Cosmetovigilanza
Lidia Sautebin, Università Federico II di Napoli
News dalle agenzie regolatorie

FDA. Rapporto sull’indagine inerente alla contaminazione da Fusarium di soluzioni per lenti a contatto.
Antonietta Rossi* e Lidia Sautebin*°
*Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e °Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione, Facoltà di Farmacia, Università di Napoli Federico II.

Come precedentemente riportato nel sito, la cheratite microbica è un’infezione della cornea causata da batteri, virus, funghi e protozoi. Fattori di rischio sono traumi, malattie oculari croniche e principalmente l’uso di lenti a contatto.

Negli Stati Uniti, la causa principale di cheratite microbica risiede in infezioni batteriche, la cui incidenza è di circa 11 casi su 100.000 all’anno (1). Il maggior fattore di rischio è rappresentato dall’uso di lenti a contatto, soprattutto per una scarsa aderenza al corretto regime di manutenzione. Nei paesi in via di sviluppo, come Asia, Africa e paesi tropicali (Singapore e Florida Meridionale), il trauma oculare rappresenta il fattore di rischio principale di cheratite microbica (2,3) e l’incidenza è di 10-70 volte maggiore rispetto agli Stati Uniti (113-799 casi su 100.000 all’anno) (4,5). In Africa (6) ed in Asia meridionale (2,3,7), il 20-70% dei casi è riconducibile ad infezioni di origine fungina. Nel Sud dell’India il 47% dei casi di cheratite è indotta dal microrganismo Fusarium, mentre il 25% è attribuibile ad Aspergillus (3). Il Fusarium è un fungo filamentoso ad elevata variabilità genotipica (8), ritrovabile nel suolo, nelle piante ed in ambienti umidi. Rappresenta la principale causa di cecità nei paesi in via di sviluppo. I primi sintomi di una cheratite da Fusarium sono: rossore, lacrimazione e dolore agli occhi, maggiore sensibilità alla luce, secrezione di pus, diminuzione della vista. Segni più specifici sono rappresentati da: infiltrati corneali e lesioni ulcerose della cornea. La cheratite da Fusarium è notoriamente difficile da trattare con gli agenti antimicotici sia topici che sistemici. Gran parte dei pazienti affetti da tale infezione deve subire un trapianto della cornea (8). Naturalmente una diagnosi precoce, possibilmente al momento della comparsa dei primi sintomi, aumenta le possibilità di guarigione e di ripresa (9). Le cheratiti indotte da Fusarium sono infezioni piuttosto rare nei paesi industrializzati, ma nei primi quattro mesi del 2006, le Autorità Sanitarie di Singapore ed il Centro per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie (CDC) degli Stati Uniti, hanno segnalato un’epidemia di cheratite da Fusarium associata all’uso di lenti a contatto, iniziata nel Giugno 2005 (10,11). La maggior parte dei pazienti aveva utilizzato, per la manutenzione delle proprie lenti a contatto, la soluzione multifunzionale “ReNu MoistureLoc”, prodotta dalla Bausch&Lomb. Pertanto, sono state intraprese numerose indagini al fine di stabilire quanto le soluzioni suddette abbiano contribuito all’epidemia delle infezioni oculari fungine. Le analisi e le valutazioni sugli eventi avversi conseguenti all’utilizzo dei medesimi prodotti sono state condotte da vari oculisti americani in collaborazione con il Comitato Federale per il Controllo delle Malattie, per conto della Food and Drug Administration (FDA) e del CDC. Inizialmente, il CDC ha posto sotto indagine 109 casi: di questi, nel Maggio dello stesso anno, 58 sono stati confermati come casi di cheratite da Fusarium, di cui 56 associati all’uso di lenti a contatto e 54 all’utilizzo delle soluzioni Bausch&Lomb (32 casi con il tipo “ReNu MoistureLoc”). La compagnia produttrice Bausch&Lomb ha contestato tale provvedimento asserendo che la causa delle infezioni sia da attribuire ad un uso improprio e ad un’errata conservazione delle lenti a contatto da parte del consumatore piuttosto che a difetti di produzione delle soluzioni. Sebbene, sia ancora da stabilire il reale coinvolgimento dei prodotti Bausch&Lomb nell’epidemia, è stato accertato che i casi di cheratite da Fusarium hanno subito un notevole incremento con l’inizio della commercializzazione dei prodotti in questione. Infatti, in precedenza, casi di cheratite da Fusarium erano stati riportati solo per alcuni agricoltori e braccianti che probabilmente avevano contratto l’infezione in seguito alla penetrazione di alcuni frammenti di piante contaminate negli occhi. Pertanto, i prodotti “ReNu MoistureLoc” sono stati ritirati dal mercato statunitense nel Maggio 2006 e, non oltre il mese di Febbraio 2007, si provvederà anche al ritiro dei prodotti dal mercato asiatico. A tal riguardo, già nel mese di Aprile 2005, come era stato riportato sul Wall Street Journal, le autorità cinesi avevano allertato la Bausch&Lomb riguardo a eventuali problemi associati all’utilizzo delle soluzioni per lenti a contatto da essa prodotte, senza, però, che i consumatori fossero avvertiti dei possibili rischi. Infatti, tra Giugno e Settembre 2005, a Hong Kong è stato registrato un forte aumento dei ricoveri ospedalieri di pazienti affetti da cheratiti correlate all’applicazione di lenti a contatto e sette di questi casi sono stati attribuiti all’uso delle soluzioni fabbricate dalla Bausch&Lomb. Successivamente, inoltre, la Bausch&Lomb è stata accusata dall’FDA di non aver reso noto, entro trentacinque giorni, che i 35 casi di cheratite da Fusarium, registrati a Singapore, erano riconducibili ai propri prodotti, come richiesto per tutti i prodotti fabbricati negli Stati Uniti.

Nel mese di Giugno 2006, il Giornale dell’Associazione Medica Americana (JAMA), ha pubblicato una relazione conclusiva sulle indagini svolte in relazione alla contaminazione da Fusarium delle soluzioni per lenti a contatto “ReNu MoistureLoc”. Alla fine di Giugno 2006 il CDC ha confermato ben 164 casi di cheratite da Fusarium. La maggior parte di questi pazienti aveva precedentemente utilizzato il prodotto “ReNu MoistureLoc” per la pulizia e la conservazione delle proprie lenti a contatto (13) e ben 1/3 di essi è stato sottoposto ad un trapianto della cornea a causa dei danni provocati dalla cheratite da Fusarium.. I risultati conclusivi dell’indagine, riportati dal JAMA, non hanno stabilito con certezza quanto ed in che modo l’utilizzo delle soluzioni Bausch&Lomb abbia contribuito all’insorgenza di tali infezioni. L’ipotesi più verosimile è che si tratti di una contaminazione estrinseca, cioè indipendente dalle norme di produzione e di conservazione adottate dal produttore, infatti, tutti i flaconi chiusi testati dalla CDC sono risultati sterili. E’ stato ipotizzato che, in seguito a tale contaminazione, si verifichi una complessa e, non ancora determinata, interazione tra Fusarium, specifici ingredienti della soluzione “ReNu MoistureLoc” (polisaccaridi, surfattanti e sostanze capaci di dar luogo alla formazione di un biofilm sulle lenti) ed il contenitore delle lenti. Tale interazione favorirebbe la crescita del Fusarium. La compagnia Bausch&Lomb ha ammesso che, probabilmente, la formulazione del prodotto ha consentito la colonizzazione da Fusarium nei contenitori per le lenti o nel tappo dei flaconi, in seguito ad un uso inappropriato da parte del consumatore, come l’abitudine di aggiungere la soluzione a quella già presente nel contenitore delle lenti, invece di svuotarlo completamente prima dell’aggiunta del nuovo liquido. Sicuramente questa pratica può aumentare il rischio di infezioni ma i ricercatori non hanno riscontrato alcuna differenza tra le abitudini delle persone sane e di quelle affette da cheratite da Fusarium che indossano lenti a contatto. E’ indiscusso, comunque, che una scrupolosa igiene delle medesime è indispensabile per non contrarre infezioni, indipendentemente dal tipo di prodotto utilizzato. Comunque, sono state intraprese numerose azioni giudiziarie contro la Bausch&Lomb, ritenuta responsabile delle infezioni da Fusarium. L’FDA ha dichiarato che provvederà a notificare le eventuali violazioni delle norme di produzione o a sequestrare i prodotti ed ha invitato tutti i consumatori che sono stati lesi a segnalare l’evento e ad intraprendere un’azione legale nei confronti della Bausch&Lomb in modo da stabilirne il reale coinvolgimento. L’ FDA ha riconosciuto, infine, che l’epidemia di cheratite da Fusarium è di proporzioni sicuramente maggiori di quanto stabilito, per cui sono tuttora in corso ulteriori indagini.

Le epidemie di cheratite associate all’uso di lenti a contatto avvenute a S.Francisco e Singapore sono descritte dettagliatamente in 3 recenti studi (di cui 2 sono stati pubblicati su Archives of Ophthalmology 2006;124:941-947;1051-1053):

1°studio: (di Bernal et al., Archives of Ophthalmology 2006;124:1051-1053) (14): riporta i casi clinici, registrati in California tra Febbraio e Marzo 2006, di 4 pazienti affetti da cheratite da Fusarium correlata all’uso di lenti a contatto. Tutti e 4 avevano utilizzato la soluzione “ReNu MoistureLoc”. Solo 8 casi erano stati registrati nei 30 anni precedenti.

2° studio (di Alfonso et al.,Archives of Ophthalmology 2006;124:941-947) (9): riporta 34 casi di cheratite da Fusarium correlata all’uso di lenti a contatto, registrati al Bascom Palmer Eye Institute di Miami durante 2 anni (dal Gennaio 2004 all’ Aprile 2006). Di questi 34 casi, solo per 13 è stato identificato il tipo di soluzione usata e 12 di essi avevano utilizzato la soluzione “ReNu MoistureLoc.”
Sebbene l’incidenza di cheratite fungina sia abbastanza elevata nei paesi con clima tropicale (Sud Florida), dal 1969 al 1992 erano stati riportati solo 10 casi (15-17).

3° studio (di Khor et al., JAMA 2006,295:2867-2873) (18): riporta 66 casi di cheratite da Fusarium correlata all’uso di lenti a contatto, registrati a Singapore dal Marzo 2005 al Maggio 2006. Di questi il 98,5% dei pazienti indossava lenti a contatto e il 93,9% usava la soluzione “ReNu MoistureLoc.” 35 dei 66 casi sono stati identificati dal Singapore National Eye Center ed ha fornito un’ulteriore prova dell’epidemia, dal momento che lo stesso istituto aveva registrato solo 3 casi dal 2000 al 2004.

Bibliografia:

  1. Erie JC, Nevitt MP, Hodge DO, Ballard DK. Incidence of ulcerative keratitis in a defined population form 1950-1988. Arch Ophthalmol. 1993;111:1665-1671.
  2. Upadhyay MP, Karmacharya PC, Koirala S, et al. Epidemiologic characteristics, predisposing factors, and etiologic diagnosis of corneal ulceration in Nepal. Am J Ophthalmol. 1991;111:92-99.
  3. Srinivasan M, Gonzales CA, George C, et al. Epidemiology and aetiological diagnosis of corneal ulceration in Madurai, South India. Br J Ophthalmol. 1997;81: 965-971.
  4. Gonzales CA, Srinivasan M, Whitcher JP, et al. Incidence of corneal ulceration in Madurai District, South India. Ophthalmic Epidemiol. 1996;3:159-166.
  5. Upadhyay MP, Karmacharya PC, Koirala S, et al. The Bhaktapur Eye Study: ocular trauma and antibiotic prophylaxis for the prevention of corneal ulceration in Nepal. Br J Ophthalmol. 2001;85:388-392.
  6. Hagan M, Wright E, Newman M, et al. Causes of suppurative keratitis in Ghana. Br J Ophthalmol. 1995;79:1024-1028.
  7. Regional Office for South-East Asia. Guidelines for the Management of Corneal Ulcer at Primary, Secondary, and Tertiary Care Health Facilities in the South- East Asia Region. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2004:1-36.
  8. Whitcher JP, Srinivasan M. Corneal ulceration in the developing world—a silent epidemic. Br J Ophthalmol. 1997;81:622-623.
  9. Alfonso EC, Cantu-Dibildox J, Munir WM, et al. Insurgence of Fusarium keratitis associated with contact lens wear. Arch Ophthal . 2006;124:941-947.
  10. Singapore Health Ministry of Health. Increasing Incidence of contact lens related fungal corneal infections [update 3; February 21, 2006]. http://www. moh.gov .sg/corp/about/newsroom/pressreleases/details.do?id= 36077601. Accessed June 20, 2006.
  11. Fungal keratitis—multiple states, 2006.MMWRMorb Mortal Wkly Rep. 2006; 55:400-401.
  12. Fusarium keratitis update [May 5, 2006]. http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp /fungal_fusariumKeratitis.html. Accessed June 20, 2006.
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  14. Bernal MD, Acharya NR, Lietman TM, Strauss EC, McLeod SD, Hwang DG. Outbreak of Fusarium keratitis in soft contact lens wearers in San Francisco. Arch Ophthal. 2006;124:1051-1053.
  15. Rosa RH Jr, Miller D, Alfonso EC. The changing spectrum of fungal keratitis in south Florida. Ophthalmology. 1994;101:1005-1013.
  16. Alfonso E, Mandelbaum S, Fox MJ, Forster RK. Ulcerative keratitis associated with contact lens wear. Am J Ophthalmol. 1986;101:429-433.
  17. Liesegang TJ, Forster RK. Spectrum of microbial keratitis in South Florida. Am J Ophthalmol. 1980;90:38-47.
  18. Khor W-B, Aung T, Saw S-M, et al. An outbreak of Fusarium keratitis associated with contact lens wear in Singapore. JAMA. 2006;295:2867-2873.
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