Cosmetovigilanza
Lidia Sautebin, Università Federico II di Napoli
Corso di aggiornamento

METIL-DIBROMO-GLUTARONITRILE NEI PRODOTTI COSMETICI
Loredana Gambardella e Lidia Sautebin, Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione, Facoltà di Farmacia, Università di Napoli Federico II.

Il metil-dibromo-glutaronitrile (MDBGN), anche noto come 1,2 dibromocianobutano, è un composto chimico impiegato ampiamente come conservante nella formulazione dei prodotti di dermocosmesi, quali creme, lozioni per il corpo, shampoo, solari e schiume da barba, in quanto possiede una potente azione antibiotica ed antimicotica garantendo, quindi,  un più lungo periodo di conservazione del prodotto cosmetico. Esso, in particolare, viene frequentemente utilizzato in associazione (rapporto 1:4) con un altro composto, il fenossietanolo, in un conservante noto con il nome di EUXYL K400.
Dal punto di vista legislativo il MDBGN è inserito nell’allegato II della Direttiva Europea 76/768/CEE del 27 luglio 1976, riguardante il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati Membri relative ai prodotti cosmetici. In questo allegato viene riportato l’elenco delle sostanze il cui uso è vietato nei prodotti cosmetici salvo che in determinati limiti e condizioni. In base a tale allegato il MDBGN può essere utilizzato nei prodotti cosmetici in una concentrazione massima dello 0.1% mentre non deve superare lo 0.025% nei prodotti solari.
Successivamente, nel 2002, sulla base dei risultati di alcuni studi, che hanno evidenziato la pericolosità di tale composto, il Comitato Scientifico dei Prodotti Cosmetici e dei Prodotti non Alimentari (SCCNFP) della Commissione Europea ha proposto di vietare l’uso del MDBGN nei prodotti leave-on (senza risciacquo) e di limitarne l’impiego ai soli prodotti con risciacquo, fino a quando non fosse stato valutato il reale rischio di tale composto alle normali concentrazioni d’uso. I risultati di numerose indagini hanno condotto all’elaborazione della Direttiva Europea 2003/83/CE del 24 settembre 2003, nella quale la Commissione Europea, in collaborazione con il SCCNFP, ha stabilito di limitare l’impiego del MDBGN esclusivamente ai prodotti cosmetici con risciacquo, mantenendo però la concentrazione massima dello 0.1%.
Negli ultimi anni è aumentato il numero di reazioni avverse associate a tale composto, che può provocare frequentemente la comparsa di reazioni di tipo irritante (dermatite da contatto o infiammazione delle mucose) ed allergico (dermatiti allergiche da contatto), mentre meno comunemente orticaria da contatto e reazioni di foto-sensibilizzazione. In particolare, un’indagine della durata di 10 anni condotta in 16 cliniche dermatologiche di 11 paesi europei ha rivelato un aumento della frequenza media di sensibilità al MDBGN, in pazienti affetti da eczema, dallo 0.7% nel 1991 al 3.5% nel 2000 (1). Sulla base di questi dati il MDBGN è considerato, in Europa, un importante allergene da contatto (2-6).
Per quanto riguarda le reazioni avverse associate a questo tipo di composto, è apparso, nel gennaio 2004, sulla rivista British Journal of Dermatology, un articolo(7) riguardante uno studio randomizzato e in doppio cieco, condotto per valutare la comparsa di reazioni allergiche in soggetti pre-sensibilizzati mediante esposizione a prodotti cosmetici con risciacquo contenenti le massime concentrazioni autorizzate di MDBGN. Lo studio è stato, in particolare, condotto su 19 soggetti con sensibilità al MDBGN, accertata attraverso precedenti patch test, e selezionati all’interno del Dipartimento di Dermatologia dell’ospedale universitario di Odense, in Danimarca. I soggetti partecipanti allo studio erano rappresentati da 12 donne e 7 uomini con un’età media di 50 anni (range 34-78). Il gruppo di controllo era costituito da 9 donne con età media di 40 anni (range 28-61) e con patch test negativo al MDBGN. Per valutare il potere allergizzante di tale composto i soggetti partecipanti allo studio sono stati sottoposti a patch test ed a use test. Il patch test è stato eseguito utilizzando soluzioni, a diverse concentrazioni, di MDBGN solubilizzato in etanolo/acqua o petrolato mentre l’use test è stato effettuato utilizzando due saponi liquidi, di cui uno contenente  MDBGN allo 0.1% e l’altro privo di tale composto.
I risultati del patch test hanno dimostrato che si osservava una maggiore incidenza di reazioni avverse quando il MDBGN veniva solubilizzato in etanolo/acqua. I risultati dell’use test hanno invece  evidenziato che 7 dei 19 soggetti partecipanti allo studio avevano sviluppato una dermatite, dopo 6-34 giorni ed, in particolare, in 6 pazienti la reazione si era manifestata a livello del braccio esposto al sapone contenente MDBGN 0.1%. In 1 solo paziente si era invece manifestata, dopo 19 giorni, una dermatite papulo-vescicolare a livello del braccio esposto al sapone senza MDBGN. In questo caso, però, si era ipotizzato che la reazione fosse stata provocata dal mescolamento dei due tipi di sapone per cui, dopo circa 4 mesi, il soggetto è stato sottoposto nuovamente al test. I risultati hanno evidenziato solo una reazione positiva al sapone a base di MDBGN confermando, quindi, che la precedente reazione al sapone non contenente il MDBGN era stata provocata da una sua contaminazione. Naturalmente, come atteso, tutti i controlli erano risultati negativi ad entrambi i test.
I risultati di questo studio hanno, quindi, dimostrato che l’esposizione ai prodotti con risciacquo, contenenti le concentrazioni massime permesse di MDBGN, può provocare la comparsa di reazioni allergiche in soggetti pre-sensibilizzati. Tale fenomeno è ulteriormente complicato dal fatto che il MDBGN può interagire con altri componenti, a potere allergizzante ed irritante, presenti nei cosmetici (es. sodio lauril solfato) provocando un effetto sinergico responsabile della bassa soglia di elicitazione della reazione avversa. Sulla base dei dati raccolti gli autori dello studio hanno evidenziato che gli attuali livelli di MDBGN, autorizzati nei cosmetici con risciacquo, sono troppo alti per cui sarebbe necessario una loro rivalutazione.
Un altro studio (8) apparso nell’ottobre 2004, sulla stessa rivista scientifica, ha invece valutato il potere allergizzante del MDBGN a basse concentrazioni nei prodotti senza risciacquo. In effetti da una precedente indagine (9) era emerso che potevano essere considerati sicuri livelli d’uso di MDBGN pari a 50 ppm e 100ppm (8), per cui lo scopo dello studio è stato di:

  1. verificare se tali concentrazioni potessero essere considerate sicure in individui sensibilizzati;
  2. valutare se il rischio di allergia da MDBGN fosse maggiore per i prodotti leave-on con alto contenuto di lipidi o per quelli con basso contenuto di lipidi.

Tale studio è stato condotto tra settembre-novembre 2003 in 18 pazienti (12 donne e 6 uomini) con età media di 46,5 anni (range 26-70 anni) con allergia da contatto al MDBGN ed, in particolare, con patch test positivo a tale composto eseguito negli ultimi 4 anni. Il gruppo di controllo era costituito da 10 volontari sani (4 donne e 6 uomini) con età media di 24 anni (range 22-28 anni).
Per valutare la relazione tra il composto e la comparsa di reazioni avverse, i pazienti partecipanti allo studio sono stati innanzitutto sottoposti a patch test utilizzando:

I patch test sono stati eseguiti sulla parte superiore della schiena e rimossi dopo due giorni. Le letture sono state effettuate al 3° ed al 7° giorno in accordo con le Linee Guida del Contact Dermatitis Research Group. I risultati hanno evidenziato che dei 18 pazienti partecipanti allo studio:

Al contrario tutti i controlli erano risultati negati al patch test con il MDGBN 0.3% mentre tutti i partecipanti allo studio (controlli e pazienti) erano risultati negativi ai patch test eseguiti con le altre sostanze.
Per un’ulteriore valutazione i partecipanti allo studio sono stati sottoposti ad use test. In particolare a ciascun partecipante è stato fornito un tubetto di idratante a basso ed ad alto contenuto di lipidi contenenti 50 ppm di MDBGN e una scheda per la registrazione giornaliera del trattamento. L’idratante, alfine di valutare la quantità di prodotto usato, veniva pesato ogni settimana o in caso di positività al roat test. La sostanza idratante veniva, in particolare, applicata in maniera randomizzata 2 volte al giorno per 14 giorni su un’area di 5x5cm, in maniera simmetrica, sulla parte sinistra e destra del collo. Se dopo 14 giorni di applicazione il roat test risultava negativo i partecipanti proseguivano il trattamento con idratanti contenenti MDBGN 100 ppm. L’use test veniva interrotto nel momento in cui compariva una reazione positiva al roat test con uno degli idratanti. I risultati dell’ use test hanno evidenziato che dei 18 pazienti dello studio:

  1. 11 (61%) avevano sviluppato una dermatite nell’area testata dopo 2-19 giorni;
  2. 7 (39%) avevano sviluppato una dermatite dopo 2-3 giorni.

In totale è stato possibile evidenziare che il tempo medio per lo sviluppo di una reazione positiva è stato di 3 giorni.
Inoltre è stato osservato che la maggior parte delle reazioni positive si manifestavano con l’idratante a basso contenuto di lipidi e contenente MDBGN 50 ppm, probabilmente anche perché esso veniva impiegato in maggiori quantità.
In conclusione tale studio ha mostrato che una concentrazione di 50 ppm di MDBGN nei prodotti leave-on è in grado di indurre una reazione allergica in più della metà (61%) degli individui sensibilizzati quando l’applicazione del prodotto cosmetico viene effettuata sul collo, che rappresenta una delle zone con più alto assorbimento per-cutaneo. Inoltre i risultati hanno permesso di evidenziare che il MDBGN è spesso in grado di provocare la comparsa di una reazione avversa in un brevissimo tempo dal suo utilizzo a differenza dei comuni allergeni, come le fragranze (10-11). Da ciò si deduce che

BIBLIOGRAFIA

  1. Wilkinson JD, Shaw S, Andersen KE et al. (2002). Monitoring levels of preservative sensitivity in Europe. A 10-year overview (1991-2000). Contact Dermatitis; 46:207-10.
  2. De Groot AC, De Cock PA, Coenraads PJ et al. (1996). Methyldibromoglutaronitrile is an important contact allergen in the Netherlands. Contact Dermatitis; 34: 118-120.
  3. De Groot AC, Van Ginkel CJ, Weijiland JW. (1996). Methyldibromoglutaronitrile (Euxyl 400): an important new allergen in cosmetics. J Am Acad Dermatol; 35: 743-47.
  4. Tosti A, Guerra L, Bardazzi F et al. (1991). Euxyl K 400: incidence of sensization, patch test concentration and vehicle. Contact Dermatitis; 25: 89-93.
  5. Tosti A, Vincenzi C, Trevisi P et al. (1995). Euxyl K 400: incidence of sensitization, patch test concentration and vehicle. Contact Dermatitis; 33: 193-95.
  6. Van Ginkel CJ, Rundervoort GJ. (1995). Increasing incidence of contact allergy to the new preservative 1,2-dibromo-2,4-dicyanobutane (methyldibromoglutaronitrile). Br J Dermatol; 132: 918-20.
  7. Jensen CD, Johansen JD, Menné T et al. (2004). Methyldibromoglutaronitrile in rinse-off products causes allergic contact dermatitis: an experimental study. British Journal of Dermatology; 150: 90-95.
  8. Pederson LK, Agner R, Held E, Johansen JD. (2004). Methyldibromoglutaronitrilein leave-on products elicits contact allergy at low concentration. British Journal of Dermatology; 151: 817-24.
  9. Zachariae C, Rastogi S, Devantier C et al. (2003). Methyldibromoglutaronitrile: clinical experience and exposure-based risk assessment. Contact Dermatitis; 48:150-54.
  10. Andersen KE, Johansen JD, Bruze M eta l. (2001). The time-dose-response relationship for elicitation of contact dermatitis in isoeugenol allergic individuals. Toxical Apll Pharmacol; 170: 166-71.
  11. Johansen JD, Andersen KE, Menné M et al. (1996). Quantitative aspects of isoeugonel contact allergy assessed by use and patch tests. Contact Dermatitis; 34: 414-18.

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