Cosmetovigilanza
Lidia Sautebin, Università Federico II di Napoli
Corso di aggiornamento

GINECOMASTIA PREPUBERE LEGATA A LAVANDA ED OLI DELL’ALBERO DI TÈ.

(Derek V. Henley, Ph.D., Natasha Lipson, M.D., Kenneth S. Korach, Ph.D., and Clifford A. Bloch, M.D. N Engl J Med 2007;356:479-85
Commento a cura di Patrizia Iaccarino (SIMG sezione di Napoli – Rete Pharmasearch)

La ginecomastia è generalmente attribuita a condizioni che intralciano le normali vie degli steroidi sessuali, determinando un incremento o un mancato contrasto dell’azione degli estrogeni sul tessuto mammario. Contrariamente alla ginecomastia nei ragazzi adolescenti e negli uomini, la ginecomastia prepuberale è rara e deve essere sempre considerata patologica, suggerendo di ricercare una fonte di estrogeni. Sebbene la iperestrogenemia può essere endogena o di origine esogena, la maggior parte delle persone con ginecomastia prepuberale ha una normale concentrazione di steroidi sessuali, ed una causa sottostante non viene identificata. In tali casi, si dovrebbe considerare la possibile esposizione a fonti esogene di estrogeni. Gli autori di questo lavoro hanno indagato le possibili cause di ginecomastia prepuberale in tre ragazzi per il resto sani e con normali concentrazioni endogene di steroidi sessuali.

Caso 1
Un bambino di 4 anni e 5 mesi si è presentato con ginecomastia che apparentemente durava da 2 - 3 settimane. Non era stato esposto a nessuna forma esogena nota di estrogeni (ingesti, pomate, unguenti). La sua altezza e il suo peso erano rispettivamente al 97mo percentile e tra il 75mo e il 90mo percentile. Aveva una ginecomastia bilaterale con tessuto mammario solido, compatto che misurava 2 x 2 cm di diametro. I testicoli erano di 3 ml di volume e di consistenza normale. I genitali erano prepuberi (stadio 1 di Tanner). Gli esami di laboratorio mostravano una normale funzionalità tiroidea; le concentrazioni di ormone follicolo stimolante (FSH) erano di 1.04 UI per litro (range di riferimento da 0.25 a 1.92), di ormone luteinizzante (LH) di 0.47 UI per litro (range di riferimento da 0.02 a 1.03), di testosterone 0.08 ng per millilitro (0.27 nmol per litro) (range di riferimento da 0.02 a 0.25 ng per millilitro), di estradiolo meno di 20 pg per millilitro (73 pmol per litro) (valore normale <20), di deidroepiandrosterone (DHEA) solfato meno di 5.0 µg per decilitro (0.14 µmol per litro) (range di riferimento da 1 a 40), di 17-alpha-idrossiprogesterone di 0.32 µg per litro (0.97 nmol per litro) (range di riferimento da 0.2 a 0.8), e di prolattina di 8.0 µg per litro (range di riferimento da 2 a 29); i valori biochimici sierici, inclusi i tests di funzionalità epatica, erano normali. Tre mesi dopo, al successivo follow-up, i bottoncini mammari erano più morbidi alla palpazione ed erano aumentati a 2.5 x 2.5 cm di diametro, con un incremento del “monticello” mammario. La madre del paziente riferì di avergli applicato sulla pelle un composito - “balsamo guaritore” - contenente olio di lavanda, poco tempo prima che insorgesse il problema mammario. La ginecomastia si risolse parzialmente nei 4 mesi dopo che fu sospesa la applicazione del balsamo guaritore e allo stesso tempo i bottoncini mammari misuravano 1.5 x 1.5 cm di diametro ed erano di consistenza più soffice. Alcuni mesi dopo, il suo pediatra constatò che la ginecomastia si era risolta completamente.

Caso 2
Un ragazzo di 10 anni e un mese si presentò con una storia di 5 mesi di ginecomastia. Sia lui che sua madre riferirono che la condizione era significativamente più evidente alla sera e un po’ meno al mattino. La sua storia clinica e quella della sua famiglia erano poco significative. La sua altezza e il peso erano circa al 97mo percentile, e il suo BMI era di 21.1. Aveva dei bottoncini compatti, teneri, che misuravano dai 3.5 cm ai 4.0 cm in lunghezza e larghezza e approssimativamente 3.5 cm in profondità, con tensione delle areole. I testicoli erano di 3 ml di volume e di normale consistenza. I peli pubici erano al secondo stadio di Tanner (una piccola quantità di peli lunghi alla base dello scroto), e i genitali erano al primo stadio di Tanner. Gli esami di laboratorio mostravano una concentrazione di testosterone di 0.36 ng per millilitro (1.25 nmol per litro) (valore normale <0.25), di testosterone libero di 0.0066 ng per millilitro (0.0229 nmol per litro) (range di riferimento da 0.0006 a 0.0057), e di DHEA solfato di 278 µg per decilitro (7.6 µmol per litro) (valore normale <75). Il paziente non aveva fatto uso di farmaci, di integratori o lozioni a base di erbe, ma aveva applicato ai capelli un gel ogni mattina ed aveva fatto uso regolarmente di shampoo. Le etichette sia del gel che dello shampoo riportavano olio di Lavanda angustifolia (lavanda) e oli di Melaleuca alternifolia (albero del tè) come ingredienti. Una rivalutazione dopo 9 mesi dalla sospensione di questi prodotti mostrò che le areole avevano avuto una riduzione in profondità approssimativamente di 1 cm con tessuto ghiandolare non palpabile.

Caso 3
Un bambino di 7 anni e 10 mesi si presentò con una storia di ginecomastia di un mese che era comparsa gradualmente. La sua altezza era tra il 75mo e il 90mo percentile, e il suo peso al 50mo percentile. Aveva una ginecomastia bilaterale con tessuto mammario compatto, non tenero, che corrispondeva ad un primo stadio di Tanner. I testicoli erano di 3 ml di volume e di normale consistenza. I genitali erano al primo stadio di Tanner, e non c’erano peli pubici. Gli esami di laboratorio mostravano una normale funzionalità tiroidea, FSH 0.49 UI per litro (range di riferimento, da 0.25 a 1.92), LH 0.16 UI per litro (range di riferimento da 0.02 a 1.03), estradiolo 5 pg per millilitro (18 pmol per litro) (valore normale, <10), estriolo meno di 0.1 ng per millilitro (0.3 nmol per litro) (valore normale, <0.1), estrone meno di 13 pg per millilitro (48 pmol per litro) (valore normale, <13), estrogeni totali 61 pg per millilitro (225 pmol per litro) (valore normale, <130 nell’adulto maschio), DHEA solfato 22 µg per decilitro (0.6 µmol per litro) (range di riferimento, da 2.5 a 145), 17-alfa-idrossiprogesterone 0.13 µg per litro (0.39 nmol per litro) (range di riferimento, da 15 a 65), e subunità beta libera della gonadotropina corionica umana meno di 2 UI per millilitro (valore normale, <5); i valori sierici biochimici, inclusi i tests di funzionalità epatica, erano normali. La sua storia era positiva per uso di sapone profumato alla lavanda ed uso intermittente di lozioni per il corpo profumate alla lavanda. La ginecomastia si risolse completamente pochi mesi dopo la sospensione del sapone e della lozione alla lavanda (comunicazione personale da parte dei familiari del paziente). Il fratello aveva usato la stessa lozione per il corpo, ma non il sapone, e non aveva avuto ginecomastia.

Discussione
A differenza della ginecomastia, che occorre in più del 60% dei ragazzi durante la pubertà, la ginecomastia prepuberale è estremamente inusuale. Finché non sarà chiara la causa fisiologica della ginecomastia prepuberale, si devono prendere in considerazione le possibili cause patologiche. Comunque, una causa specifica è raramente identificata, e nel 90% dei casi la ginecomastia prepuberale è considerata idiopatica(1,2). In tali pazienti, la condizione può essere causata dalla esposizione ad agenti chimici ambientali che disturbano il sistema endocrino(3,4).
In questo lavoro, sono descritti tre ragazzi peraltro sani con ginecomastia prepuberale, tutti con normali concentrazioni di steroidi endogeni e nessuno dei quali è stato esposto ad alcun noto modificatore endocrino esogeno come farmaci, contraccettivi orali, marijuana, o prodotti a base di soia(5). La ripetuta applicazione topica di uno o più prodotti per la cura personale contenenti olio di lavanda o oli di tè è stata documentata per tutti e tre i pazienti. Il Caso 1 fornisce l’indicazione clinica per l’olio di lavanda come causa potenziale, essendo l’unico agente applicato in maniera topica usato dal ragazzo. L’uso di olio di lavanda era considerato insignificante dalla madre del ragazzo, che ammise quest’uso solo dopo ripetute domande.
Nel Caso 2, il ragazzo aveva evidenze biochimiche di adrenarca fisiologico, ma l’evidenza non era correlata alla sua ginecomastia, che si risolse dopo la sospensione dell’uso del prodotto contenente olio di lavanda e oli di tè, nonostante la persistenza dell’adrenarca. La fluttuazione temporale giornaliera nella severità della ginecomastia riportata dalla madre del paziente potrebbe essere stata causata dalla cinetica di assorbimento transdermico degli oli dopo l’applicazione mattutina.
Nel Caso 3, il paziente era esposto in maniera intermittente a svariati prodotti per la cura personale contenenti olio di lavanda. Il fratello gemello aveva usato la stessa lozione, ma non il sapone profumato alla lavanda e non aveva sviluppato ginecomastia.
L’uso comune di prodotti contenenti olio di lavanda, oli di tè o entrambi da parte dei tre ragazzi e la risoluzione della loro ginecomastia nei mesi successive alla sospensione d’uso di questi prodotti, suggerisce che questi oli potrebbero avere una attività disturbatrice del sistema endocrino che causa uno sbilanciamento nella via segnata degli estrogeni e degli androgeni. Altri componenti in questi prodotti potrebbero anch’essi possedere un’attività disturbatrice del sistema endocrino che contribuisce alla ginecomastia, ma questi componenti non sono stati testati, dal momento che si è scelto di valutare solo i componenti riscontrati in tutti i prodotti usati dai pazienti (olio di lavanda) e una componente chimicamente simile che è stata trovata in alcuni dei prodotti (oli di tè).
Studi in vitro hanno confermato che l’olio di lavanda e gli oli di tè posseggono una debole attività estrogenica ed antiandrogena che potrebbe contribuire ad uno sbilanciamento nella normale via degli estrogeni e degli androgeni. Le attività estrogenica ed antiandrogena sono state riportate per altri oli essenziali e per alcuni loro costituenti monoterpenici.(6-11).
Sulla base dei tre case reports e degli studi in vitro, gli autori avanzano il sospetto che la ripetuta applicazione topica di prodotti contenenti olio di lavanda o oli di tè sia stata la causa della ginecomastia nei tre pazienti.
Questo lavoro suscita un motivo di preoccupazione perchè l’olio di lavanda e gli oli di tè sono venduti come prodotto da banco nelle loro forme pure e sono presenti in un numero crescente di prodotti commerciali, che includono shampoo, gel per capelli, saponi e lozioni per il corpo.
Se gli oli provochino un simile effetto di disturbo endocrino nelle ragazze prepuberi, nelle adolescenti o nelle donne non è noto. Finchè la ginecomastia prepubere sarà considerata idiopatica - approssimativamente nel 10% degli uomini - si può ritenere che la mancata identificazione di fattori esogeni chimici di disturbo endocrino possa contribuire all’inizio o alla progressione della condizione o ad entrambi in questi pazienti(5). I risultati degli studi in vitro indicano una relazione dose-risposta nella attività estrogenica ed antiandrogena dell’olio di lavanda e degli oli di tè, e suggeriscono che la suscettibilità alla ginecomastia o ad altre manifestazioni di disturbo endocrino possano richiedere una esposizione a dosi soglia di questi oli. La soglia potrebbe dipendere da una molteplicità di fattori, inclusi la concentrazione dell’olio nel prodotto, la durata, la frequenza, e la quantità d’uso del prodotto, oltre le caratteristiche genetiche della persona esposta. Finché non saranno realizzati studi epidemiologici tesi a determinare la prevalenza della ginecomastia associata alla esposizione all’olio di lavanda e agli oli di tè, la comunità medica dovrebbe essere consapevole della possibilità di disturbo endocrino e dovrebbe raccomandare ai pazienti cautela nei confronti della ripetuta esposizione ad ogni prodotto contenente questi oli.

COMMENTO
Partendo da soli tre casi clinici, ai nostri ricercatori nasce un’intuizione per la quale, in mancanza di studi epidemiologici significativi, essi cercano una risposta da studi in vitro alla ipotesi eziopatogenetica avanzata . E la risposta sembra arrivare positiva.
Condivisibile la loro conclusione sull’allarme che dovrebbe derivare da questo segnale, con conseguente attenzione da parte degli operatori sanitari e sensibilizzazione dei pazienti a tali problematiche. Quello che non viene detto (forse per timore di osare “troppo”) è il rischio che si potrebbe correre da parte delle donne per il cancro del seno, o da parte delle donne già affette da cancro del seno e, magari, in terapia con farmaci antiestrogeni.
Ne deriva un monito all’attenzione e alla verifica attraverso studi mirati.
Simpatica l’osservazione relativa al considerare “idiopatico” ciò di cui non si conosce la causa, tipico della nostra medicina, accontentandosi di non sapere, invece di ricercare, con tenacia e curiosità creativa, la causa eziologica e/o patogenetica.
(Ricordo che ai tempi dell’Università girava questa battuta: “Idiopatico = Idiota per il medico e Patetico per il paziente!)

La pratica della Farmacovigilanza attiva (che include la Fitovigilanza e la Cosmetovigilanza) contribuisce molto a tener viva quella curiosità che dovrebbe essere patrimonio costante della professione di medico.

Bibliografia

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