INTERAZIONI IPERICO-CICLOSPORINA: CASI CLINICI
(Riferito da Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Abul-Ezz SR. Herbal supplements: a potential for drug interactions in transplant recipients. Transplantation 2001; 71; 239-241)

Caso 1.
Una donna nera di 44 anni, trapiantata renale da 3 mesi, in terapia di mantenimento immunosoppressiva con ciclosporina (2,0 mg/kg/os x 2/die), micofenolato mofetile (1g x 2/die) e prednisone (7,5 mg/die),.nonostante ripetuti aggiustamenti delle dosi ciclosporina, non si riusciva a mantenere la concentrazione nelle 12 ore a livelli terapeutici (200 ng/ml).
Indagando sulla compliance, sulla dieta, sull'assunzione di nuovi farmaci o di supplementi dietetici, si scoprì che la paziente assumeva due o tre tavolette (standardizzate allo 0,3%)di iperico da sei mesi.
La paziente accettò di interrompere l'assunzione di perico ed in 2 settimane la curva concentrazione su sangue intero di ciclosporina, senza nessun aumento del dosaggio, salì a 275 ng/ml. Dopo altre 4 settimane e dopo una riduzione di 75 mg giornalieri di ciclosporina venne raggiunto l'ottimale range terapeutico (200 ng/ml).

Caso 2.
Una donna bianca di 29 anni, con trapianto sia di rene che di pancreas nel luglio del 1994.fino al novembre 1998, presentò una curva di concentrazione nelle 12 ore su sangue intero della ciclosporina nel range di 200-350 ng/ml a fronte di una dose orale di 100 mg x 2/die.
Nel novembre 1998 ad insaputa dei medici curanti la paziente cominciò ad assumere una o due al giorno tavolette di erba di San Giovanni (300 mg con una concentrazione di ipericina standardizzata allo 0,3%) per innalzare il suo tono dell'umore.
Dopo 30 giorni la concentrazione ematica di ciclosporina scese a 155 ng/m, con, secondo ciò che riferì, una compliance mantenuta e non aggiungendo nessun altro farmaco.
Dopo altre 3 settimane la concentrazione di ciclosporina scese a 97 ng/ml, e la concentrazione serica di creatinina aumentò significativamente da 1,1 ad 1,3 mg/dl. Anche l'amilasi serica salì dai livelli basali di 60-90 U/L a 314 U/L, associandosi dolore in regione pancreatica. Questo quadro clinico rispondeva a sindrome acuta da rigetto. La biopsia renale confermò la diagnosi.
Dopo un dosaggio degli anticorpi anti OKT-3, si iniziò una terapia con Atgam (globulina antilinfocitica 20 mg/kg/giorno).
Durante il trattamento venne scoperta ed interrotta la somministrazione di erba di San Giovanni. Venne anche aumentata la dose di cclosporina fino a 175 mg x 2/die e, dopo 2 settimane i suoi livelli raggiunsero il picco a 530 ng/ml, permettendo una riduzione del dosaggio fino a 100 mg x 2/die che riportarono le concentrazioni di ciclosporina al normale renge terapeutico di 200-350 ng/ml.

Commento
Le interazioni tra farmaci convenzionali ed erbe medicinali sono ancora poco analizzate e conosciute.
Cone e Wise ⁽¹⁾ hanno riportato che il 20% dei trapiantati assumono prodotti alternativi e che la possibile interazione tra questi ed i farmaci convenzionali, sia una minaccia per l'integrità dell'organo trapiantato.
L'erba di San Giovanni (iperico) è un prodotto naturale molto popolare quale alternativo agli antidepressivi triciclici nella cura di una depressione di media entità ⁽²⁾.
L'iperico aumenta l'attività del CPY3A4 e l'espressione della P-glicoproteina a livello intestinale ed epatico, riducendo da un lato la biodisponibilità, dall'altro aumentando la clearance della ciclosporina ^(3,4).
Sono state descritte altre interazioni:

• Johne et al ⁽⁵⁾ hanno notato una riduzione dei livelli di digossina per induzione della P-glicoproteina intestinale con conseguente riduzione della biodisponibilità di diossina.
• Nebel et al ⁽⁶⁾ hanno descritto pazienti asmatici che, a seguito dell'assunzione di erba di San Giovanni, hanno richiesto dosi più elevate di teofillina per raggiungere le normali concentrazioni terapeutiche, probabilmente per l'induzione da parte dell'iperico del CPY1A2 che aumentava la clearance della teofillina.
• Piscitelli et al ⁽⁷⁾ descrivono una drammatica riduzione della concentrazione di indinavir in volontari sani che assumevano erba di San Giovanni, per un meccanismo simile a quello che riduce i livelli di ciclosporina (induzione del CPY3A4, aumento dell'espressione della P-glicoproteina).
• Ruschitzka et al ⁽⁸⁾ hanno descritto riduzioni della concentrazione di ciclosporina in due pazienti con cuore trapiantato che ingerivano erba di San Giovanni. Tali pazienti svilupparono un rigetto acuto d'organo.

Bibliografia.

1. Crone CC, Wise TN. Survey of alternative medicine use among organ transplant patients. J Transplant Coord 1997;7:123.
2. Klepser TB, Klepser ME. Unsafe and potentially safe herbal therapies. AM J Health Syst Pharm 1999;56:125.
3. Saeki T et al. Human p-glycoprotein transports cyclosporin A and FK506. J Biol Chrem 1993;268:6077.
4. Seifeldin R. drug interactions in transplantation. Clin Ther 1995;17:1043.
5. Johne A et al. Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St John's wort (hypericum perforatum). Clin Pharm Ther 1999;66:338.
6. Nebel A et al. Potential metabolic interactions between St John's wort and theophylline. Ann Phrmacother 1999;33:502.
7. Piscitelli SC et al. Indinavir concentration and St John's wort. Lancet 2000;2:547.
8. Ruschitzka F et al. Acute heart transplant rejection due to St John's wort. Lancet 2000;2:548.

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