Dalla letteratura

IPERICO E TRAPIANTO D'ORGANO: CASI CLINICI
(riferito da Turton-Weeks SM, Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Lightfoot ML, Abul-Ezz SR.. St John's Wort: A Hidden Risk for Transplant Patients. Progress in Transplantation 2001; 11: 116-120)

Caso 1
Una donna, di 44 anni, di razza negra, subì un trapianto di rene nel 1996. Dopo un primo episodio di rigetto acuto, i valori di creatinina serica erano stabili, variando da 106 a 124 µmol/L (normale 71-133 µmol/L). Nel dicembre 1999, la paziente fu trasportata ad un centro trapianti. La donna assumeva ciclosporina (circa 2.0 mg/kg BID per os), micofenolato mofetil (1000 mg BID per os) e prednisone (7.5 mg/die).
Nonostante un aggiustamento recente della dose di ciclosporina, nei precedenti 6 mesi, le sue concentrazioni ematiche a 12 ore erano notevolmente inferiori a 200 ng/mL. Alla visita, la donna rivelò di avere assunto, durante i precedenti 6 mesi, 2-3 compresse al dì di iperico (300 mg, standardizzato a 0.3% di ipericina). In realtà, la paziente aveva assunto iperico e ciclosporina nello stesso momento giornalmente.
Utilizzando la Scala di Probabilità delle Reazioni Avverse di Naranjo ⁽¹⁾, un metodo che stima la probabilità di una reazione avversa da farmaco, è stata sospettata una possibile interazione tra iperico e ciclosporina. La paziente fu d'accordo a sospendere l'assunzione di iperico e, nelle successive 2 settimane, le concentrazioni di ciclosporina aumentarono a 275 ng/mL senza cambiare la dose di ciclosporina. Nelle successive 4 settimane e anche dopo una riduzione di 50 mg del dosaggio giornaliero, le concentrazioni si sono mantenute entro il range terapeutico. Fortunatamente, durante il periodo in cui la donna assumeva iperico, non insorsero episodi di rigetto.

Caso 2
Una donna di 29 anni subì un trapianto di rene e pancreas nel luglio 1994. Dopo 2 episodi di rigetto, la funzione renale e pancreatica si stabilirono. La donna assumeva ciclosporina (100 mg BID) e prednisone (5 mg/die). Le concentrazioni ematiche di ciclosporina a 12 ore erano nel range di
200-350 ng/mL. Alla fine del novembre 1998, la donna iniziò ad assumere 1-2 compresse di iperico (300 mg, standardizzati a 0.3% di ipericina) per aumentare il tono dell'umore. Nel mese successivo, le concentrazioni di ciclosporina scesero a 155 ng/mL. La donna riferì di non aver cambiato dosaggio della ciclosporina e di non avere assunto altri farmaci.
Dopo 3 settimane, la concentrazione di ciclosporina era inferiore a 97 ng/mL. Al contempo, i valori di creatinina si erano elevati lentamente, ma, ancora più importante, l'amilasi era aumentata da un valore basale di 60-90 U/L a 314 U/L ed era comparso dolore a livello pancreatico. Questo quadro clinico indicò la presenza di rigetto di trapianto acuto.
Una biopsia renale rivelò la presenza di rigetto cellulare acuto (vasculite con II grado di Banff). Fu iniziato un ciclo terapeutico di 14 giorni con globulina antilinfocitica (20 mg/kg/die). Durante questo periodo, si scoprì che la donna aveva assunto iperico, che venne sospeso. Per aumentare rapidamente la concentrazione di ciclosporina, la dose venne inizialmente aumentata a 175 mg BID. Nelle 2 settimane successive, la concentrazione di ciclosporina raggiunse il picco di 530 ng/mL. A seguito di una riduzione della dose a 100 mg BID, la concentrazione del farmaco tornò nel range desiderato (200-350 ng/mL). Nel gennaio 2000, la donna sviluppò rigetto di trapianto cronico confermato dalla biopsia renale.

Discussione
L'iperico è costituito da una serie di sostanze chimiche e i prodotti che lo contengono sono standardizzati ad una percentuale di ipericina ⁽²⁾. La sua ingestione cronica può indurre l'attività dell'isoenzima CYP3A4 e della glicoproteina P ^(3-5). Quando tale induzione si verifica a livello intestinale, la biodisponibilità della ciclosporina si riduce, mentre, se avviene a livello epatico, aumenta la clearance della ciclosporina ^(3,6). Entrambe le situazioni potevano spiegare le basse concentrazioni di ciclosporina osservate nei pazienti durante il periodo di assunzione di iperico.
Sono stati documentati altri casi di importanti interazioni fra iperico e farmaci da prescrizione ^(4,5,7-9). Johne et al ⁽⁸⁾ hanno notato che l'iperico riduceva significativamente le concentrazioni di digossina, inducendo la glicoproteina P intestinale. Nebel et al ⁽⁴⁾ hanno descritto una possibile interazione tra iperico e teofillina ed hanno suggerito che l'iperico potesse aumentare la clearance della teofillina, inducendo il CYP1A2 a livello epatico. Piscitelli et al ⁽⁷⁾ hanno riportato che l'iperico ha causato una drammatica riduzione delle concentrazioni di indinavir, metabolizzato dal CYP3A4.
Ruschitzka et al ⁽⁵⁾ hanno riportato il caso di due pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, in cui le basse concentrazioni di ciclosporina, assunta con iperico, provocarono rigetto acuto. Breidenbach et al ⁽¹⁰⁾ hanno trovato che 30 soggetti con trapianto di rene, dopo aver ingerito iperico, svilupparono una riduzione media quasi del 50% delle concentrazioni di ciclosporina, ma nessuno riportò episodi di rigetto acuto. Queste segnalazioni fanno supporre che l'iperico possa avere indotto l'attività del CYP3A4 e/o della glicoproteina P, causando una riduzione della biodisponibilità o aumento della clearance della ciclosporina.
I 2 casi riportati in tale articolo avvalorano l'esistenza di interazioni rilevanti dal punto di vista clinico fra iperico e altri farmaci. Al contrario di altre segnalazioni simili, in questi due casi è stato applicato l'algoritmo di Naranjo ⁽¹⁾ ed è stato ottenuto un punteggio corrispondente a "probabile" che sostiene la reale esistenza di tale interazione farmacologica. Non è stato possibile identificare alcuna interazione tra iperico e tacrolimus. Tuttavia, dal momento che il tacrolimus e la ciclosporina vengono metabolizzati in modo simile, l'iperico potrebbe avere lo stesso effetto sulle concentrazioni di tacrolimus.

Bibliografia

1. Naranjo CA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239-240.
2. Drug interactions with St. John's wort. Med Letter 2000; 42: 56.
3. Saeki T, et al. Human p-glycoprotein transports cyclosporin A and FK506. J Biol Chem 1993; 268: 6077-6080.
4. Nebel A, et al. Potential metabolic interactions between St John's wort and theophylline. Ann Pharmacother 1999; 33: 502.
5. Ruschitzka F, et al. Acute heart transplant rejection due to Saint John's wort. Lancet 2000; 355: 549.
6. Seifeldin R. Drug interactions in transplantation. Clin Ther 1995; 17: 1043-1061.
7. Piscitelli SC, et al. Indinavir concentrations and St. John's wort. Lancet 2000; 355: 547-548.
8. Johne A, et al. Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St John's wort (Hypericum perforatum). Clin Pharm Ther 1999; 66: 338-345.
9. Food and Drug Administration. Risk of Drug Interaction With St. John's Wort and Indinavir and Other Drugs. Rockville, Md: US Food and Drug Administration/Center for Drug Evaluation and Research; February 10, 2000. FDA Public Health Advisory.
10. Breidenbach T, et al. Profound drop of cyclosporin A whole blood trough levels caused by St. John's wort (hypericum perforatum). Transplantation 2000; 69: 2229-2232.

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