3. METABOLISMO

Il metabolismo consiste nella trasformazione di un farmaco in composti, i metaboliti, più idrosolubili e quindi più facilmente eliminabili. Le reazioni metaboliche sono catalizzate da enzimi presenti soprattutto a livello epatico e sono essenzialmente di due tipi: reazioni di fase 1 o di funzionalizzazione, che comprendono l'ossidazione, la riduzione e l'idrolisi, e reazioni di fase 2 o di coniugazione, che includono la glucuronoconiugazione, l'acetilazione, la solfatazione, la metilazione, ecc. Poiché la biotrasformazione comporta una modificazione dell'attività del farmaco, è evidente che variazioni nella capicità metabolica possono comportare implicazioni cliniche. L'attività degli enzimi coinvolti nei processi di biotrasformazione dei farmaci è controllata da fattori genetici, fisologici, patologici ed ambientali.

3.1 Fattori genetici

Come tutte le proteine, gli enzimi che intervengono nel metabolismo dei farmaci sono controllati geneticamente. E' documentato che alcuni individui presentano alterazioni geneticamente determinate dell'attività di alcuni di questi sistemi enzimatici (19). Tali soggetti, presentando una ridotta capacità di inattivazione di alcuni farmaci, sono esposti ad un aumentato rischio di reazioni tossiche, se trattati con dosi standard di composti normalmente eliminati mediante la via metabolica deficitaria (Tabella 2). I difetti farmacometabolici su base genetica più frequenti sono:

3.2 Fattori fisiologici

La capacità metabolica di un soggetto varia in modo sensibile con l'età e questo può determinare fenomeni di accumulo e la comparsa di effetti indesiderati.

Nel neonato, particolarmente se prematuro, la capacità metabolica epatica è ridotta. Molti enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci sono carenti o inattivi ed il raggiungimento di una normale capacità metabolica avviene in tempi diversi dipendenti sia dal farmaco che dalla specifica via metabolica. In particolare, sono maggiormente deficitarie le reazioni di ossidazione e la coniugazione con acido glucuronico, mentre l'acetilazione, la solfoconiugazione e l'attività idrolasica sono già attive (35, 36). Un tipico esempio di tossicità neonatale da farmaci dovuta ad una deficitaria metabolizzazione è rappresentato dal cloramfenicolo. Questo antibiotico può produrre nel neonato la "sindrome del bambino grigio", caratterizzata da distensione addominale, vomito, diarrea, cianosi periferica, ipotermia, insufficienza circolatoria, depressione respiratoria, e dovuta ad un'insufficiente coniugazione del farmaco con acido glucuronico e ridotta escrezione renale del farmaco non coniugato (37). Particolarmente rischiosa è poi la somministrazione di morfina che nei neonati può determinare depressione respiratoria e crisi convulsive come conseguenza del difettoso metabolismo associato all'immaturità del sistema nervoso centrale (38).

Anche l'anziano presenta una ridotta capacità di biotrasformazione epatica dei farmaci, riconducibile alla riduzione della massa epatica e del flusso ematico epatico, mentre meno evidenti sono le modificazioni dell'attività degli enzimi metabolizzanti (39-41). In particolare, sebbene non siano documentate significative differenze nella concentrazione degli enzimi microsomiali epatici tra giovani ed anziani, sembra che le reazioni di ossidazione siano più compromesse con l'età rispetto a quelle di coniugazione. Indipendentemente poi dal meccanismo che sta alla base della riduzione della capacità farmacometabolica, l'anziano, a parità di dose somministrata, presenta concentrazioni plasmatiche più elevate di numerosi farmaci rispetto al giovane adulto (Tabella 3). Questa particolarità contribuisce a spiegare la maggiore frequenza di reazioni indesiderate dose-dipendenti riscontrate con l'aumentare dell'età, in particolare con farmaci cardiovascolari e attivi sul sistema nervoso centrale. Va poi sottolineato che altri fattori possono accentuare le differenze metaboliche tra giovani ed anziani, quali ad esempio le patologie intercorrenti e la polifarmacoterapia.

3.3 Fattori patologici

Dal momento che il fegato svolge un ruolo centrale nel metabolismo della maggior parte dei farmaci è evidente che malattie epatiche possano influenzare la cinetica di quei farmaci che vengono eliminati prevalentemente attraverso una biotrasformazione epatica, determinando elevati livelli plasmatici e aumentando il rischio di effetti tossici (43). Tuttavia la riserva di parenchima epatico è tale che in pratica reazioni avverse dovute a ridotto metabolismo sono frequenti solo nei pazienti con epatopatie molto severe. Opportune precauzioni devono essere prese in questi pazienti, specialmente con farmaci aventi un basso indice terapeutico. Le affezioni epatiche che possono influenzare i processi di biotrasformazione includono la cirrosi, l'epatopatia alcolica, l'epatite virale, le diverse patologie neoplastiche. Differenti sono i meccanismi con cui queste malattie possono ridurre la capacità farmacometabolica. Un'alterazione della funzionalità epatocellulare, come nel caso della fase acuta di un'epatite virale o di una cirrosi in fase avanzata, può ridurre l'eliminazione di farmaci a bassa clearance, quali la difenilidantoina, la teofillina e la warfarina, per i quali l'attività degli enzimi metabolizzanti epatici è il fattore limitante. Nella cirrosi non vi è solo un difetto della funzionalità epatocellulare, ma anche della circolazione epatica che comporterà un ridotta eliminazione dei farmaci ad alta clearance. Infatti, l'ipertensione portale, determinando uno shunt porto-sistemico, può ridurre l'eliminazione di quei farmaci con elevato metabolismo di primo passaggio, quali ad es. lidocaina, propranololo e morfina, dopo somministrazione orale. L'eliminazione di questi farmaci, dopo somministrazione endovenosa, sarà ridotta se vi è una concomitante diminuzione del flusso ematico epatico.

3.4 Altri farmaci

Il metabolismo di un farmaco può essere influenzato dalla concomitante somministrazione di altri farmaci o dall'esposizione a fattori ambientali voluttuari (fumo, alcool), o accidentali (contaminanti dell'aria, acqua, cibo). Le più importanti interazioni a livello metabolico avvengono attraverso un meccanismo di induzione o di inibizione delle reazioni ossidative mediate dal sistema epatico del citocromo P450 (44). Negli ultimi anni sono stati identificati per i principali isoenzimi di tale sistema i diversi substrati, inibitori ed induttori (45) (Tabella 4). Queste acquisizioni possono aiutare il clinico a prevedere ed, eventualmente, ad evitare associazioni farmacologiche potenzialmente dannose. Ovviamente non tutte le interazioni teoricamente possibili hanno rilevanza clinica. Questo si può verificare se l'inibitore o l'induttore hanno una potente attività, se il substrato (cioè il composto la cui cinetica viene modificata) è in gran parte metabolizzato dall'enzima indotto o inibito, e se il substrato ha un ristretto indice terapeutico (46). Numerosi sono gli esempi di interazioni metaboliche tra farmaci e altre sostanze che possono determinare effetti tossici (12, 44).

Nel caso dell'induzione metabolica, l'attività enzimatica aumenta in seguito alla somministrazione cronica di alcuni farmaci quali gli anticonvulsivanti fenobarbitale, fenitoina e carbamazepina, e l'antitubercolare rifampicina. Questo fenomeno causa una riduzione dell'efficacia di alcuni farmaci contemporaneamente somministrati e ciò rende necessario un aumento del loro dosaggio. Tuttavia, se si sospende l'assunzione del farmaco induttore, l'attività biotrasformativa della via indotta torna lentamente alla norma ed in tal caso possono comparire segni di tossicità se non si provvede ad una correzione del dosaggio. Tipico esempio è rappresentato dalla stimolazione del metabolismo degli anticoagulanti orali da parte di classici agenti inducenti quali fenobarbitale e rifampicina (47-48). Questi composti accelerano l'eliminazione della warfarina con riduzione del tempo di protrombina per cui è necessario un aumento della dose per ottenere l'effetto terapeutico. Alla sospensione della terapia, con la scomparsa dell'effetto inducente, si potrà determinare un aumento del tempo di protrombina con rischio di gravi episodi emorragici se non viene ridotta la dose di anticoagulante.

Nel caso invece dell'inibizione metabolica, si ha un vero e proprio blocco dell'attività di un enzima da parte di farmaco, per cui composti metabolizzati dalla stessa via enzimatica saranno eliminati pù lentamente, con persistenza dell'effetto farmacologico fino alla possibile comparsa di reazioni tossiche. Tra gli esempi di maggiore rilievo clinico riguardanti interazioni di tipo inibitorio si può citare quella tra ketoconazolo o eritromicina e terfenadina. La terfenadina è un antistaminico ben tollerato in condizioni normali. La contemporanea somministrazione di eritromicina o ketoconazolo, potenti inibitori del CYP3A4, l'enzima principalmente coinvolto nell'inattivazione della terfenadina, può provocare un aumento di circa 20-30 volte dei tassi circolanti di terfenadina che potrà determinare disturbi della ripolarizzazione cardiaca con aumento dell'intervallo Q-T e rischio di "torsades des pointes", una grave aritmia cardiaca spesso fatale (49). Una interazione clinicamente importante identificata negli ultimi anni è quella tra il succo di pompelmo ed i farmaci metabolizzati da CYP3A4 (50). Il succo di pompelmo contiene sostanze che inbiscono questo enzima, presente non solo a livello epatico ma anche nell'intestino tenue, la contemporanea somministrazione di succo di pompelmo con una serie di farmaci ne riduce il metabolismo presistemico a livello intestinale aumentadone la biodisponibilità (51).


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