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Tossicità muscolare come espressione della interazione tra inibitori della HMG-CoA (3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A) - reduttasi ed altri farmaci con alcuni casi clinici riportati in letteratura.
(Achille P. Caputi e Cinzia Cupani, Istituto di Farmacologia, Università di Messina)

Indice

• Caso clinico n. 1. Eritromicina
• Caso clinico n. 2. Diltiazem
• Caso clinico n. 3. Itraconazolo
• Casi clinici nn. 4 e 5. Nefazodone
• Ruolo del citocromo P-450 nel metabolismo degli inibitori della HMG-CoA
• Interazioni tra inibitori della HMG-reduttasi ed altri farmaci come causa di rabdomiolisi. La banca dati dell'OMS.
• Sintomi e segni che possono far sospettare un danno muscolare da inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Caso 1. Eritromicina. (Spach DH, Bauwens JE, Clark CD, Burke WG,. Rabdomyolisis associated with lovastatin and erythromycin use. West J. Med.1996;63:332-341).
Una donna di 68 anni con coronaropatia, diabete mellito, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cronica renale e ipercolesterolemia era in terapia con furosemide, sucralfato, ranitidina, allopurinolo, insulina, nitrati, enalapril, digoxina e lovastatina (20 mg BID).
Per una infezione polmonare la paziente fu trattata per 10 giorni consecutivi con eritromicina. Cinque giorni dopo aver completato il trattamento antibiotico, la paziente presentò debolezza muscolare ed entro 24 ore comparvero segni di rabdomiolisi (una produzione di urine scure di 10 ml/h, creatinina sierica fra 309.4 e 371.3 µmol/L, CK = 26.400 U/L). La concentrazione serica di lovastatina risultò di 48 ng/ml (3 volte il livello normale). La paziente rifiutò di sottoporsi a dialisi renale e morì 2 giorni dopo per una progressiva insufficienza renale ed un edema polmonare.

Commento:

1. la rabdomiolisi è comparsa con concentrazioni seriche di lovastatina solo 3 volte superiori a quelle terapeutiche.
2. concentrazioni sieriche in questo range sono facilmente ottenibili con l'inibizione dell'isoforma 3A4 del citocroma P-450, come dimostrato in alcuni studi farmacocinetici. ^(1-2)
3. l'eritromicina è un inibitore del CYP3A4.
4. è importante per i medici riconoscere quest potenziali interazioni ed evitare queste combinazioni se è possibile.

Caso 2. Diltiazem. (Ahmad S. Diltiazem myopathy. Ann Hearth J. 1993;126:1494-1495).
Un uomo di 53 anni con ipertensione, coronopatia e ipercolesterolemia era in trattamento con nitrati, diltiazem, enalapril e lovastatina. Avendo seguito il trattamento per alcuni mesi con questi farmaci, il paziente cominciò a manifestare segni e sintomi di miopatia. Egli lamentava dolore alle gambe ed alle braccia così violento da impedirgli di lavorare. Un elettromiogramma rivelò una miopatia con valori di CK di 4000 U/L. Una settimana dopo aver sospeso l'assunzione di lovastatina e diltiazem, la miopatia del paziente migliorò. Fu iniziata nuovamente la terapia con lovastatina senza alcun sintomo di miopatia. Quando fu reintrodotto in terapia il diltiazem i livelli di CK aumentarono nuovamente e comparve nuovamente la miopatia. Basandosi sul razionale che la miopatia del paziente non si era presentata fino a quando il diltiazem non era stato aggiunto al regime terapeutico, l'autore attribuì al diltiazem la responsabilità della miopatia.

Commento:

1. l'attribuzione (errata) al diltiazem dell'evento indesiderato è un bel esempio della tendenza ad identificare l'ultimo farmaco aggiunto in terapia come quello nocivo
2. la stessa attribuzione al diltiazem mette in evidenza quanto spesso siano sottovalutate le interazioni tra farmaci
3. il diltiazem, inibendo l'isoforma 3A4 del citocroma P-450, provoca un innalzamento della concentrazione plasmatica della lovastatina
4. è importante per i medici riconoscere questa potenziali interazioni ed evitare queste combinazioni se è possibile.

Caso 3. Itraconazolo. (Horrn M. Coadministration of itraconazole with hypolipidemic agents may induce rhabdomyolisis in healthy indiduals. Arch Dermatol.1996;132:1254)
Un uomo di 74 anni con ipertensione e iperlipidemia era in trattamento con lisinopril, aspirina e simvastatina (40 mg BID). A causa di una infezione dermatofitica nelle unghie delle dita dei piedi, gli fu prescritto itroconazolo. Dopo 3 settimane, il paziente manifestò dolore alla gamba e successivamente al braccio ed al collo. Il paziente stesso, sospettando una reazione avversa da farmaco, sospese l'assunzione di tutti i farmaci, prima di farsi visitare. All'esame clinico le sue urine si presentavano scure, la CK era di 22.8 x10⁶ U/L le LDH di 927.000 U/L. Al paziente fu consigliato di bere grandi quantità di acqua e di limitare la sua attività fisica. I valori di laboratorio ritornarono normali dopo 36 ore.

Commento:

1. studi randomizzati, in doppio cieco e con crossover hanno dimostrato che l'itraconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della simvastatina (e di atorvastatina, lovastatina e pravastatina) ^(2-4).
2. l'itraconazolo inibendo l'isoforma 3A4 del citocroma P-450, provoca un innalzamento della concentrazione plasmatica della simvastatina.

Casi 4 e 5. Nefazodone (Jacobson Rh, Wrang P. Glueck CJ. Myositis and rhabdomyolisis associated with current of simvastatin and nefazodone (letter). JAMA.1997,277: 296. Simvastatin and nefazodone: CYP3A4. Australian adverse drug reactions bulletin. 2000; 19; 10-11)
Un uomo di 44 anni, asintomatico in terapia con simvastatina (40 mg BID) da 19 settimane, iniziò un trattamento con nefazodone (200 mg OD) per la depressione. Un mese dopo, lamentandosi il paziente per urine scure e sospettandosi una infezione urinaria, fu messo in trattamento con amoxicillina ed acido clavulanico. Ad un esame di controllo, dopo 2 mesi di concomitante terapia con simvastatina e nefazodone, si lamentò non solo per le urine scure, ma anche per una forma di grave mialgia. Fu riscontrato un livello serico di CK di 6081 U/L. La terapia con simvastatina e nefazodone venne immediatamente sospesa ed il paziente venne idratato. Entro 3 settimane, il paziente risultò asintomatico con CK normale.
Un uomo di 79 anni assumeva gemfibrozil da tre anni per iperlipidemia in associazione a nefazodone per depressione. Per migliorare il controllo lipidico venne aggiunta simvastatina. Due settimane dopo aver iniziato la terapia con simvastatina, il paziente si presentò in ospedale con miosite e miopatia. Venne trattato nel reparto di terapia intensiva dove venne eseguita una biopsia muscolare che mise in evidenza "una consistente atrofia". La CK serica risultò di 122480 U/L (range di riferimento: 0-180 U/L). Successivamente il paziente sviluppò insufficienza renale acuta indotta da mioglobina seguita da insufficienza respiratoria associata a polmonite secondaria e shock settico con esito fatale.
Commento:

1. Il primo caso caso dimostra come sia difficile attribuire un evento avverso ad un farmaco. Infatti, in prima istanza, le urine oscure portarono alla diagnosi di infezione urinaria ed ad una conseguente terapia antibiotica.
2. Il nefazodone, inibendo l'isoforma 3A4 del citocroma P-450, provoca un innalzamento della concentrazione plasmatica della simvastatina.
3. Nel secondo dei suddetti casi l'ADRAC (AdverseDrug Reactions Advisory Committee ritiene che, sebbene sia noto che la simvastatina (così come gli altri inibitori dell'HMG-CoA redattasi) possa da sola indurre mialgia, il rapido esordio della rabdomiolisi sia il risultato dell'inibizione del metabolismo della simvastatina provocato dal nefazodone..

Ruolo del citocromo P-450 nel metabolismo degli inibitori della HMG-CoA
Molti farmaci sono sottoposti nell'organismo umano ad una metabolizzazione ⁽⁵⁾, un processo cioè che li rende più idrosolubili e quindi più facilmente eliminabili attraverso l'urina o la bile ⁽⁶⁾. Molti farmaci, incluso gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, subiscono un metabolismo (di fase I) da parte degli enzimi epatici e qualche volta da parte di quelli presenti nelle pareti dell'intestino. Vengono in tal modo prodotti dei metaboliti che sono eliminati dai reni o nuovamente metabolizzati (fase II) e successivamente escreti ^(5-7). Il più importante gruppo di enzimi della fase I sono i membri della super famiglia del CYP450 ⁽⁸⁾. [ vedi anche G. Facciolà e MG Scordo: Citocromo P450 e interazioni tra farmaci (18.01.2000) www.farmacovigilanza.org ]. Questi enzimi si trovano principalmente negli epatociti, ma anche negli enterociti del piccolo intestino e nei reni, polmoni, cervello e in altri parti del corpo ⁽⁹⁾. Si parla di isoforme del citocromo P450 perché gli enzimi derivano da differenti geni. Più di 30 isoforme CYP450 umane sono state identificate, tuttavia quelle indicate con le sigle 3A4, 2C9, 1A2 e 2D6 sono responsabili del metabolismo della maggior parte dei farmaci. Il CYP3A4 è l'enzima maggiormente espresso nel fegato adulto ed in alcuni individui può rappresentare più del 50% del totale delle varie isoforme ⁽¹⁰⁾. Esistono ampie variazioni inter-individuale nella concentrazione e nella attività di questi isoenzimi sia a livello epatico ⁽¹¹⁾, che a livello intestinale ^(12-13). Una ridotta espressione del CYP 3A4 a livello intestinale può determinare una maggiore concentrazione ematica di farmaci somministrati per via orale, se questi sono in parte metabolizzati a livello degli enterociti ⁽¹⁴⁾. Questa differenza inter-individuale nella concentrazione ed attività di queste isoforme può aumentare la sensibilità per l'interazione tra farmaci. Una bassa, o non specifica, attività di una data isoforma aiuta a spiegare perché una interazione farmaco-farmaco risulti tossica per alcuni, ma non per tutti, i pazienti.
Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi presentano le caratteristiche farmacocinetiche riportate nella tabella I. Come si può osservare quasi tutti questi farmaci sono soggetti a metabolismo attraverso il citocromo P-450 ed in modo particolare ad opera della isoforma 3A4.
Esistono numerosi farmaci capaci di inibire o indurre questa isoforma (tabella II) e quindi è possibile che in alcuni pazienti l'associazione con uno di questi farmaci porti ad un aumento o ad una diminuzione della concentrazione ematica.
La fluvastatina è principalmente metabolizzata dal CYP 2C9. Anche per questa isoforma sono noti inibitori ed induttori (Tabella III).
Ad un aumento, anche di solo tre volte, della concentrazione ematica dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi può svilupparsi tossicità muscolare. E' importante tenere presente che ciò non avviene in tutti i pazienti, ma è probabile che ciò avvenga in un numero di pazienti più elevato di quello di cui siamo a conoscenza e che l'evento indesiderato sfugga, venga (come nei casi clinici 2 e 4 sopra riportati) attribuito ad altre cause, o non venga segnalato alle autorità sanitarie, come previsto dalle normative della farmacovigilanza.

Interazioni tra inibitori della HMG-reduttasi ed altri farmaci come causa di rabdomiolisi. La banca dati dell'OMS. A confermare la rilevanza clinica della interazione tra altri farmaci e gli inibitori della HMG-reduttasi esistono i dati di segnalazione spontanea raccolti nel data base dell'INTDIS (International Drug Information System) dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che vengono riportati nella Tabella IV ⁽¹⁵⁾.

Sintomi e segni che possono far sospettare un danno muscolare da inibitori della HMG-CoA reduttasi.
I medici dovrebbero sospettare un reazione avversa da farmaco quando un paziente in trattamento con un inibitore della HMG-CoA:

• Riferisca l'insorgenza di dolore muscolare subacuto diffuso o prossimale
• Presenti debolezza muscolare
• Abbia una elevazione della concentrazione serica di CK, non spiegabile con altre cause

Tabelle

Tabella I. Caratteristiche farmacocinetiche degli inibitori della HMG-CoA reduttasi
Parametri	Atorvastatina	Cerivastatina	Fluvastatina	Lovastatina	Pravastatina	Simvastatina
Lipofilia	Si	Si	Si	Si	No	Si
Legame alle proteine	80%	>99%	98%	95%	50%	95%
Metabolismo	CYP3A4	CYP3A4/2C8	CYP2C9	CYP3A4	?	CYP3A4
Metabolita attivo	Si	Si	No	Si	No	Si
T1/2 (ore)	14	2	1.02	3	1.08	2
Eliminazione epatica	ND	ND	95%	70%	50%	70%
ND = non disponibile. ? = Ignoto. Eliminazione epatica = % della dose assorbita

Tabella II. Farmaci che inibiscono o inducono il CYP3A4
Inibitori	Induttori
Amiodarone	Carbamazepina
Cannabioidi	Desametasone
Claritromicina	Etosuccimide
Ciclosporina	Fenobarbitale
Chinino	Fenitoina
Danazolo	Primidone
Delavirdina	Rifabutina
Diltiazem	Rifampicina
Eritromicina	Troglitazone
Fluconazolo
Fluoxetina
Fluvoxamina
Succo di pompelmo
Indinavir
Iperico
Itraconazolo
Ketoconazolo
Omeprazolo
Metronidazolo
Miconazolo
Nefazodone
Nelfinavir
Norfloxacina
Propoxifene
Ritonavir
Saquinavir
Sertralina
Troleandomicina
Verapamil
Zafirlukast

Tabella III. Farmaci che inibiscono o inducono il CYP2C9
Inibitori	Induttori
Amiodarone	Carbamazepina
Cloramfenicolo	Fenobarbitale
Cimetidina	Fenitoina
Fluoxetina	Rifampicina
Fluvastatina
Fluvoxamina
Iperico
Metronidazolo
Omeprazolo
Ritonavir
Sulfafenazolo
Trimet/Sulfametossazolo
Zafirlukast

Tabella IV. Segnalazioni di casi di rabdomiolisi da interazione fra inibitori della HMG-CoA reduttasi ed altri farmaci presenti nel database dell'INTDIS (10)
F. associati	Atorvastatina	Cerivastatina	Fluvastatina	Lovastatina	Pravastatina	Simvastatina
Ciclosporina				1	1	5 (2)
Ciclosporina + gemfibrozil	1
Ciclosporina+ colestiramina						1
Ciclosporina + warfarina				2 (1)
Ciclosporina + itraconazolo				1
Colestiramina				3		2
Eritromicina				4		4 (1)
Eritromicina + gemfibrozil						2
Eritromicina + colestiramina				1
Fibrati		1 (1)	1	7 (3)	2	9 (5)
Gemfibrozil + warfarina						1
Gemfibrozil + acido nicotinico				1
Itraconazolo				2		2
Itraconazolo + acido nicotinico				1
Nefazodone				1 (1)
Nefazodone + gemfibrozil						1
Niacina				3		1
Warfarina				1		4
( ) = in parentesi numero di casi in cui la rabdomiolisi ha provocato danno renale o ridotta funzionalità renale

Bibliografia.

1. Azie NE, et al. Interaction of diltiazem with lovastatin and pravastatin. Clin Pharmacol Ther. 1998;64:369-377.
2. Kantola T, et al. Effect of itraconazole on the pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Phamacol Ther. 1998;64:58-65.
3. Neuvonen PJ, et al. Simvastatin but not pravastatin is very susceptible to interaction with the CYP3A4 inhibitor itraconazole. Clin Pharmacol Ther. 1998;63:332-341.
4. Neuvonen PJ, et al. Itraconazole drastically increases plasma concentrations of lovastatin and lovastatin acid. Clin Pharmacol Ther. 1996;60:54-61.
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6. Cupp MJ, Tracy TS. Cytochrome P450: new nomenclature and clinical implications. Am Fam Physician. 1998;57:107-116.
7. Benet LZ, et al. Pharmacokinetics: the dynamics of drug absorption distribuition, and elimination. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman AG, eds. Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill Co;1996:pp12-17.
8. Horsmans Y. Major cytochrome P-450 families: implications in heakth and liver diseases. Acta gastrenter Belg.1997;60:2-10.
9. Michalets EL. Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacoterapy.1998:18:84-112.
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11. Shimada T, et al. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in oxidation of drugs, carcinoges and toxis chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese anf 30 Caucasians. J Pharmacol Exp Ther 1994;270:414-23.
12. Lown KS, et al. Role of intestinal P-glycoprotein (mdrl) in interpatient variation in theoral bioavailability of cyclosporine. Clin Pharmacol Ther 1997;62:248-60.
13. Thummel KE, et al. Use of midazolam as a human cytochrome P450 3A probe:II. Characterization of inter-and intraindividual hepatic CYP3A variability after liver transplantation. J Pharmacol Exp Ther 1994;271:557-66.
14. Kolars JC, et al. CYP3A gene expression in human gut epithelium. Pharmacogenetics 1994;4:247-59.
15. Memduh U, et al. HMG-CoA Reductase Inhibitors and Myotoxicity. Drug Saf 2000; 22:441-457.

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