedente4. Prospettive future
Per i farmaci già in commercio e con potenziale effetto sull'intervallo QT, sembra opportuno suggerire studi epidemiologici che valutino il rischio dei soggetti esposti ed identifichino possibili fattori di rischio aggiuntivi, come patologie e terapie concomitanti. Nel caso vengano identificati nuovi fattori di rischio sarà necessario apportare le relative modifiche alle schede tecniche, e programmare interventi (analoghi ad una "Dear Doctor letter") per favorire la divulgazione dell'informazione. Anche interventi regolatori per l'armonizzazione delle informazioni presenti nelle schede tecniche sarebbero particolarmente utili. Infatti, attualmente, a parità di evidenze sul rischio proaritmico, in alcuni casi (soprattutto per farmaci già in commercio da molto tempo) si cita semplicemente il rischio di "aritmia cardiaca" nella sezione delle reazioni avverse, mentre, nel caso di farmaci più recenti, vengono talvolta incluse avvertenze sul rischio di prolungamento del QT e di torsioni di punta anche solo per analogia con i congeneri.
Nel caso, invece, un farmaco non antiaritmico risulti avere effetti sul QTc prima della registrazione, per il momento non è possibile formulare precise linee guida sulle indagini da effettuare, anche se numerose pubblicazioni affrontano l'argomento in modo molto dettagliato [3;20-22]. Il documento dell'EMEA [9] rappresenta un utile punto di partenza. In questo documento, vengono brevemente discussi i problemi riscontrati nel definire le alterazioni della ripolarizzazione indotte dai farmaci negli studi preclinici e clinici. La tabella 4 affronta sinteticamente i numerosi quesiti che si devono affrontare per misurare ed analizzare correttamente l'intervallo QT. Ad esempio, per la valutazione dei potenziali rischi clinici associati alle alterazioni del QTc, si dovrebbero prendere in considerazione alterazioni individuali piuttosto che valori medi per la popolazione in studio. Inoltre, studi che riportino un'assenza di effetti sul QTc devono essere valutati criticamente, considerando la potenza statistica dello studio. Infatti, una differenza statisticamente non significativa tra il gruppo trattato e il controllo non dimostra necessariamente che il composto non ha effetto sul QTc. Al contrario, quando, all'interno di un processo di valutazione regolatorio, un farmaco non antiaritmico mostra un'evidente azione sul QTc, è necessario giudicare la rilevanza clinica del fenomeno attraverso diversi parametri (relazione dose-risposta, indicazione terapeutica proposta, probabilità di interazioni farmacocinetiche, etc.). Secondo la nostra opinione, registrare un nuovo farmaco non antiaritmico che abbia effetti sul QTc è giustificabile solo quando ciò comporta un'innovazione significativa rispetto alle terapie esistenti.
Concludendo, per i farmaci sperimentali, che devono ancora ricevere l'approvazione formale da parte delle autorità regolatorie, sono auspicabili:
Se quanto detto sopra è valido al giorno d'oggi, non è escluso che in un prossimo futuro gli sforzi congiunti del farmacologo molecolare e del chimico farmaceutico portino ad identificare esattamente il farmacoforo/ i farmacofori responsabili di un'azione su specifici canali ionici deputati alla ripolarizzazione cardiaca. In tal caso, gli studi in silico (svolti cioè mediante modellistica molecolare computerizzata) potranno forse permettere di prevedere se una molecola abbia potenziali effetti sulla ripolarizzazione cardiaca già durante lo sviluppo preclinico, prima ancora degli studi in vitro e in vivo.
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