Dalla letteratura

EVIDENZE DI INTERAZIONI FRA AGLIO, GINGER, GINKGO, GINSENG E WARFARINA.
(riferito da Vaes LPJ, Chyka PA. Interactions of warfarin with garlic, ginger, ginkgo or ginseng: nature of the evidence. Ann Pharmacother 2000; 34: 1478-1482)

Razionale ed obiettivi
A causa del crescente impiego dei supplementi dietetici, è nato un dibattito sulle potenziali interazioni con la terapia farmacologica tradizionale^(1-4). Circa il 12.1% degli americani nel 1997 ha utilizzato un'erba medicinale e il 18.4% degli individui che ha assunto con regolarità un farmaco da prescrizione contemporaneamente ha utilizzato almeno un prodotto fitoterapico, una vitamina ad alte dosi, o entrambi⁽⁵⁾. Sebbene molte interazioni farmacologiche possano essere pericolose, le interazioni che alterano gli effetti anticoagulanti della warfarina possono essere particolarmente acuti e pericolosi per la vita⁽⁶⁾.
Lo scopo di questo lavoro è stato quello di analizzare le evidenze presenti in letteratura che descrivono le interazioni fra aglio, ginger, ginkgo, ginseng e la warfarina.

Metodologia
E' stata condotta fra novembre 1999 ed aprile 2000 una ricerca in letteratura su Medline (1966-1999), International Bibliographic Information on Dietary Supplements⁽⁷⁾, e International Pharmaceutical Abstracts (1970-1999), utilizzando come termini di ricerca warfarina, aglio, ginger, ginkgo, ginseng e interazioni. Sono state condotte ricerche anche sulle seguenti riviste, database e libri: Reactions, Pharmacist's Letter, Natural Medicines Comprehensive Databse, German Commission E Monographs, The Review of natural Products, Drug Interaction Facts, AltMedDex, Drug Therapy Screening System. La preferenza è stata data agli articoli in lingua inglese di studi eseguiti sugli esseri umani, ma sono stati inclusi studi sugli animali e studi in vitro per descrivere una base potenziale di interazione. Ogni autore ha analizzato gli articoli. L'elenco bibliografico di ogni articolo incluso nell'analisi è stato esaminato per ulteriori riferimenti pertinenti.

AGLIO
Sono riportati in letteratura i seguenti casi:
Caso 1. Un uomo di 87 anni che non stava assumendo farmaci che causano emorragie sviluppò un ematoma epidurale spinale dopo eccessiva assunzione giornaliera di aglio⁽⁸⁾. Egli consumò in media 4 spicchi (circa 2 grammi) al giorno per un periodo non specificato. L'emorragia fu causata da una transitoria alterazione qualitativa delle piastrine evidenziata da un prolungato tempo di sanguinamento. L'ematoma epidurale spinale spontaneo è una rara condizione in cui la causa è sconosciuta nel 40% dei casi⁽⁹⁾.
Caso 2. Una donna sottoposta a mammoplastica presentava un prolungato tempo di sanguinamento in seguito ad assunzione abbondante di aglio nel periodo pre-operatorio⁽¹⁰⁾. Durante l'intervento fu notato un flusso ematico atipico, e una settimana dopo fu svuotato un ematoma di 200 ml. L'aglio fu sospeso e non vi furono altre complicazioni emorragiche durante una seconda mammoplastica in un periodo successivo non specificato.
Caso 3. Un uomo di 72 anni, sottoposto a resezione transuretrale della prostata, è andato incontro ad emorragia nel sito di resezione che durò per 4 ore dopo l'intervento⁽¹¹⁾. Fu trattato con 4 unità di sangue. Il paziente dichiarò di non avere assunto alcun farmaco prima dell'intervento eccetto delle compresse di aglio (quantità e regime non specificati) che aveva assunto per molti anni. Tre mesi dopo aver ripreso l'assunzione di compresse di aglio, il paziente tornò per un controllo, ed i test ematici mostrarono un'insufficienza dell'aggregazione piastrinica.
Gli studi in vitro indicano che l'aglio può ridurre l'aggregazione piastrinica grazie a diversi meccanismi^(12,13), come l'inibizione della captazione di calcio da parte delle piastrine⁽¹²⁾. Tuttavia gli studi clinici^(14-16) non hanno confermato questa osservazione.
In letteratura inoltre non è stata identificata alcuna segnalazione di interazione tra warfarina ed aglio (Allium sativum).

GINGER
E' riportato in letteratura il seguenti caso:
Caso 1. Era stata consumata una quantità non specificata, presumibilmente elevata, di marmellata contenente 15% di ginger grezzo con conseguente inibizione dell'aggregazione piastrinica, tornata spontaneamente alla norma una settimana dopo la sospensione del ginger, senza che si notasse alcun sintomo⁽¹⁷⁾.
Gli studi clinici fino ad oggi condotti^(18-20) escludono l'insorgenza di effetti avversi, nonostante il fatto che possa essere lievemente ridotta l'aggregazione piastrinica.
Inoltre fino ad oggi, non è stata identificata alcuna segnalazione di interazione tra warfarina e ginger (Zingiber officinale).

GINKGO
Quattro case report^(21-24) hanno suggerito che si possono verificare emorragie spontanee durante uso di ginkgo e che può essere associato ad effetti avversi sulle piastrine.
Caso 1. Una donna di 33 anni ha sviluppato ematomi subdurali bilaterali dopo aver consumato ginkgo (60 mg BID) per due anni⁽²¹⁾. Contemporaneamente la paziente assumeva acetaminofene con ergotamina e caffeina. Non aveva una storia di terapia concomitante con warfarina o altra terapia antiaggregante piastrinica immediatamente prima dell'evento. I tempi di sanguinamento erano prolungati durante assunzione di ginkgo e tornarono nella norma dopo la sospensione.
Caso 2. Una donna di 72 anni ha sviluppato un ematoma subdurale frontale sinistro dopo aver assunto ginkgo (50 mg 3 volte al dì) per 6-7 mesi⁽²²⁾ Secondo gli autori, era difficile da determinare il ruolo del ginkgo nello sviluppo dell'ematoma, sebbene ci fosse una sequenza temporale⁽²³⁾.
Caso 3. Un uomo di 70 anni ha sviluppato emorragia spontanea dell'iride nella camera anteriore dell'occhio (ifema)⁽²⁴⁾ una settimana dopo aver iniziato ad assumere un estratto di ginkgo (40 mg BID). L'unico farmaco che l'uomo assumeva contemporaneamente era l'aspirina (325 mg/die), che assumeva da 3 anni. Il ginkgo fu sospeso, mentre continuò ad assumere l'aspirina. L'emorragia si risolse; non si verificarono altri episodi di emorragia nei tre mesi seguenti. L'aspirina può avere avuto un ruolo nello sviluppo dell'ifema⁽²⁵⁾.
Caso 4. Un uomo di 61 anni sviluppò un'emorragia subaracnoidea dopo aver consumato ginkgo (40 mg per 3-4 volte al dì) per più di 6 mesi⁽²⁶⁾ Il paziente non assumeva altri farmaci. Il tempo di sanguinamento aumentò a 6 minuti, ma si normalizzò (3 minuti) quattro mesi dopo la sospensione del ginkgo.
E' stata identificata la segnalazione del seguente caso⁽²⁷⁾ che suggerisce un'interazione tra ginkgo (Ginkgo biloba) e warfarina.
Caso 1. Una donna di 78 anni, la cui terapia con warfarina era stabilizzata da 5 anni, ha sviluppato un'emorragia cerebrale due mesi dopo aver iniziato il ginkgo (dose giornaliera e regime non specificati)⁽²⁷⁾ Al momento dell'emorragia, il tempo di protrombina era 16.9 secondi e il tempo di tromboplastina parziale era 35.5 secondi. Durante l'ospedalizzazione, la warfarina ed il ginkgo furono sospesi e l'effetto anticoagulante si è risolto spontaneamente senza somministrazione di vitamina K, ma rimase una aprassia residua.

GINSENG
Molti articoli descrivono episodi di sanguinamento in pazienti che assumevano soltanto ginseng.
Caso 1. Una donna di 44 anni sviluppò un'emorragia uterina dopo applicazione di una crema contenente ginseng sul suo viso⁽²⁸⁾.
Gli episodi di emorragia erano associati all'uso di crema facciale contenente ginseng durante un protocollo "esposizione-dechallenge-rechallenge".
Caso 2. In una donna di 72 anni comparve emorragia vaginale dopo ingestione giornaliera di una compressa di un prodotto vitaminico contenente 200 mg di ginseng, di origine e durata non specificati⁽²⁹⁾.
Il ginseng può essere un inibitore competitivo dei siti di legame degli estrogeni e del progesterone nel citosol miometriale umano⁽³⁰⁾. Può perciò avere attività estrogenica e può rappresentare un rischio inatteso di emorragia nelle donne in postmenopausa^(28,29).
Un case report⁽³¹⁾ ha descritto la riduzione dell'INR a causa dell'uso di ginseng (Panax ginseng) asiatico (noto anche come "orientale") in un paziente con terapia anticoagulante stabilizzata con warfarina.
Caso 1. Un uomo di 47 anni, che era in terapia anticoagulante con warfarina da 9 mesi, aveva un INR regolare nel range (3.0-4.0)⁽³¹⁾. Per due settimane, il paziente aveva assunto capsule di ginseng (dosaggio non specificato) per tre volte al dì, associato ad una diminuzione dell'INR (1.5). Alla sospensione del ginseng, l'INR tornò ad essere normale (3.3) in due settimane. Non fu osservato alcun evento tromboembolico durante o nelle due settimane successive all'assunzione di ginseng. Furono escluse altre cause del cambiamento di INR.
Uno studio⁽³²⁾ eseguito sui ratti non ha dimostrato alcun effetto del ginseng sull'assorbimento o sulla eliminazione di una singola dose di warfarin. Non ci sono neanche cambiamenti nell'effetto del warfarin allo steady-state sul tempo di protrombina con o senza ginseng. Nessun costituente della vitamina K è stato trovato nel ginseng che possa spiegare la riduzione dell'attività del warfarina.

Conclusioni
Nonostante il vasto uso dei supplementi dietetici negli Stati Uniti⁽⁵⁾ ed in Europa⁽³³⁾ sono stati segnalati pochi casi di interazioni con warfarina o manifestazioni emorragiche attribuite ad uso di aglio, ginger, ginkgo e ginseng nella letteratura in lingua inglese. Gli Autori affermano che ci sono molti limiti nei tentativi di determinare la natura delle prove di interazione fra questi 4 supplementi dietetici ed la warfarina. Sebbene la pubblicazione di articoli riguardanti le medicine complementari ed alternative nei principali giornali sia aumentata costantemente negli ultimi anni⁽³⁴⁾ tutta la letteratura pertinente non può essere rapidamente identificata tramite i mezzi convenzionali.
Casi possono essere stati pubblicati in altre fonti non reperite prontamente in quanto, in parte, l'Index Medicus non ha inserito nell'indice in maniera consistente gli articoli sulle medicine alternative⁽³⁵⁾ o altri casi possono non essere stati pubblicati a causa di errori editoriali. Nel valutare queste segnalazioni, si dovrebbero considerare altri argomenti come la validità degli effetti in volontari sani, l'applicazione dei risultati in vitro alla realtà clinica, l'importanza dei risultati negativi in un piccolo numero di pazienti, e a quale dose un supplemento dietetico si trasforma da spezie alimentare (erba) ad agente attivo farmacologicamente (supplemento dietetico, noto come fitoterapico).
La mancanza di standardizzazione e di purezza dei supplementi dietetici^(36,37) e la limitata, se c'è, autenticazione dei componenti della pianta^(4,38) introducono un'altra variabile nella valutazione delle potenziali interazioni farmacologiche. In alcuni prodotti, come il ginkgo e il ginseng^{(4,36,37,39,40)} si possono trovare dosi diverse ed ingredienti inesistenti. I prodotti possono anche essere adulterati da agenti sconosciuti che possono introdurre effetti non noti^(4,36,39). Dal momento che i prodotti negli Stati Uniti non possono essere paragonabili a quelli presenti negli altri paesi, le segnalazioni nei paesi diversi dagli Stati Uniti non possono essere direttamente applicabili all'esperienza americana. L'identificazione di potenziali interazioni è ulteriormente complicato dalla riluttanza dei pazienti a dare informazioni volontariamente o dal fatto che gli operatori sanitari omettono di chiedere ai pazienti se utilizzano di supplementi dietetici⁽⁵⁾. Si è notato un ritardo nel riconoscere l'utilizzo dei supplementi dietetici in molti dei casi riportati qui^{(10,27,21,24)}.

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