INTERAZIONI TRA ERBE E FARMACI ANTIREUMATICI
(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Recentemente è stato pubblicato da W. Golden e J. Joseph un editoriale dal titolo”Interazioni tra i rimedi erboristici e i farmaci antireumatici” ⁽¹⁾. Riportiamo di seguito un’ampia sintesi dell’articolo.

Introduzione
Numerosi pazienti con patologie reumatiche utilizzano rimedi erboristici in aggiunta ai farmaci antireumatici convenzionali.
Nella maggior parte dei Paesi, le erbe vengono classificate come integratori alimentari e sono esenti dalle normali misure di sicurezza applicate ai farmaci ⁽²⁾. Inoltre, l’opinione popolare secondo la quale le erbe sono rimedi naturali e quindi sono sicure, non viene confermata dalle statistiche. Infatti nel 2001 sono stati riportati negli USA quasi 20.000 eventi avversi correlati agli integratori alimentari ⁽³⁾.
Nell’Unione Europea (UE), comunque, sulla base della European Union Directive (2004/24EC) sui prodotti erboristici della medicina tradizionale, questa situazione sembra essere destinata a cambiare.

Le interazioni farmacologiche che coinvolgono le erbe medicinali vengono segnalate con difficoltà
Anche se spesso le erbe contengono principi attivi che possono causare effetti avversi, le segnalazioni delle loro interazioni con le medicine convenzionali sono limitate a poche segnalazioni e case series. Ciò può essere attribuito a diverse ragioni: innanzitutto i pazienti sono riluttanti a segnalare sia l’uso di prodotti erboristici ⁽⁴⁾ sia gli effetti avversi ad essi correlati ⁽⁵⁾; inoltre i medici difficilmente indagano su una eventuale storia d’uso di erbe medicinali tra i loro pazienti ⁽⁶⁾ e in molti Paesi manca un adeguato sistema di segnalazione per le potenziali interazioni ⁽⁷⁾, basti considerare che negli Stati Uniti meno dell’1% delle segnalazioni di eventi avversi che giungono all’FDA riguardano gli integratori alimentari ⁽⁸⁾. Infine, c’è da sottolineare che la maggior parte delle industrie farmaceutiche non effettua programmi di ricerca per valutare le interazioni tra erbe e farmaci ⁽⁹⁾.
Ovviamente, è difficile attribuire interazioni farmacologiche ai rimedi erboristici, sia per la contemporanea presenza di numerose sostanze farmacologicamente attive, sia per la difficoltà di effettuare una titolazione accurata degli stessi estratti puri ⁽¹⁰⁾.
Questi problemi si aggravano nel caso delle erbe cinesi che sono solitamente caratterizzate da una composizione poco chiara e spesso risultano adulterate ⁽¹¹⁾. In questo caso, gli adulteranti più utilizzati sono fenfluramina, glibenclamide, arsenico, piombo, mercurio, placenta umana ed escrementi di pipistrello ⁽¹²⁾. In letteratura è possibile ritrovare diverse segnalazioni riferite a pazienti con artriti infiammatorie che miglioravano in seguito all’assunzione di erbe cinesi contenenti corticosteroidi non dichiarati ⁽¹³⁾. L’adulterazione di erbe cinesi con altri farmaci antireumatici convenzionali ha portato a fenomeni di agranulocitosi da fenilbutazone ⁽¹⁴⁾ e di grave sanguinamento gastrointestinale da acido mefenamico ⁽¹⁵⁾.

Patologie reumatiche e farmaci antireumatici
Una persona su cinque nel Regno Unito soffre di artriti o di disturbi muscoloscheletrici correlati ⁽¹⁶⁾. I pazienti con patologie reumatiche sono spesso anziani con frequenti condizioni co-morbose e polifarmacotrattati. I semplici disturbi locali e i reumatismi dei tessuti molli sono di solito trattati con farmaci analgesici quali paracetamolo e FANS. La maggior parte dei pazienti con artriti infiammatorie richiede spesso l’aggiunta di DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) come metotrexato, sulfasalazina, azatioprina, leflunomide, sali d’oro e ciclosporina. Molti pazienti assumono anche corticosteroidi. Inoltre i pazienti con artriti infiammatorie spesso sono sottoposti alla somministrazione di aspirina e di statine per il trattamento di patologie cardiovascolari associate. Infine, c’è da considerare la somministrazione di agenti antireumatici biologici quali infliximab, etanercept, adalimumab e anakinra.
Chiaramente, il rischio di interazioni farmacologiche cresce con il numero di farmaci assunti dai pazienti, comprese le erbe medicinali, le più comuni delle quali sono il ginkgo biloba, l’echinacea, l’aglio e l’erba di S. Giovanni, insieme a ginseng, partenio, arpagofito, ed erbe cinesi frequentemente utilizzate per il trattamento dell’artrite ⁽¹⁷⁾.

Interazioni tra le erbe medicinali e i farmaci antireumatici
Le principali interazioni tra le erbe medicinali e i farmaci antireumatici si manifestano mediante un sinergismo farmacodinamico. che si esplica attraverso un effetto antiaggregante piastrinico, epatotossicità e nefrotossicità; non mancano interazioni farmacocinetiche che coinvolgono il metabolismo.

Effetto antiaggregante piastrinico
I FANS non selettivi, come l’ibuprofene e il diclofenac, inibendo la COX-1 delle piastrine esercitano un effetto antiaggregante piastrinico, prolungando quindi il tempo di sanguinamento. Tale effetto può portare ad un sinergismo con le erbe dotate di proprietà antiaggreganti quali il ginkgo biloba, il ginseng, l’arpagofito e l’aglio.
Ginkgo biloba
Contiene numerose sostanze farmacologicamente attive come flavonoidi e terpenoidi (i ginkgolidi) ⁽¹⁸⁾. I ginkgolidi possono essere dei potenti inibitori del PAF ⁽¹⁹⁾, anche se questo effetto non è stato ancora completamente accettato ⁽²⁰⁾ e non è chiaro se sia effettivamente correlato ad un incremento del rischio di sanguinamento ⁽²¹⁾.
Sia nei volontari sani, sia negli anziani affetti da disturbi cognitivi lievi, gli estratti di tale erba non sembrano alterare la funzionalità piastrinica o il tempo di sanguinamento ^{(22, 23)}. Nonostante ciò, le segnalazioni di disturbi piastrinici da ginkgo biloba sono in continuo aumento.
Bent e coll. hanno rivisto 15 casi di sanguinamento associato al ginkgo biloba ⁽²⁴⁾ inclusa un’emorragia intracerebrale spontanea ⁽²⁵⁾, un ematoma subdurale bilaterale ⁽²⁶⁾ ed un’emorragia subaracnoidea ⁽²⁷⁾. Una segnalazione di hyphema spontaneo associato all’uso di aspirina e di ginkgo biloba ⁽²⁸⁾, insieme ad un caso di sanguinamento intracerebrale fatale associato all’uso di ginkgo biloba ed ibuprofene ⁽²⁹⁾, possono essere il risultato di interazioni tra i farmaci e l’erba piuttosto che un effetto avverso dovuto al solo ginkgo biloba. Da allora, è stato segnalato un altro caso di sanguinamento prolungato dopo artroplastica associato all’uso di ginkgo ed aspirina ⁽³⁰⁾.
Partenio
Contiene partenolidi, principi attivi capaci di inibire l’aggregazione piatrinica ⁽³¹⁾, anche se gli esiti clinici derivanti da tale effetto sono da chiarire ⁽³²⁾.
Arpagofito
Gli estratti dei tuberi contengono arpagosidi che in vitro interferiscono con la sintesi della prostaglandina E2 ⁽³³⁾. Tuttavia. gli effetti clinici sull’aggregazione piastrinica non sono noti e non sono riportate interazioni con i FANS.
Ginseng
Le preparazioni contengono diversi tipi di ginsenosidi, principi attivi dotati di effetti variabili e spesso opposti ⁽³⁴⁾. in vitro, i ginsenosidi inibiscono l’aggregazione piastrinica e la formazione del trombossano ⁽³⁵⁾. Negli esseri umani è stato trovato un effetto antiaggregante dovuto al panaxinolo che può essere irreversibile ⁽³⁶⁾.
Aglio
I suoi estratti, pur inibendo in vitro l’aggregazione piastrinica ⁽³⁷⁾, hanno dato luogo ad un numero irrilevante di segnalazioni associate a complicazioni del tempo di sanguinamento in vivo ⁽³⁸⁾. Un’eccessiva assunzione di aglio successiva ad interventi chirurgici è stata associata a sanguinamenti spontanei ^(39-42).

Epatotossicità
I FANS possono causare tossicità epatica mediante un effetto intrinseco o idiosincrasico ⁽⁴³⁾. A causa del loro potenziale epatotossico, il metrotrexato, la sulfasalazina, la leflunomide e l’azatioprina richiedono un monitoraggio regolare della funzionalità epatica così come l’adalimumab ^(44-48). Il rischio di epatotossicità può aumentare associando questi farmaci ad erbe medicinali dotate dello stesso potenziale rischio.
Anche per i rimedi erboristici l’epatotossicità è solitamente di origine idiosincrasica; questa può variare da una semplice alterazione degli enzimi epatici ad un’insufficienza epatica fatale.
Kava Kava
Una delle erbe dotate di maggiore potenziale epatotossico è la kava kava, la quale nel 2003 è stata ritirata dal commercio in molti Paesi in seguito a 70 segnalazioni di grave epatotossicità.
Cimicifuga
Epatotossicità è stata riportata quanto questa pianta è stata assunta contestualmente ad altre contenenti alcaloidi pirrolozidinici quali la consolida maggiore (Symphytum officinale) ⁽⁴⁹⁾, il Senecio Sp. ⁽⁵⁰⁾, il camedrio (Teucrium chamaedrys) ⁽⁵¹⁾ e la larrea tridentata (Larrea tridentata) ⁽⁵²⁾.
Echinacea
Alcuni articoli citano l’epatotossicità quale potenziale effetto avverso associato a diverse specie (E. purpurea ed E. angustifolia) che contengono piccole quantità di alcaloidi pirrolozidinici ⁽⁵³⁾
Erbe cinesi
L’epatotossicità è infine comune con l’uso di erbe cinesi ⁽⁵⁴⁾, in particolare con il Ma-Huang (efedra) ⁽⁵⁵⁾ e con il Jin Bu Huan (Licopodium serratum) ⁽⁵⁶⁾.

Nefrotossicità
I FANS possono causare nefrotossicità ⁽⁵⁷⁾ così come la ciclosporina e i sali d’oro ^{(58, 59)}.
Per quanto riguarda l’uso di erbe medicinali, in Africa è stato stimato che quasi il 35% dei casi di insufficienza renale acuta può essere attribuita all’uso di erbe medicinali ⁽⁶⁰⁾. Anche le erbe cinesi sono state associate a nefrotossicità. L’Aristolochia clematitis in pillole dimagranti è stata associata a centinaia di casi di insufficienza renale acuta ⁽⁶¹⁾ che hanno determinato il ritiro dal mercato di tale erba nel 1999. Anche l’adulterazione delle erbe cinesi, indiane e ayurvediche con arsenico, mercurio e piombo può portare a nefrotossicità ^{(53, 62)}. Infine sono stati riportati dei casi di insufficienza renale associati ad erbe cinesi adulterate con acido mefenamico ⁽⁶³⁾.

Interazioni metaboliche
L’iperico può determinare l’induzione enzimatica del citocromo P450, in particolare delle isoforme CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9 oltre che della glicoproteina-P ⁽⁶⁴⁾. Queste interazioni possono portare alla riduzione dei livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati attraverso queste vie come ad esempio la ciclosporina ⁽⁶⁵⁾ ed indurre fenomeni di rigetto di trapianti ⁽⁶⁶⁾. Dopo la sospensione dell’iperico, i livelli di ciclosporina tendono solitamente ad aumentare.

Altre potenziali interazioni
La liquirizia contiene acido glicirretico, che agisce da mineralcorticoide inibendo la 11-β-idrossisteroido-deidrogenasi che converte il cortisolo in cortisone inattivo. Ciò può portare a ipokaliemia, ritenzione idrica e ipertensione ⁽⁶⁷⁾. Inoltre la liquirizia può interagire sia con i FANS, che a loro volta possono causare ipertensione, sia con i farmaci antiipertensivi. La liquirizia infine può potenziare l’effetto dei corticosteroidi ⁽⁶⁸⁾.

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