Interazione tra warfarin e Matricaria chamomilla
(Riferito da R. Senegal and L. Pilote. Warfarin interaction with Matricaria chamomilla. CMAJ. 2006;174:1281-2)

Il caso
Una donna di 70 anni, con storia di trapianto di valvola mitralica risalente al 1979 e di un precedente episodio di fibrillazione atriale, si recò al pronto soccorso accusando tosse, espettorato giallo e difficoltà ad addormentarsi. Il trattamento farmacologico della paziente, al tempo del ricovero, comprendeva warfarin (4 mg 3 volte la settimana e 6 mg/4 3 volte la settimana), amiodarone, digossina, levotiroxina, alendronato, metoprololo e supplemento di calcio e vitamina D.
Dall’analisi del sangue risultarono i seguenti valori: emoglobina 117 g/L, piastrine 193x10⁹/L, creatinina 97 mmol/L ed INR 3,6.
Venne fatta diagnosi di infezione delle alte vie respiratorie e la paziente dimessa senza prescrizione di antibiotici.
Dopo 5 giorni la paziente ritornò al pronto soccorso, accusando gli stessi sintomi ed in più una sensazione di stanchezza. La paziente presentava inoltre dispnea da sforzo, edema bilaterale ai piedi ed ecchimosi nell’area perineale, nel basso addome e sull’anca sinistra. La conta ematica completa rilevò valori di emoglobina pari a 80 g/L, piastrine 218x10⁹/L, creatinina 82 mmol/L ed INR 7,9.
Le vennero somministrate 3 unità di globuli rossi e 2 unità plasma fresco congelato. La TC addominale rivelò un ematoma retroperitoneale nella pelvi di 12x7x6 cm, medialmente al muscolo otturatore interno sinistro ed un versamento ematico nei muscoli del retto di 4,2 x 7,7 cm a sinistra e di 4,7x2,9 cm a destra.
La paziente fu ricoverata in ospedale e trattata con eparina per via endovenosa, al fine di ristabilirne i processi di coagulazione. Bloccata definitivamente l’emorragia, la terapia con eparina fu interrotta ed aggiustata la dose di warfarin fino al raggiungimento di uno INR stabile (pari a 2,5).
La paziente venne dimessa con valori stabili di emoglobina e di INR.
Da un’ulteriore serie di domande fatte alla paziente risultò che dopo la prima dimissione dal pronto soccorso, per alleviare l’edema ai piedi, aveva fatto uso di una lozione corporea a base di camomilla con ripetute applicazioni, 4-5 volte al giorno. Inoltre, per il sollievo della congestione al petto, aveva fatto uso di una lozione a base di canfora e per il mal di gola di 4-5 tazzine al giorno di un infuso di foglie secche di camomilla. La donna normalmente era solita fare uso di prodotti a base di camomilla 1 o 2 volte al giorno.

Il commento
Malgrado la nota interazione tra amiodarone e warfarin possa determinare un possibile aumento dell’effetto anticoagulante del warfarin ⁽¹⁾, la paziente del caso descritto, durante i 3 anni in terapia concomitante con i suddetti farmaci, non aveva mai avuto un episodio di emorragia, neanche nel periodo successivo al trapianto.
Dal momento che al tempo del ricovero, la conta delle piastrine era entro il range normale e che l’INR, prima del ricovero in ospedale era entro il range terapeutico (2,5-3,5) di coagulazione compatibile con una valvola mitralica meccanica, è possibile che nuove esposizioni, tra le due visite al pronto soccorso, siano responsabili dell’aumento dell’INR.
E’ esclusa la possibilità che la paziente abbia assunto un overdose di warfarin, in quanto le somministrazioni del farmaco erano controllate dalla figlia ed il rispetto del dosaggio confermato dal farmacista.
Non sono note interazioni con il warfarin per nessuno dei farmaci assunti dalla paziente, che dichiarava peraltro di non aver modificato la sua dieta nei giorni precedenti al suo ricovero in ospedale.
L’insorgenza delle emorragie è stato quindi imputato all’eccessivo uso di prodotti a base di camomilla, anche perché l’esperienza clinica ⁽²⁾ a tal proposito rende verosimile giustificare l’aumento di sanguinamento verificatosi con una interazione farmacodinamica erba-farmaco. In particolare i componenti cumarinici della camomilla ⁽³⁾, utilizzata comunemente quale rimedio naturale per una serie di disturbi, in virtù delle sue proprietà sedative, spasmolitiche ed antinfiammatorie ⁽⁴⁾, possono avere un ruolo sinergico con il warfarin nel determinare un eccessivo effetto terapeutico anticoagulante, che spiegherebbe l’aumento dell’INR. Malgrado non possa essere scartata una eventuale interazione farmacocinetica, in questo caso non sembra avere importanza clinica.
L’isoenzima 1A2 del citocromo P450 (CYP1A2) è il più sensibile all’inibizione della camomilla ⁽⁶⁾ e solo l’enantiomero R del warfarin, che esplica una bassa attività anticoagulante, è metabolizzato da questo isoenzima per cui la sua inibizione non dovrebbe comportare alcuna modificazione dell’INR. ⁽⁷⁾.L’attività anticoagulante del warfarin è determinata principalmente dall’enantiomero S, che è metabolizzato dal CYP2C9 di cui la camomilla è solo un debole inibitore ⁽⁶⁾.
L’importanza di questo caso è quella di presentare una interazione tra warfarin e la Matricaria chamomilla che finora è stata solamente ritenuta potenziale e pone ancora una volta l’accento sulla necessità di educare i pazienti sul potenziale rischio associato all’uso di prodotti erbacei in generalee dei prodotti a base di camomilla durante la terapia con warfarin.

Bibliografia

1. Well P, Holbrook A. Interactions of warfarin with drugs and food. Ann Intern Med. 1994;121:676-83.
2. Heck A, DeWitt B, Lukes A. Potential interactions between alternative therapies and warfarin. Am J Health Syst Pharm. 2000 Jul 1;57(13):1221-7; quiz 1228-30. Review.
3. O’Hara M et al. A review of 12 commonly used medicinal herbs. Arch Fam Med. 1998;7:523-36.
4. McKesson Health Solutions LLC. Chamomille natural remedy (patient handout). St. Louis: MD Consult Elsevier;2003.
5. Newall C, Anderson L, Phillipson J. A guide for health-care professionals, herbal medicines. London: Pharmaceutical Press;1996.
6. Ganzera M, Scheider P, Stuppner H. Inhibitory effects of the essential oil of chamomile (Matricaria recutita L.) and its major constituents on human cytochrome P450 enzymes. Life Sci. 2006;78:856-61.
7. Kaminsky LS, Zhang Z-Y. Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacol Ther. 1997;73:67-74.

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