Reazioni avverse da erbe medicinali
A cura di
Gioacchino Calapai, Giovanni Polimeni, e Achille P. Caputi

FITOTERAPIA
a cura di Gioacchino Calapai, Giovanni Polimeni ed Achille P. Caputi
Istituto di Farmacologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Messina.

Perché questa sezione

Le erbe medicinali, da lungo tempo popolari in molte parti del mondo, vanno sempre più diffondendosi nel mondo occidentale e rappresentano un grande mercato commerciale con una crescita stimata del 25% annuo.
Negli Stati Uniti nel 1997 le vendite di erbe medicinali sono aumentate di circa il 59% ⁽¹⁾, 60 milioni di cittadini sono ricorsi alla fitoterapia con una spesa di 3,24 miliardi di dollari ⁽²⁾. Il 70% dei pazienti americani non rivela ai propri medici che usa erbe medicinali ⁽³⁾.
Alcune fonti di informazione hanno stimato che l'uso di erbe medicinali nella Comunità Europea avrebbe comportato una spesa di 1,45 miliardi di sterline inglesi nel 1991 ⁽⁴⁾ e di 2,4 miliardi di dollari nel 1992 ⁽⁵⁾, mentre tale spesa nel 1996, per la sola Gran Bretagna, si aggirerebbe intorno a 38 milioni di sterline ⁽⁶⁾, rappresentando circa la metà dell'intero mercato inglese di medicine complementari.
In Germania gli estratti di iperico rappresentano più del 25% di tutte le prescrizioni per farmaci antidepressivi in Germania ed inoltre sono spesso usati in autoprescrizione ⁽⁷⁾. Nel 1997 sono state vendute in Germania 11 milioni di dosi giornaliere di estratti di iperico ⁽⁸⁾
Secondo quanto riportato dalla Federazione Nazionale Ordine dei Medici Chirurghi e Odontoiatri ⁽⁹⁾, 5 milioni (8,5%) di italiani fanno "ricorso alle cosidette cure non convenzionali (omeopatia, agopuntura, chiropratica e fitoterapia sopratutto) specialmente di fronte a: 1) disturbi o condizioni patologiche minori (spesso autolimitantesi spontaneamente), ma ad alta prevalenza; 2) quadri morbosi clinicamente mal definibili, con supposte componenti psicosomatiche; 3) malattie gravi, o a prognosi infausta, trattate con terapie che si accompagnano a numerosi effetti collaterali non facilmente sopportabili".
Una delle ragioni della popolarità della fitoterapia è la convinzione che le preparazioni erboristiche sono naturali e quindi "sicure" ^{(10, 11)}. Questo assunto è falso, poichè le erbe medicinali possono produrre reazioni avverse ^{(12, 13)}, alcune delle quali possono essere gravi o addirittura fatali ^(14,15). In una indagine della Unità di Tossicologia Medica del Guy's Hospital, riguardante il periodo 1991-1995, a seguito di assunzione di rimedi tradizionali di provenienza dall'India si sono verificati 9 casi di tossicità da metalli pesanti e, a seguito di erbe medicinali di provenienti dalla Cina, 21 casi di epatotossicità con 2 morti ⁽¹⁶⁾. Inoltre, dal 1996, quando in Inghilterra il sistema della segnalazione spontanea delle reazioni avverse (yellow card) è stato esteso anche alle erbe medicinali ⁽¹⁷⁾, sono stati riferiti due casi di insufficienza renale grave da assunzione di Aristolochia ⁽¹⁸⁾. Una recente monografia, comparsa su Lancet, condotta esaminando tutta la letteratura dal 1966 al 1999 conferma che le erbe medicinali non sono prive di tossicità ⁽¹⁹⁾.

Le reazioni avverse da erbe medicinali possono essere dovute:

• all'effetto di uno dei costituenti del rimedio erboristico,
• alla contaminazione o sostituzione con erbe note per la loro tossicità (es. Aristolochia),
• alla presenza di metalli pesanti,
• all'inserimento nel prodotto erboristico di un farmaco (es. corticosteroidi),
• all'interazione fra un fitoterapico ed un farmaco di sintesi, conseguente ad associazione.

I prodotti erboristici non vengono sottoposti ad indagini scientifiche con lo stesso rigore richiesto per i farmaci convenzionali e non sono soggetti ai processi di approvazione del FDA o di altre organizzazioni sanitarie nazionali. Inoltre, a differenza dei farmaci convenzionali, i fitoterapicii non hanno una regolamentazione che codifichi ed accerti la loro purezza, potenza e sicurezza ⁽²⁰⁾. Così i prodotti erboristici possono anche essere privi di ingredienti farmacologicamente attivi o possono essere tossici per la presenza di ingredienti non standardizzati. Possono essere presenti impurità (es. metalli pesanti, allergeni, pollini e spore) e può esistere una grande variabilità di contenuto del principio attivo fra le stesse preparazioni commercializzate da diversi produttori o fra le confezioni dello stesso produttore.
Il prodotto erboristico, talvolta, non contiene quanto indicato sulla etichetta. Sono documentati in letteratura numerosi esempi. Una confezione erboristica cinese, che riportava sull'etichetta di essere costituita da radici di Gentiana rigescens, ha causato numerosi casi di encefalopatia e neuropatia. All'analisi risultò composto da radici di Podophyllum emodi ⁽²¹⁾. Una preparazione indicata come contenente Eleutherococcus senticosum, implicato in un caso di androgenizzazione neonatale, all'analisi risultò costituito da Periploca sepium ^{(22, 23)}. Più di 43 casi di nefrotossicità attribuiti al fang-ji (Stephania tetranda), utilizzato come dimagrante, risultarono causati dalla concomitante presenza di guang-fang-ji (Aristolochia fangchi), nota nefrotossina ⁽²¹⁾.
Talvolta nella confezione del prodotto erboristico viene aggiunto un farmaco. Ciò è stato riportato per molte medicine tradizionali cinesi. Il Chuifong Toukuwan, in periodi diversi a partire dal 1974, ha dimostrato di contenere aminopirina, benzodiazepine, antinfiammtori non steroidei (acido mefenamico, diclofenac, fenilbutazone, indometacina), corticosteroidi, idroclorotiazide, ecc ^{(24, 25)}. Antinfiammatori non steroidei e benzodiazepine sono stati trovati anche in altre due preparazioni erboristiche della medicina tradizionale cinese, quali il Tung Shueh e l'Erba Miracolosa ⁽²⁵⁾. Su 2609 campioni di medicine tradizionali cinesi, analizzati da otto ospedali di Taiwan, il 23,7% è risultato adulterato dalla presenza di caffeina, indometacina, idroclorotiazide, paracetamolo, prednisone ⁽²⁶⁾.
La contaminazione con metalli pesanti è frequente, come dimostrato dal fatto che su 251 prodotti contenenti erbe medicinali asiatiche vendute nei negozi della California, 24 contenevano piombo, 36 arsenico e 35 mercurio ⁽²⁷⁾.
Mancano studi di farmacocinetica e di farmaco-interazioni. Si afferma che le erbe medicinali possono curare numerosi malanni, dal diabete all'obesità, ma queste affermazioni quasi mai sono sostenute da trials clinici controllati ^{(28, 29)}. Infine, quasi mai le erbe medicinali sono vendute, negli Stati Uniti, in confezioni che non possono essere aperte dai bambini ⁽³⁰⁾.
La convinzione che le preparazioni erboristiche sono naturali e quindi "sicure" ha grosse implicazioni in termini di farmacovigilanza. Infatti, poichè chi assume un fitofarmaco lo ritiene "sicuro", se sviluppa una reazione avversa difficilmente l'assocerà all'erba medicinale ⁽¹⁴⁾. Recentemente, Barnes e coll. ⁽³¹⁾ hanno intervistato 515 utilizzatori di erbe medicinali e farmaci da banco in Inghilterra, circa il loro comportamento in caso di insorgenza di una ADR grave. Il 30,3% consulterebbe il medico curante indipendentemente dal fatto che essa sia causata dal rimedio erboristico o dal farmaco da banco, mentre il 42,9% non consulterebbe in nessun caso il medico curante. Il 26% consulterebbe il medico curante per una ADR grave da farmaco da banco, mentre solo lo 0,8% lo consulterebbe per una da prodotto erboristico ⁽³¹⁾. La UK Medicines Control Agency's (MCA) ed il Committe on Safety of Medicine's (CSM) già da alcuni anni richiede con la Yellow Card che vengano riportate le sospette ADR da erbe medicinali sia provviste che sprovviste di licenza ⁽¹⁷⁾. La segnalazione da parte dei medici è tuttavia limitata, forse a causa del fatto che ancora oggi molti medici inglesi ignorano questa richiesta ⁽³²⁾. Nell'aprile 1997 la MCA ha esteso la Yellow Card includendo gli ospedali ed in alcune regioni dell'Inghilterra anche le farmacie, che potrebbero avere un ruolo importante nei settori (medicinali da banco e d erbe medicinali) in cui è difficile che il medico venga consultato circa le ADR ⁽³³⁾.
Una ulteriore complicazione, per la farmacovigilanza in fitoterapia, deriva dal fatto che la maggior parte dei presidi erboristici sono oggetto di autoprescrizione ⁽¹⁰⁾, con la conseguenza che la maggior parte di coloro che usano queste terapie è riluttante a riferirne l'uso al proprio medico curante ⁽¹⁴⁾. In uno studio sulle medicine non convenzionali, coinvolgente 1539 adulti negli Stati Uniti, Eisenberg e coll. ⁽³⁾ hanno affermato che del 34% degli intervistati, che nell'anno precedente avevano fatto ricorso almeno una volta ad una terapia non convenzionale, ben il 72% non aveva informato il proprio medico curante di ciò.
Infine, la classe medica italiana, così come quella di altri paesi, sembra essere non adeguatamente preparata ad affrontare le questioni che possono sorgere dal consumo di fitoterapici, sia che si tratti di informazioni sul reale effetto terapeutico di questa o tal'altra pianta che di domande sulla possibilità di interazioni con farmaci eventualmente assunti e che possono portare a reazioni avverse. Ciò scaturisce anche dal fatto che fino ad oggi la fitoterapia non è mai stata oggetto di specifiche lezioni nel corso degli studi universitari e che tale argomento è stato lasciato alla libera informazione dei produttori di erbe medicinali.

Alla luce di quanto detto sopra, questa sezione si propone

• di informare il personale sanitario sugli effetti tossici delle piante medicinali e delle possibili interazioni con farmaci di sintesi, riferendo quanto riportato in letteratura,
• di stimolare, in tal modo, la segnalazione delle sospette reazioni avverse.

A questo fine questa sezione:

1. descriverà le ADR riportate in letteratura per i fitoterapici maggiormente utilizzati
2. riporterà un elenco bibliografico dei lavori presenti in letteratura (MEDLINE) riguardanti le erbe medicinali

Infine si invitano i medici a rivolgere sempre ai propri pazienti le seguenti domande:

• Sta lei assumendo un prodotto erboristico, un supplemento dietetico o un qualsiasi altro rimedio "naturale"?
• Se sì, sta assumendo medicine prescritte o meno da me o da un altro medico per qualche malattia?
• Ha usato altre volte prodotti erboristici e per quali patologie?
• È per caso allergico a qualche pianta o prodotto di essa?
• È gestante o allatta?

Bibliografia

1. Richman A, Witkowski J. Herbs by the numbers. Whole Foods Magazine. 1997. 20, 22, 24, 26, 28
2. Johnston BA. One-third ofr nation's adults use herbal remedies. Herbalgram. 1997; 40: 49.
3. Eisenberg DM, Kessler RC, Foster C., Norlock FE, Calkins DR, Delbianco TL. Unconventional medicine in the United States: prevalence, costs, and patterns of use. N Engl J Med. 1993; 328: 246-252.
4. Fisher P, Ward A. Complementary medicine in Europe. Br Med. 1994; 309: 107-111.
5. News item. Scrip 1993; 1822: 22.
6. Anonymous. Complementary medicines. London. Mintel International Group Ltd, 1997:14.
7. Linde K, Ramirez G, Mulrow CD, Pauls A, Weidenhammer W, Melchart D. St John's wort for depression: an overview and meta-analysis of randomised trials. Br Med J 1996; 313: 253-258.
8. Lohse MJ, Muller-Oerlinghausen B. Psychopharmaka. In: Schwabe U, Paffrath D. eds. Arneimittelreport 1998; Berlin: Springer Verlag; 1998. P454-478.
9. Documento programmatico di politica della professione Medicina 2000 nel SSN. In I supplementi, inserto redazionale de "La Professione" 1999; 1.
10. Newall CA, Anderson LA, Phillipson JD. Herbal medicines. A guide for health-care professionals. 1st edn London: The Pharmaceutical Press, 1996: 2-12.
11. Editorials. Alternative medicine-how safe is it? Adverse Drug React Toxicol Rev. 1998; 17: 205-208.
12. Abbot NC, Ernst E, White AR. Complementary medicine. Nature 1996; 381, 361.
13. De Smet PAGM. Health risks of herbal remedies. Drug Safety 1995; 13: 81-93.
14. De Smet PAGM. An introduction to herbal pharmacovigilance. In: Adverse Effects of Herbal Drugs. Vol. 3. eds de Smet PAGM, Keller K, Hansel R, Chamdler RF. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1997: 1-13.
15. Ernst E, de Smet PAGM. Risks associated with complementary therapies. In Meyler's Side Effects of Drugs. 13th edn, ed. Dukes MNG, Amsterdam: Elsevier, 1996: 1427.
16. Shaw D, Leon C, Kolev S, Murray V. Traditional remedies and food supplements. A 5-year toxicological study (1991-1995). Drug Safety 1997; 17::342-56
17. Anonymous. Extension of the Yellow Card scheme to unlicensed herbal remedies. Current Problems in Pharmacovigilance 1996; 22: 10.
18. Lord GM, Tagore R, Cook T, Gower P, Pusey CD.. Nephropathy caused by Chinese herbs in the UK.
19. Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. Lancet 2000; 355: 134-138.
20. Dietary Supplement Health and Education Act of 1994. Public Law No. 103-417, 1994.
21. But PP-H. Herbal poisoning caused by adulterans or erroneous substitutes. J Trop Med Hyg 1994; 97: 371-374.
22. Koren G, Randor S, Martin S, Danneman D. Maternal ginseng use associated with neonatal androgenization. JAMA 1990; 264: 2866.
23. Awang DVC. Maternal use of ginseng and neonatal androgenization. JAMA 1991; 266: 363.
24. Vander Stricht BI, Parvais OE, Vanhaelen-Fastre RJ. Remedies may contain cocktail of active drugs. Br Med J 1994, 308; 1162.
25. Gertner E, Marshall PS, Filandrinos D, et al. Complications resulting from the use of Chinese herbal medications containing undeclared prescription drugs. Arthritis Rheum 1995; 38: 614-617.
26. Huang WF, Wen K-C, Hsiao M-L. Adulteration by synthetic therapeutic substances of traditional Chinese medicines in Taiwan. J Clin Pharmacol 1997; 37: 344-350.
27. Ko RJ. Adulterans in Asian patent medicines. N Engl J Med 1998; 339: 847.
28. Martin CM. It's only natural: herbal remedies claim their niche. Consult Pharm 1997; 12: 633-636.
29. Combest WL, Nemecz G. Herbal remedies in the pharmacy. US Pharm 1997; 22: 50-59.
30. 30. Anderson LA. Concern regarding herbal toxicities: case reports and counseling tips. Ann Pharmacother. 1996: 30: 79-80.
31. Barnes J, Mills SY, Abbot NC, Willoughby M, Ernst E. Different standards for reporting ADRs to herbal remedies and conventional OTC medicines: face-to-face interviews with 515 users of herbal remedies. Br J Clin Pharmacol. 1998; 45: 496-500.
32. Anonymous. Extension of the Yellow Card scheme to pharmacists. Current Problems in Pharmacovigilance. 1997; 23: 3.
33. Anonymous. Pharmacy ADR reporting now official. Pharm J. 1997; 258: 582.

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