(Alessandro Oteri e Gianluca Trifirò, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)
Effettuando una ricerca in letteratura sui dati di efficacia e sicurezza dell’iperico ci siamo imbattuti in un trial clinico (Shelton RC, et al. Effectiveness of St John's wort in major depression: a randomized controlled trial), pubblicato su JAMA nel 2001 (285:1978-86) e sponsorizzato da una ditta farmaceutica, in cui erano stati valutati i benefici legati all’iperico nel trattamento della depressione maggiore, rispetto al placebo. L’interpretazione dei risultati di questo trial da parte degli autori è stata poco chiara ed ha lasciato spazio a molti dubbi, sollevati anche da altri ricercatori in alcune lettere inviate alla rivista. Nell’ambito di un sito web indipendente che fa informazione sui farmaci, ci sembra opportuno condividere con i lettori questo paradigmatico esempio di come l’informazione possa a volte essere cattiva informazione.
Riportiamo di seguito, quindi, una breve sintesi del trial clinico in questione e delle lettere all’editore successive alla pubblicazione dello stesso, oltre che una nostra personale riflessione.
Una sintesi del trial clinico (1)
Gli estratti dell’erba di S. Giovanni (iperico) vengono ampiamente utilizzati per trattare la depressione. Sebbene l’uso dell’iperico sia stato testato in oltre due dozzine di trial clinici, la maggior parte di essi presenta degli errori metodologici significativi nel disegno dello studio che non permettono di interpretare adeguatamente i risultati ottenuti. Sulla base di queste premesse, è stato condotto questo trial clinico randomizzato (sponsorizzato da Pfizer, casa produttrice di iperico e di un antidepressivo da prescrizione) placebo-controllato tra novembre 1998 e gennaio 2000 in 11 centri medici accademici degli Stati Uniti.
Obiettivo dello studio è stato quello di comparare l’efficacia e la sicurezza di un estratto standardizzato di iperico con il placebo nel trattamento dei pazienti con depressione maggiore.
Duecento pazienti adulti (età media 42,4%; 67% donne) con diagnosi di depressione maggiore ed un HAM-D (Hamilton Rating Scale for Depression) di almeno 20, dopo aver completato un ciclo di una settimana con placebo, sono stati assegnati per randomizzazione ad un gruppo trattato (n=98) con un estratto di erba di S. Giovanni (900 mg/die per 4 settimane e fino a 1200 mg/die in assenza di una risposta adeguata nelle altre 4 settimane) o ad un gruppo trattato con placebo (n=102) per 8 settimane.
L’outcome principale dello studio è stato la variazione della scala HAM-D alla fine del periodo di trattamento. Outcome secondari dello studio sono state le variazioni delle scale (tra baseline e fine dello studio) BDI (Beck Depression Inventory), HAM-A (Hamilton Rating Scale for Anxiety), GAF (Global Assessment of Function), CGI-S (Clinical Global Impression-Severity) e CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement).
Sebbene nel gruppo trattato con iperico (14,3%), la percentuale di pazienti con remissione dei sintomi fosse significativamente più elevata dal punto di vista statistico (P< 0.05) rispetto al placebo (4,9%), gli autori affermano che probabilmente tale osservazione è influenzata dalla bassa variabilità delle stime che risultano prossime allo zero.
L’iperico è risultato sicuro e ben tollerato. L’unico evento avverso osservato con un’incidenza elevata rispetto al placebo è stata la cefalea (41% contro 25%).
Gli autori dello studio hanno concluso che l’erba di S. Giovanni non sarebbe efficace nel trattamento della depressione maggiore.
Lettere all’editore
Lettera n. 1 (Cott JM, Rosenthal N, Blumenthal M. St John's wort and major depression. JAMA 2001; 286: 42).
Nello studio condotto dal Dr. Shelton e dai suoi collaboratori è stato evidenziato che l’uso dell’erba di S. Giovanni è inefficace nel trattamento della depressione maggiore, sebbene il suo utilizzo sia generalmente raccomandato nei casi di depressione lieve o moderata. Dai risultati ottenuti in questo studio non troviamo alcuna evidenza che possa precludere la possibilità di trattare efficacemente con erba di S. Giovanni le forme meno gravi di depressione. Ciò viene confermato dalla maggiore percentuale di pazienti (14,3%) che in tale studio hanno ottenuto benefici dalla terapia con iperico rispetto a quelli trattati con placebo (4,9%).Lettera n. 2 (Fomous CM, Cardellina JH 2nd. St John's wort and major depression. JAMA. 2001;286: 42)
Il Dr. Shelton e coll. hanno condotto un trial clinico di 8 settimane in cui hanno confrontato un estratto di erba di S. Giovanni col placebo per il trattamento della depressione maggiore. Sebbene gli autori abbiano concluso il proprio studio affermando che l’estratto non è efficace nel trattamento della depressione maggiore, il trial sarebbe stato più valido se avesse previsto la presenza di un braccio di trattamento con altri antidepressivi da prescrizione. Inoltre, i ricercatori hanno rigettato i risultati positivi provenienti da 31 precedenti trial clinici in cui gli estratti della pianta sono stati utilizzati per il trattamento della depressione lieve o moderata. Gli autori della lettera concludono affermando: “ Questo atteggiamento non è etico”.Lettera n. 3 (Brenner R, Madhusoodanan S, Pawlowska M, Czobor P. St john's wort and major depression. JAMA. 2001;286: 43)
Nel loro studio, il Dr. Shelton ed i suoi collaboratori sono giunti alla conclusione che l’erba di S. Giovanni non è efficace nel trattamento della depressione maggiore. A nostro avviso, gli autori sono stati un po’ troppo scettici nell’interpretare i propri dati. Analizzando lo studio nel contesto di altri trial analoghi si può notare che i risultati ottenuti sono simili a quelli degli studi che hanno avuto un outcome positivo. Ciò che sorprende è la bassa percentuale di risposta al placebo. Infatti, negli studi sulla depressione solitamente si osserva una risposta al placebo del 20-30%. Pertanto, gli autori avrebbero potuto concludere che c’è una maggiore efficacia dell’iperico rispetto al placebo nel trattamento della depressione maggiore. Gli autori avrebbero dovuto ad ogni modo introdurre un terzo braccio di trattamento con un antidepressivo.
La nostra opinione
Lo studio sopra riportato rappresenta un esempio di come sia facile imbattersi in articoli in cui le interpretazioni dei risultati siano fuorvianti, nonostante siano pubblicati su riviste scientifiche internazionali con peer-review di indubbio prestigio.
In questo caso appare evidente l’intento da parte degli autori di screditare l’utilizzo dell’iperico nel trattamento della depressione maggiore sin dall’introduzione, dove gli autori criticano con toni eccessivamente polemici tutti gli studi precedentemente pubblicati che avevano mostrato una maggiore efficacia dell’iperico rispetto al placebo. A ciò va aggiunto che, nonostante anche i risultati di questo studio mostrino un’efficacia significativamente più elevata (P < 0.05) dell’iperico rispetto al placebo (tasso di remissione = 14.3% vs. 4.9%) con intervalli di confidenza molto ampi (IC 95%; 8.6%-22.8%), gli autori negano la validità di questi risultati affermando testualmente che: “probabilmente, tale osservazione è influenzata dalla bassa variabilità delle stime che risultano prossime allo zero (this finding is likely influenced by the low variability around estimates that are close to zero)”. Un’affermazione di cui è difficile comprendere il significato e che mira a confondere il lettore.
Pertanto, alla luce di quanto detto, riteniamo che un approccio critico nei confronti di un articolo scientifico, rappresenti un presupposto fondamentale per non lasciarsi influenzare dalle opinioni personali degli autori, anche quando l’articolo in questione sia stato pubblicato su riviste prestigiose ed accreditate. D’altro canto, è sempre bene tenere presente l’eventuale sponsorizzazione degli studi da parte di case farmaceutiche.
Invitiamo tutti i lettori a segnalarci qualunque pubblicazione in cui si ritiene vi siano grossolani e gravi errori di interpretazione dei risultati che meritino di essere commentati e messi in risalto.
Bibliografia
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