Tabella 1. Esempi di interventi su farmaci che prolungano l’intervallo QT

terodilina

-

ritiro a seguito di segnalazioni di torsioni di punta (1991)

terfenadina

proposta di ritiro (gennaio 1997)

aggiunte di avvertenze in scheda tecnica (settembre 1997)

ritiro dopo l’autorizzazione al commercio della fexofenadina (dicembre 1997)

ritiro della confezione da120 mg dal mercato europeo (novembre 1997)

mantenimento in commercio delle confezioni da 60 mg e 30 mg in compresse e della sospensione orale da 6mg/ml (febbraio 1998)

sertindolo

raccomandato per l’inserimento in commercio (1996), mai autorizzato

ritirato precauzionalmente dal mercato europeo, in attesa di un giudizio da parte della EMEA (1998)

astemizolo

ritirato dalla Ditta produttrice (1999)

ritirato dalla Ditta produttrice (1999)

grepafloxacina

ritirato dalla Ditta produttrice (1999)

ritirato dalla Ditta produttrice (1999)

cisapride

aggiunte di avvertenze in scheda tecnica (1998)

ritirato (2000)

aggiunte di avvertenze in scheda tecnica (1998)

ritirato in alcuni paesi, disponibile solo per indicazioni ristrette in altri (2000)

Tabella 2. Esempi di farmaci non antiaritmici associati a segnalazioni di allungamento del QT o insorgenza di TdP

ANTIPSICOTICI

MACROLIDI

aloperidolo

[23-32]

claritromicina

[16;33-35]

clorpromazina

[36-38]

eritromicina

[39-44]

droperidolo

[25;45-47]

spiramicina

[48;49]

pimozide

[50-53]

ANTIMALARICI

quetiapina

[54]

alofantrina

[55-59]

sertindolo

[60;61]

chinina

[62;63]

tioridazina

[36;47;64;65]

CHINOLONI

ANTIDEPRESSIVI

grepafloxacina

[66;67]

amitriptilina

[68-70]

levofloxacina

[71;72]

desipramina

[73;74]

sparfloxacina

[75-78]

doxepin

[79;80]

VARI

ANTIISTAMINICI

cisapride

[35;81-86]

astemizolo

[87-90]

ketoconazolo

[91;92]

difenidramina

[93;94]

pentamidina

[95-99]

terfenadina

[100-102]

probucolo

[103-107]

CARDIOVASCOLARI *

tacrolimus (FK506)

[108-111]

bepridil

[112;113]

isoprenalina

[118-120]

terodilina

[114-117]

ketanserina

[123-126]

trimetoprim-sulfametossazolo

[17;121;122]

mibefradil

[127]

L'elenco di farmaci riportato in tabella non è esaustivo ed il rischio di TdP è molto variabile a seconda dei composti, anche se non sono disponibili dati precisi sull'incidenza di TdP. Pertanto il lettore è invitato ad approfondire l'argomento consultando la bibliografia citata a fianco di ciascun composto, facendo anche riferimento a recenti rassegne ^[3;6].

* non sono inclusi gli antiaritmici in senso stretto, per i quali si rimanda a ^[3].

Tabella 3. Fattori di rischio per l'insorgenza di torsioni di punta

Legati al paziente

• sindrome congenita del QT lungo; QTc > 440 ms; aumentata dispersione del QT;
• sesso femminile;
• bradicardia clinicamente significativa (<50 battiti al minuto); storia di aritmie sintomatiche o di altre malattie cardiache clinicamente rilevanti;
• bilancio elettrolitico alterato (specialmente ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia);
• alterate funzioni renale o epatica;
• ipotiroidismo.

Legati al farmaco

• trattamento concomitante con farmaci di cui è noto il rischio di:
  • interazioni farmacocinetiche con inibitori degli isoenzimi CYP3A4: es. inibitori del reuptake della serotonina, inibitori delle proteasi HIV, zileuton;
  • interazioni farmacocinetiche (inibizione degli isoenzimi CYP3A4) e farmacodinamiche (azione diretta sulla ripolarizzazione cardiaca): es. macrolidi (es. eritromicina), antifungini azolici (es. ketoconazolo);
  • interazioni farmacodinamiche: es. antiaritmici (classe I e III), farmaci che alterano il bilancio elettrolitico, ad esempio inducendo ipokaliemia (diuretici, antagonisti beta-adrenergici, amfotericina B).

Tabella 4. Problematiche relative alla misurazione ed all'analisi dell'intervallo QT a seguito della somministrazione di farmaci

Variabilità legate al paziente

• elevata variabilità nei valori di QT sia intraindividuale (variazione circadiana, legge della regressione verso la media ^[128]) che interindividuale (maschi vs femmine, bambini vs adulti);
• variabilità nella capacità metabolica individuale per un dato farmaco.

Misura dell'intervallo QT

• variabilità nel ritmo cardiaco (esistono formule differenti per correggere il valore di QT per la frequenza cardiaca e la stessa formula di Bazett, presa come riferimento nel documento dell'EMEA, ha importanti limitazioni ^[1]);
• cambi nella morfologia dell'onda T e insorgenza di onde U (possono essere importanti campanelli d'allarme e precedere l'insorgenza di torsioni di punta);
• mancanza di una correlazione attendibile tra misure con Holter ed ECG standard;
• mancanza di standardizzazione delle letture automatiche dell'elettrocardiogramma.

Farmacocinetica

• variabilità nel tempo dei parametri elettrocardiografici, da correlarsi alle concentrazioni plasmatiche del farmaco di picco e di steady state;
• necessità di considerare le concentrazioni plasmatiche sia del farmaco sia di suoi eventuali metaboliti (specialmente se questi ultimi mostrano effetti sulla ripolarizzazione cardiaca in vitro);
• necessità di metodi stereoselettivi per monitorare la concentrazione plasmatica dei composti racemi.

Analisi e interpretazione dei dati

• definizione della variabile dipendente (intervallo QTc singolo vs massimo intervallo QTc vs massima variazione di QTc dalla linea base vs area sotto la curva intervalo QTc/tempo vs dispersione del QTc ^[20]);
• potenza statistica dello studio;
• definizione della soglia per considerare clinicamente significativo un aumento del QTc.