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REAZIONI AVVERSE DA VASOCOSTRITTORI NASALI
Dr.ssa Francesca Pisetzky
Istituto di Farmacologia Medica e Servizio Speciale Antidroga, Università di Roma "La Sapienza".

INTRODUZIONE:

In Italia, come negli altri paesi industrializzati, il mercato dei farmaci da banco (OTC) si sta sempre più espandendo. Nel 1998 i farmaci agenti sul tratto respiratorio ed antitussivi sono risultati primi tra i cosiddetti OTC (over the counter) nella spesa nazionale e tale dato sembra riconfermarsi nel 2000 (i). Nell'ambito di questa categoria i decongestionanti nasali sono tra i più utilizzati, non solo in quanto esenti dall'obbligo di ricetta, ma anche perché largamente propagandati. Anche per il più banale sintomo respiratorio (ad esempio un raffreddore) il paziente ricorre spesso a questi preparati di propria iniziativa e molte volte in modo improprio ed esagerato. Nonostante alcuni decongestionanti nasali, in particolare i simpaticomimetici, siano capaci di provocare eventi avversi potenzialmente gravi, questi farmaci - in quanto prodotti da banco- vengono erroneamente percepiti dalla collettività come sostanze innocue. D'altra parte solo recentemente la letteratura scientifica si sta adoprando a segnalare reazioni avverse legate al loro uso (ii). Alcuni decongestionanti nasali simpaticomimetici (in modo particolare l'efedrina), inoltre, sono oggi diffusamente impiegati in ambito sportivo a scopo dopante. Il dilagante fenomeno del "doping" costituisce un attualissimo argomento di dibattito sia medico sia giuridico e verrà, pertanto, trattato in un successivo articolo su questo sito.

FARMACI DECOGESTIONANTI NASALI:

I decongestionanti nasali sono rappresentati da una vasta ed eterogenea rosa di sostanze, disponibili da sole o nelle più diverse associazioni (iii), sia sotto forma di preparazioni per uso topico che sistemico. Nell'ambito di questa classe terapeutica i farmaci simpaticomimetici figurano come la categoria più importante sia dal punto di vista dell'utilizzo sia per gli effetti collaterali ad essa associati.

DECONGESTIONANTI NASALI

  • PER USO TOPICO
    • SIMPATICOMIMETICI ASSOCIATI o NON ASSOCIATI
      • Fenilefrina
      • Oximetazolina
      • Tetrizolina
      • Xilometazolina
      • Nafazolina
      • Tramazolina
      • Efedrina
    • SOSTANZE ANTIALLERGICHE (cromoni, antistaminici)
    • CORTISONICI ASSOCIATI o NON ASSOCIATI
    • ALTRI PREPARATI ASSOCIATI o NON ASSOCIATI (ipatroprio bromuro, proteinato d'Ag, levomentolo, ecc)

     

  • PER USO SISTEMICO
    • SIMPATICOMIMETICI ASSOCIATI o NON ASSOCIATI
      • Pseudoefedrina
      • Fenilpropanolamina
      • Efedrina

VASOCOSTRITTORI SIMPATICOMIMETICI

Al contrario dei cortisonici e soprattutto degli antistaminici, la cui indicazione è spesso mirata al trattamento delle patologie allergiche, i preparati simpaticomimetici sono prescritti o più spesso autosomministrati per le più svariate ed anche banali cause di ostruzione nasale. Tali farmaci sono frequentemente responsabili di eventi avversi legati proprio alla loro natura adrenergica, ed un loro uso cronico, fra l'altro inappropriato, può provocare un danno alla mucosa nasale con sviluppo di rinite iatrogena.
Le molecole ad azione vasocostrittrice che trovano maggiore impiego come decongestionanti della mucosa nasale sono la fenilefrina, l'efedrina, la pseudoefedrina e la fenilpropanolamina (vedi Appendice), per uso sistemico o topico, ed i più recenti derivati imidazolinici: oximetazolina, nafazolina, tetraidozolina, xilometazolina e tramazolina per esclusivo uso topico (vedi Figura 1).
Meccanismo d'azione: I decongestionanti nasali simpaticomimetici, mediante l'attivazione dei recettori alfa adrenergici o l'aumentato rilascio di noradrenalina dalle terminazioni adrenergiche (iv), alleviano rapidamente la sintomatologia ostruttiva grazie alla loro azione vasocostrittrice sui vasi venosi di capacitanza della mucosa nasale, caratterizzata da una struttura vascolare erettile (1). La vasocostrizione porta, infatti, ad una riduzione del volume della mucosa nasale ed alla conseguente diminuzione delle resistenze del flusso aereo nelle cavità nasali (2).

Quando è corretto usarli?

L'OSTRUZIONE NASALE

Una difficoltosa ventilazione attraverso il naso, secondaria a congestione della mucosa nasale, è un sintomo tanto fastidioso quanto frequente nella popolazione. Le riniti infettive, vasomotorie ed allergiche sono le cause più comuni di tale sintomatologia (vedi tabella). L'ostruzione nasale, a sua volta, se non trattata, può comportare sequele come sinusiti ed otiti medie, indurre o peggiorare disturbi del sonno, ed in soggetti predisposti possono facilitare l'insorgenza di una rara ma grave complicanza quale l'apnea ostruttiva (3). L'assunzione dei decongestionanti nasali è significativamente efficace nell'alleviare l'ostruzione nasale. Un'utilizzazione di questi farmaci mirata esclusivamente al trattamento dell'evento acuto e, quindi, limitata nel tempo, costituisce una corretta linea terapeutica da seguire per garantire un miglioramento della sintomatologia clinica, prevenire le possibili sequele respiratorie e, parimenti ridurre al minimo gli eventi indesiderati. È oramai assodato che l'uso dei decongestionanti nasali debba essere limitato ad un periodo non superiore a dieci giorni per evitare il fenomeno del rebound ed il rischio di sviluppare una rinite iatrogena.
Tra le patologie infettive del tratto respiratorio superiore, il raffreddore comune è sicuramente la più frequente e ricorrente (2 o più episodi l'anno) causa di morbilità nella popolazione generale in tutte le fasce d'età. Uno degli effetti più fastidiosi di un raffreddore, in particolare nella fase che si esprime con fenomeni di congestione della mucosa e di secrezione a forte componente cellulare, consiste nell'ostruzione nasale. È sorprendente che nonostante l'infezione da rhynovirus interessi milioni di individui l'anno a tutt'oggi non siano stati condotti studi di meta-analisi sugli effetti dei farmaci decongestionanti nasali nel trattamento di suddetta patologia (4).

CAUSE DI CONGESTIONE NASALE

  • Rinite
    • infettiva (virale, batterica, fungina, parassitaria)
    • allergica
    • vasomotoria
  • Poliposi nasale (allergica od infiammatoria)
  • Malformazioni congenite delle cavità nasali
  • Tumori (benigni o maligni)
  • Vegetazioni adenoidee
  • Rinopatia iatrogena (da uso reiterato di decongestionanti nasali)

USO CRONICO E RINITE MEDICAMENTOSA

La maggiore limitazione all'utilizzo dei simpaticomimetici sono la perdita di efficacia e l'iperemia da rebound alla sospensione del farmaco, cui consegue il peggioramento dei sintomi e la rinite medicamentosa. Questo tipo di rinite è secondario ad un'uso reiterato di spray o gocce nasali decongestionanti che contengono vasocostrittori. Il meccanismo non è ancora ben definito ma sembrerebbe attribuibile ad un danno della mucosa a cui si sommerebbe un fenomeno di desensibilizzazione recettoriale. I preparati ad uso sistemico (via orale) sembrerebbero meno efficaci nel provocare il fenomeno del rebound rispetto a quelli ad uso topico, ma senz'altro molto più capaci di dare eventi avversi di tipo sistemico. Il diminuito afflusso di sangue prodotto dal farmaco dura alcune ore ed è normalmente seguito da una vasodilatazione di compenso, per cui il paziente ritorna alla condizione di ostruzione di partenza. Nell'utilizzo reiterato della sostanza (superiore a 8-10 giorni) la vasodilatazione risulta più intensa del normale e cagiona a livello della mucosa nasale un aumento di volume dei turbinati (ipertrofia). La mucosa nasale oltre ad apparire congesta per iperemia ed ipertrofica, si presenta alterata per metaplasia squamosa, con danno del sistema ciliare e riduzione nella produzione del muco, in particolare di alcuni suoi componenti (il lisozima (5), ad esempio, essenziale alla funzione protettiva della stessa mucosa). Tali effetti negativi, in particolare quelli sulla funzione ciliare e sullo strato mucoso, possono durare anche parecchi mesi dopo la sospensione del trattamento. Con lo sviluppo della tolleranza il paziente è portato ad autosomministrarsi più frequentemente il farmaco, innescando così un circolo vizioso che aggrava la rinite. Condizioni di tipo anatomico, come deviazioni del setto o poliposi nasali, possono facilitare lo sviluppo di tale rinite iatrogena. Sebbene il rischio di sviluppare una rinite medicamentosa fosse sembrato minimo o perfino inesistente con l'uso dei simpaticomimetici imidazolinici, recenti studi hanno dimostrato che anche l'eccessivo uso di queste sostanze porta inesorabilmente alla congestione da rebound con conseguente danno della mucosa nasale (6). È interessante il fatto che a facilitare la congestione da rebound sembra concorrano anche gli eccipienti. Un recente studio ha dimostrato che l'uso di uno spray al quale sia stato aggiunto cloruro di benzalconio produce un'effetto più intensamente ostruttivo e precoce che non uno spray contenente il solo vasocostrittore (7). Quest'effetto apparentemente incomprensibile trova invece una spiegazione razionale nel fatto che il benzalconio cloruro, oltre alle ben note proprietà antisettiche, possiede una struttura ammonica quaternaria che gli conferisce attività anticolinergica.

EVENTI AVVERSI DA STIMOLAZIONE ADRENERGICA

I decongestionanti nasali simpaticomimetici, in quanto tali, sono capaci di modificare la funzione di qualsiasi organo e/o apparato che presenti un'innervazione adrenergica. In primo luogo sono responsabili di effetti stimolanti sull'apparato cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale e possono provocare cefalea, modificazioni della frequenza e del ritmo cardiaco, ipertensione arteriosa, turbe della minzione, ansia ed irrequietezza, tremori, insonnia ed, in alcuni individui ad alte dosi, allucinazioni. Sebbene, tutti questi effetti siano più evidenti in seguito a somministrazione di preparati per uso sistemico (per os), l'intensità è diversa tra i vari termini - ad esempio, l'efedrina è quella che possiede maggiore attività eccitante cardiovascolare e centrale.

Effetti cardiovascolari:
Per la loro proprietà di attivare i recettori alfa1-adrenergici nella muscolatura liscia vascolare i decongestionanti simpaticomimetici inducono vasocostrizione con conseguente aumento della pressione arteriosa, effetto, quest'ultimo, cui si associa bradicardia sinusale riflessa da attivazione vagale. L'attività beta1 agonista, più evidente per l'efedrina, si esplica a livello miocardico con effetti inotropi, cronotropi e dromotropi positivi.
L'uso di decongestionanti nasali a base di vasocostrittori in pazienti ipertesi e/o cardiopatici od anche in soggetti a rischio di sviluppare tali patologie è pertanto assolutamente controindicato (8) (9) (10). In questi individui, nemmeno i preparati imidazolinici ad uso topico si sono dimostrati sicuri. È stato riportato il caso di una donna, ipertesa e diabetica, che in seguito ad assunzione di uno spray nasale a base di ossimetazolina ha sviluppato una neuropatia ischemica anteriore del nervo ottico (11).

Diverse segnalazioni in letteratura hanno messo in evidenza l'associazione tra l'uso di decongestionanti nasali simpaticomimetici ed il rischio di accidenti vascolari ischemici e/o emorragici in soggetti sani o comunque privi di fattori predisponenti. In particolare dati allarmanti emergono da un recentissimo studio caso-controllo, lo Yale's Hemorrhagic Stroke Project, circa l'uso di preparati anoressizzanti e decongestionanti nasali a base di fenilpropanolamina e rischio di ictus emorragico (v) (12). I risultati ottenuti da questo studio mostrano una significativa associazione tra l'uso di fenilpropanolamina ed aumento del rischio di ictus emorragico, rischio risultato molto più elevato nelle donne. Sebbene da questi dati non sia stato possibile quantificare il rischio individuale, è stato comunque possibile stimare in modo approssimativo - nella popolazione femminile- il numero minimo di soggetti esposti al farmaco per avere un caso di ictus: esso è di una su 107.000-3.268.000 donne esposte almeno per 3 giorni al farmaco. Estremamente basso in assoluto, tale valore diventa preoccupante se si considera il contesto d'uso di questa sostanza, ovvero il vasto impiego nella popolazione. Dal 1969 al 1991 sono pervenute alla FDA più di 22 segnalazioni spontanee di ictus emorragico dopo assunzione di preparati a base di fenilpropanolamina, e, tra il 1979 ed il 1999, solo negli US sono stati pubblicati almeno 30 case-report a riguardo. Sulla base dei risultati dello Yale's Hemorrhagic Stroke Project la FDA sta prendendo provvedimenti per rimuovere dal mercato tutti i prodotti farmaceutici contenenti la fenilpropanolamina (13).

In letteratura esistono altre segnalazioni che mostrano chiaramente come il sesso femminile sia più suscettibile a sperimentare accidenti cardio o cerebro-vascolari, in seguito ad assunzione di decongestionanti simpaticomimetici, anche in assenza apparente di fattori di rischio per queste patologie. Questa maggiore suscettibilità troverebbe una spiegazione ormonale. La risposta dei recettori adrenergici della muscolatura vasale si modifica in base alle variazioni delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni (14). Le donne in periodo premenopausale sono maggiormente a rischio di eventi ischemici a causa di un'ovulazione irregolare che risulta in una vasocostrizione quando il livello di estrogeni è basso ed un'ipercoagulabilità quando questo è elevato. A riguardo sono stati riportati 4 casi di colite ischemica in donne tra i 37 e 50 anni (periodo premenopausale) che avevano fatto uso di un preparato orale decongestionante della mucosa nasale a base di pseudoefedrina. Tre pazienti avevano utilizzato il farmaco per un periodo inferiore ad una settimana e soltanto una l'aveva assunto cronicamente per circa 6 mesi. Nessuna donna aveva un'anamnesi positiva per patologie vascolari e soltanto una riferiva una storia di rettocolite ulcerosa, rimasta silente per più di 10 anni. È quindi ragionevole supporre che l'effetto vasocostrittivo della pseudoefedrina possa facilitare lo sviluppo di una colite ischemica in pazienti suscettibili a continue variazioni nel livello ematico degli estrogeni (15). La probabilità di un accidente ischemico è ancora più elevata in caso di sovradosaggio od intossicazione. È il caso di una giovane donna, senza alcun fattore di rischio cardiovascolare, che ha sperimentato un infarto acuto del miocardio in seguito ad intossicazione accidentale con un decongestionante nasale a base di fenilpropanolamina (16).

Sistema nervoso centrale:
I decongestionanti nasali simpaticomimetici, in virtù della loro natura adrenergica, possono indurre uno stato di iperattivazione del sistema nervoso centrale che generalmente si manifesta con irrequietezza, cefalea, insonnia, tremori, e riduzione dell'appetito. L'iperstimolazione cerebrale, in alcuni casi, può essere anche molto più intensa e procurare delirio, allucinazioni e convulsioni, condizioni gravissime che richiedono interventi di terapia d'urgenza. Tale fenomeno si verifica più frequentemente in seguito ad assunzione di alte dosi di decongestionanti adrenergici ed è più evidente in seguito ad assunzione di composti dotati di struttura simil-anfetaminica, come la fenilpropanolamina e l'efedrina che attraversano con maggiore facilità la barriera ematoencefalica raggiungendo elevate concentrazioni a livello cerebrale. Tuttavia sono stati descritti diversi casi in letteratura, di agitazione psicomotoria, convulsioni, crisi di ansia, esacerbazioni di stati psicotici ed allucinazioni in seguito all'uso di preparati a base di fenilpropanolamina anche ai dosaggi terapeutici (17) (18) (19) (20).

Apparato urinario:
L'effetto alfa-agonista si esplica anche a livello della vescica dove per aumento della chiusura dello sfintere interno si crea un ostacolo alla minzione. Ciò è particolarmente evidente e pericoloso nei portatori d'ipertrofia prostatica, per i quali l'uso di questi farmaci è controindicato (21).

Tabella 2. Principali reazioni avverse da decongestionanti nasali simpaticomimetici.

APP. CARDIOVASCOLARE

SNC

APP. URINARIO

SISTEMA ENDOCRINO

OCCHIO

Pressione arteriosa
Frequenza cardiaca
Gettata cardiaca

Iperreattività

tono sfintere vescicale

Funzione tiroidea
Glicemia

Pressione endo-oculare

Crisi ipertensiva
IMA
Ictus (emorragico o ischemico)
Emorragia intracerebrale
Aritmia
Bradicardia riflessa
Ischemia intestinale
Neuropatia ischemica
Sindrome di Raynauld

Cefalea
Insonnia
Appetito
Allucinazioni
Ansia
Delirio
Psicosi
Tremori
Mioclonie
Convulsioni

Blocco della minzione (in pz con ipertrofia prostatica)

Crisi tirotossica (in ipertiroidei)

Crisi iperglicemca (nei diabetici)

Glaucoma (in soggetti a rischio)

Età pediatrica

Esistono poche informazioni in letteratura circa l'uso dei decongestionanti nasali in particolare di quelli per uso sistemico come pseudoefedrina e fenilpropanolamina in età pediatrica (22). Al contrario numerose sono le segnalazioni sotto forma di case report riguardo eventi avversi da decongestionanti nasali.
In età pediatrica, in caso di ostruzione nasale, per favorire la respirazione del bambino spesso è sufficiente umidificare l'ambiente, fare instillazioni o lavaggi nasali con soluzione fisiologica; fare inalare, se il bambino è grande, degli aerosol di soluzione fisiologica tiepida. Solo se l'ostruzione nasale è rilevante e compromette l'alimentazione del bambino si può ricorrere all'uso dei decongestionanti nasali. L'uso di questi farmaci deve essere limitato come quantità (1-2 gocce per narice non più di 3-4 volte al giorno) e come durata (non più di 2-3 giorni). Nei bambini sotto i tre anni i decongestionanti devono essere utilizzati soltanto in casi selezionati, perché possono ancora più facilmente provocare disturbi cardiocircolatori e centrali.
Nei bambini, soprattutto in caso di iperdosaggio, possono comparire più gravi segni a carico dell'apparato cardiovascolare e del sistema nervoso centrale che richiedono spesso adeguate misure terapeutiche d'urgenza. In ambito pediatrico, oltre alle reazioni avverse da assunzione di decongestionanti nasali a dosaggi terapeutici, sono molto frequenti le intossicazione da ingestione accidentale per le quali sono riportate diverse segnalazioni in letteratura. È eclatante il caso di una neonata di 1 mese, che in seguito all' ingestione accidentale di gocce nasali a base di nafazolina, ha necessitato il ricovero in un reparto di emergenza manifestando stato di coma, pallore, ipotermia, ipertensione arteriosa, bradicardia, apnea (23) e quello di un piccolo bambino che ha sperimentato allucinazioni visive dopo ingestione accidentale di pseudoefedrina (24). In pediatria, sono, comunque, noti eventi avversi gravi anche per dosaggi terapeutici come il caso di distonia acuta in un bambino che aveva assunto un preparato a base di fenilpropanolamina (25) e quello di emorragia cerebrale in un piccolo bambino dopo assunzione di fenilpropanolamina (26).

Gravidanza

Quando durante la gravidanza è necessaria una terapia farmacologia è opportuno scegliere sempre il farmaco che a parità di efficacia sia più sicuro - ossia privo di effetti collaterali per la madre e soprattutto per il feto - ed il cui utilizzo avvenga al minimo dosaggio terapeutico e per un tempo limitato alla risoluzione dell'evento. Questa linea di condotta, che vale per qualunque farmaco, non viene quasi mai seguita nella cura di sintomatologie banali per la risoluzione delle quali sia possibile ricorrere all'automedicazione, adoperando prodotti che non richiedono la prescrizione del medico e che proprio per questo sono ritenuti privi di rischio.
L'uso inappropriato dei decongestionanti nasali in gravidanza è un fenomeno frequente e non esente dal provocare gravi effetti collaterali alla madre che, a volte, possono ripercuotersi sul prodotto del concepimento.
La rinite è una patologia piuttosto comune tra le gestanti, la cui insorgenza sembrerebbe facilitata dall'aumentata produzione di estrogeni che si ha durante la gravidanza (27). In particolare solo la rinite allergica interessa circa 1/3 delle donne durante la gestazione (28) (vi). Studi di teratogenesi, effettuati su animali da esperimento, hanno provato che alcuni simpaticomimetici possono essere responsabili di una riduzione della crescita ossea fetale e di basso peso alla nascita. Seppure nell'uomo non esistano studi circa l'associazione di malformazioni ed uso in gravidanza di preparati decongestionanti a base di simpaticomimetici, recentemente sono stati segnalati due casi di gravi malformazioni degli arti in neonati, esposti in utero a queste sostanze (29). Inoltre, l'uso continuativo di decongestionanti adrenergici può indurre modificazioni della frequenza cardiaca del feto, visibili alla cardiotocografia sotto forma di decelerazioni tardive, reversibili alla sospensione del farmaco (30). Fintanto che ulteriori studi non avranno chiarito gli effetti dei decongestionanti simpaticomimetici a livello fetale, queste sostanze dovranno essere considerate farmaci potenzialmente rischiosi in gravidanza (28).
Come precedentemente esposto il sesso femminile è maggiormente vulnerabile ad accidenti cardiocircolatori e/o cerebrovascolari dopo assunzione di decongestionanti simpaticomimetici. Inoltre, durante la gestazione il tasso ematico di estrogeni è più elevato, e questo costituisce un ulteriore fattore di rischio di eventi vascolari ischemici e/o emorragici. Non mancano segnalazioni di casi gravissimi che hanno messo a repentaglio la vita della madre e quella del prodotto del concepimento. È il caso di una gestante di 36 anni che in seguito ad assunzione di un simpaticomimetico ha manifestato uno stato di presincope secondario ad un'aritmia ventricolare sintomatica (31). Altro caso singolare è quello di una donna di 30 anni che dopo aver fatto un uso quotidiano di bromocriptina dal giorno del parto fino alle due settimane successive, aveva poi assunto per una settimana un decongestionante nasale a base di fenilefrina in seguito al quale ha riferito intensa cefalea e manifestato chiari segni di una sindrome piramidale. All'angiografia è stata diagnosticata un'emorragia dell'arteria cerebrale media, con un quadro caratteristico dell'angiopatia cerebrale post-partum ma che è stato descritto anche in diversi casi di abuso di farmaci simpaticomimetici. Due giorni dopo la sospensione del decongestionante, la paziente si è ripresa. La sequenza temporale tra l'assunzione del farmaco e l'evento patologico, così come la reversibilità di questo al dechallenge, dà credito all'ipotesi che la bromocriptina possa aver facilitato l'insorgenza dell'emorragia cerebrale causata dall'assunzione di fenilefrina (32).

Allattamento

Molti farmaci sono in grado di passare nel latte materno a concentrazioni sufficienti a provocare effetti nocivi sul neonato. Durante l'allattamento Il verificarsi di reazioni avverse e la loro entità dipende da un lato dalla quantità di latte ingerita dal bambino, ossia dalla durata di ciascuna poppata e dalla loro frequenza nell'arco della giornata, e dall'altro dalla dose del farmaco, dagli intervalli tra le dosi, e dalla durata della terapia. Se una donna sta seguendo una terapia farmacologia contemporaneamente all'allattamento, dovrebbe assumere i farmaci lontano dalle poppate, alle più basse dosi efficaci e per il tempo più breve possibile.
Esistono pochi dati circa l'uso di decongestionanti nasali durante l'allattamento. Alcune sostanze simpaticomimetiche passando nel latte possono causare irritabilità ed insonnia nel lattante, ma anche effetti collaterali più gravi di iperstimolazione cerebrale nel neonato e soprattutto nel prematuro (33). Tra i decongestionanti la pseudoefedrina sembrerebbe il farmaco più sicuro in quanto passa a bassissime concentrazioni nel latte materno e dovrebbe essere considerato di prima linea nel trattamento dell'ostruzione nasale (33).
È importante notare che molti preparati decongestionanti possono contenere alcol, oppure essere associati a FANS, come aspirina, ibuprofene, acetaminofene, od a caffeina. È preferibile non utilizzare le associazioni anche se sono considerate compatibili con l'allattamento quelle con alcol, ibuprofene, acetaminofene e caffeina, e l'unica da evitare è quella con l'aspirina.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE PERICOLOSE

Tabella 3 Interazioni farmacologiche pericolose

Farmaco

Effetto

Antiacidi

Aumentata tossicità della pseudoefedrina per ridotta escrezione renale dovuta ad urine alcaline (1)

Antidepressivi triclicici

Ipertensione e crisi ipertensive (inibizione del re-uptake della NA nelle terminazioni adrenergiche)

FANS

Ipertensione con fenilpropanolamina ed indometacina (2)

Beta-bloccanti

Ridotto effetto antipertensivo (antagonismo farmacologico); reazione ipertensiva (da stimolazione alfa-adrenergica non controbilanciata)

Digossina

Aumentata probabilità di aritmie (sommazione)

I-MAO

Crisi ipertensiva (aumento dei depositi e liberazione di NA) iniziare l'uso a distanza di almeno 2 settimane dalla sospensione dell'I-MAO

Insulina

Ridotto effetto insulinico (aumento della mobilizzazione di glucosio ed acidi grassi)

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Figura 1. Formula di struttura di alcuni dei principali decongestionanti nasali simpaticomimetici.

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APPENDICE

Nella pratica clinica si riscontra una scarsa conoscenza circa l'azione farmacologica dei decongestionanti nasali simpaticomimetici in relazione alla loro struttura chimica.
Alla cosiddetta famiglia delle "fenilpropanolamine" appartengono i beta-idrossi derivati di anfetamina e metanfetamina. Infatti, l'aggiunta di un gruppo idrossilico sulla posizione b di anfetamina e metanfetamina comporta la formazione di una serie di molecole definite appunto fenilpropanolamine. A detto cambiamento strutturale consegue la fomazione un secondo centro di asimmetria in ciascuna molecola così da rendere possibile otto isomeri ottici delle fenilpropanolamine stesse.
Pertanto i beta-idrossi analoghi dell'anfetamina [2-amino (fenilpropan 1 olo)] sono rappresentati da quattro diasteroisomeri e precisamente: la (±) norefedrina (detta anche fenilpropanolamina); la (+) norpseudoefedrina - meglio nota come catina - e la (-) norpseudoefedrina; mentre i b-drossi derivati dellla metanfetamina sono rappresentati da altri quattro diasteroisomeri, ovvero la (±) efedrina e la (±) pseudoefedrina (1).

La maggior parte dei preparati decongestionanti nasali a base di agenti simpaticomimetici sono costituiti da racemi di alcune di queste sostanze: (±) efedrina; (±) pseudoefedrina; (±) norefedrina (fenilpropanolamina) (vii).
È noto che non tutti gli isomeri possiedono uguale attività adrenergica, e che esistono differenze considerabili in potenza o nell'attività farmacologica. Ad esempio, nel ratto l'attività di stimolo locomotorio è evidente solo per la (+) norpseudoefedrina (catina), (-) efedrina e (-) norpseudoefedrina, con una potenza: (+) norpseudoefedrina > (-) efedrina > (-) norpseudoefedrina. Gli altri isomeri mostrano proprietà di stimolo locomotorio solo a dosi vicine a quelle letali. La (+) norpseudoefedrina è 10 volte meno potente dell'anfetamina, ma 2 volte più potente della (-) efedrina, mentre la (-) norpseudoefedrina è 2 volte meno potente della (-) efedrina. Inoltre, solo 2 degli 8 stereoisomeri - (-) efedrina e catina - possiedono effetti di stimolo centrali anfetamino-simili (b), generalizzando per anfetamina in animali addestrati a discriminare l'anfetamina stessa.

  1. Merck Manual
  2. Young R et al 1999 An examination of isomeric phenylpropanolamines in (-) ephedrine-trained rats Drug and Alcohol Dependance 57 1-9

Note:

  1. Dai dati IMS aggiornati al primo semestre 2000, su un totale di spesa per OTC di circa 1200 miliardi di lire, i decongestionanti nasali contribuiscono per un totale di circa 63 miliardi. I prodotti topici sono i più venduti e gli spray nasali a base di nafazolina ed oximetazolina occupano i primi due posti nella spesa lorda nazionale: circa 15 e 14 miliardi di lire rispettivamente.
  2. Da notare che sono in commercio più di 170 prodotti OTC contenenti agenti simpaticomimetici. Ciò sottolinea l'impatto sulla sanità pubblica correlato a tutte le reazioni avverse che si potrebbero evitare attraverso un'educazione ad una corretta prescrizione (linee guida per i medici) ed una maggiore informazione alla popolazione generale riguardo l'automedicazione.
  3. Esistono in commercio le più disparate associazioni di cortisonici e/o simpaticomimetici con antibiotici, antistaminici, antisettici, anestetici locali, FANS.
  4. L'effetto simpaticomimetico dell'efedrina che è un'agonista adrenergico ad azione mista, risiede sia nell'attività alfa-agonista quanto nella capacità di questa molecola di indurre il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni adrenergiche.
  5. Studio che sarà pubblicato sul NEJM il 21 dicembre prossimo.
  6. Nel trattamento della rinite allergica sono considerati farmaci di prima linea l'immunoterapia ed il sodiocromoglicato per spray nasale e/o il beclometasone in quanto privi di effetti teratogeni e dotati di maggiore efficacia rispetto agli antistaminici.
  7. Ciascun racemo è costituito da 2 enantiomeri uno l'immagine speculare dell'altra per la presenza di 2 carboni chirali (ovvero due centri di asimmetria) nella stessa molecola.

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