FOCUS: Bollettino di Farmacovigilanza

IN QUESTO NUMERO

Rischi derivanti dall'assunzione di FANS in gravidanza
Acido niflumico/morniflumato: un caso italiano
Case report - Ipoglicemia da Ginseng
Case report - Omeopatico-fitoterapico e coagulazione
Case report - Anemia emolitica da cefotetan
Tutti i fluorochinoloni interagiscono con il warfarin?

Nel febbraio del 2001 è uscito sul British Medical Journal (BMJ 2001;322:266) un articolo riguardante i rischi fetali secondari all'uso di antinfiammatori non steroidei (FANS) in gravidanza. L'importanza dello articolo è legata ad alcune considerazioni:

• i FANS sono una delle classi di farmaci di maggior consumo nella popolazione;
• vengono spesso assunti in seguito ad auto-prescrizione;
• la casistica presa in considerazione dallo studio è particolarmente numerosa, soprattutto rispetto agli altri lavori pubblicati sull'argomento.

L'articolo del BMJ riporta sia uno studio di coorte che uno di caso-controllo, utilizzando dati prelevati da vari registri nazionali danesi, la cui qualità è stata sottoposta a controlli incrociati.
Nello studio di coorte sono state reclutate tutte le donne che avevano assunto FANS in qualunque periodo della gravidanza (n. 1462) e quelle che non avevano assunto alcuna terapia (n. 17259). Nello studio caso-controllo sono state reclutate donne che avevano avuto un aborto spontaneo (casi, n. 4268) e donne che avevano partorito un bambino vivo (controlli, n. 29750).
I dati sono stati analizzati anche in base al periodo di assunzione dei farmaci: primo trimestre (da 30 giorni prima del concepimento fino alla 12a settimana) e secondo/terzo trimestre (dalla 13a settimana fino alla conclusione della gravidanza).
L'assunzione di FANS nel primo trimestre non sembra aumentare il rischio di partorire un bambino affetto da malformazione congenita. Infatti l'incidenza di anomalie congenite nei nati esposti fino a 12 settimane, pur essendo superiore a quella dei non esposti, non si discosta in maniera significativa (4,2% versus 3,3%). Gli autori sottolineano inoltre che nei 46 bambini nati con malformazioni congenite non era riconoscibile un pattern malformativo comune o comunque attribuibile ad un medesimo meccanismo eziopatogenetico. Tale informazione non e' nuovissima, ma il grande numero delle pazienti studiate la rende interessante.
Emerge altresì che esiste un'associazione tra l'assunzione di FANS ed aborto spontaneo.
A conferma di tale dato è la considerazione che l'aborto si verificava più frequentemente nei casi in cui l'assunzione del farmaco era avvenuta nella settimana precedente l'evento (odds ratio 6,99) e che il rischio si riduceva quando l'intervallo tra assunzione e aborto aumentava (odds ratio 2,69). Questo risultato non è da sottovalutare e ripropone con forza il problema dell'assunzione dei farmaci durante la gravidanza, in particolare per trattare disturbi leggeri e transitori che non mettono a rischio la salute delle pazienti.
Per dovere di cronaca, ma soprattutto di rigore scientifico, aggiungiamo che l'articolo presenta alcune sbavature metodologiche e statistiche, che hanno indotto un gruppo di giapponesi ad aprire un dibattito-web sull'argomento. La redazione di FOCUS ritiene che le conclusioni alle quali sono giunti gli autori vadano comunque divulgate in attesa, come è d'obbligo, di ulteriori verifiche e conferme.
Infine, aggiungiamo un'altra notizia riguardante l'uso di FANS nella popolazione generale: l'agenzia regolatoria svedese (MPA, Medical Product Agency) chiede che i foglietti illustrativi dei FANS nella Comunità Europea riportino l'avvertenza sulla possibilità di infertilità reversibile, questo sulla base di un numero sempre crescente di casi di infertilità associati all'assunzione di indometacina, diclofenac, naproxene e piroxicam.

L'acido niflumico/morniflumato appartiene alla classe degli antinfiammatori non steroidei (FANS) ed è commercializzato in Italia e in pochi altri paesi europei (Spagna, Francia, Svizzera). La pubblicazione di alcuni studi in cui emerge che l'ac. niflumico è uno dei farmaci pediatrici più utilizzati nel trattamento delle infezioni acute delle vie respiratorie merita alcune riflessioni.
Un'analisi condotta da Bonati M. et al. (Giornale Italiano di Farmacia Clinica 2001, 15:36) ha valutato l'impiego di FANS e analgesici nelle affezioni respiratorie attraverso una ricerca sui siti web delle maggiori Società scientifiche internazionali. Secondo le principali linee-guida (ne sono state evidenziate 12 di cui 6 riguardanti la faringite acuta, 4 l'otite media acuta e 2 la rinite), i farmaci di scelta sono il paracetamolo e, in seconda battuta, l'ibuprofene.
Questo appare in contrasto con le abitudini prescrittive dei pediatri italiani, secondo quanto emerge da uno studio condotto su un campione di 35 pediatri (Giornale Italiano di Farmacia Clinica 2001, 15:21). Durante i 455 giorni considerati sono stati registrati 9.917 contatti, con 8.805 prescrizioni farmacologiche in 6.417 bambini (numero medio di farmaci prescritti/bambino = 1,4). Sui 20 farmaci più prescritti (83,4% del totale) è interessante notare che al quarto posto si trova l'ac. niflumico, dopo paracetamolo, amoxicillina e beclo-metasone. La diagnosi più frequente è risultata la faringotonsillite acuta (1.261 bambini). Quest'ultimo dato giustifica la prescrizione di paracetamolo e antibiotici, meno quella dell'ac. niflumico che non risulta nelle principali linee guida per il trattamento della faringotonsillite. D'altra parte la letteratura scientifica sull'impiego dell'ac. niflumico in campo pediatrico è molto esile. Una recente rassegna sul trattamento del dolore acuto nei bambini cita il paracetamolo e i FANS, ma tra questi l'ac. niflumico non viene menzionato (Pediatr Clin N Am 2000, 47:527).
Bisogna, altresì, considerare anche gli aspetti di tollerabilità. Uno studio, condotto presso il P.S. dell'Ospedale Santobono di Napoli, ha analizzato dal novembre 1999 all'ottobre 2000 i ricoveri di 241 bambini (Arch Dis Child 2001, 84:430). All'interno di questo gruppo 79 presentavano lesioni mucocutanee e di questi il 19% aveva assunto acido niflumico. La casistica comprendeva 7 casi di vasculite, 3 di orticaria, 3 di porpora di Schonlein-Henoch, 1 di eruzione esantematica e 1 caso di sindrome di Stevens-Johnson. Oltre la metà dei bambini aveva assunto anche antibiotici, cortisonici e mucolitici; le indicazioni principali d'impiego erano faringite, tonsillite e otite.
In letteratura si ritrovano, inoltre, un caso di sindrome di Lyell e 3 d'insufficienza renale in bambini in terapia con ac. niflumico. A conferma di questi segnali nella banca dati del Veneto-Trentino-Lombardia vi sono 6 casi di danno renale (4 insufficienze renali acute) e 11 reazioni cutanee in bambini trattati con ac. niflumico.
In considerazione di questi dati il Ministero della Sanità ha di recente emanato una Dear Doctor Letter.
Ma allora il farmaco (registrato solo in alcuni paesi europei), è così "indispensabile e insostituibile" da essere utilizzato nonostante sia così poco documentato (rispetto ad altri) dal punto di vista scientifico?
Alla luce delle evidenze perché non prendere in considerazione altri farmaci (ad es. l'ibuprofene) il cui uso pediatrico è meglio documentato e di cui è disponibile una formulazione pediatrica?

Pubblichiamo in questo numero due case-report riguardanti reazioni avverse da fitoterapici. Già in passato (FOCUS n. 19) abbiamo affrontato l'argomento della sicurezza delle piante officinali in considerazione del loro crescente utilizzo come medicinali da banco, prodotti dietetici o integratori alimentari, che deriva in gran parte dalla diffusa convinzione che si tratta di prodotti comunque innocui. In contrasto con questa opinione è cresciuta nella comunità medica e scientifica internazionale la consapevolezza che i rimedi fitoterapici possano causare effetti avversi tanto quanto le specialità medicinali. Da questo punto di vista anche l'OMS, attraverso il Programma Internazionale di Monitoraggio dei Farmaci dell'Uppsala Monitoring Center (UMC), segue con particolare attenzione tutti i case-report e le segnalazioni di ADR da fitoterapici. L'UMC ha istituito così un'apposita sezione per la classificazione e l'analisi delle reazioni avverse da erbe officinali. Dal database, relativamente al ginseng, si evidenziano alcuni interessanti casi di ipertensione probabilmente correlati all'uso del fitoterapico.
Da parte nostra invitiamo i medici a non trascurare eventuali reazioni avverse associate all'uso di fitoterapici e, pur non essendo previsto dall'attuale normativa, a segnalarle (utilizzando la stessa scheda prevista per i farmaci).

Riportiamo un caso di ipoglicemia farmaco-indotta in un soggetto in terapia antivirale che assumeva contempo-raneamente un preparato a base di Ginseng e Cola.
Il signor G.C., di 40 anni, si è presentato alla nostra osservazione per l'insorgenza di episodi ipoglicemici. Nel mese di agosto 2000 il paziente aveva iniziato una terapia antivirale a base di interferone [IFN] (3MU x 3/sett.) e ribavirina (1g/die) a causa di un'epatite cronica attiva HCV-correlata istologicamente documentata; assumeva, inoltre, giornalmente 2 capsule di un preparato contenente Panax ginseng estratto secco (120 mg pro capsula) e Cola noci estratto secco (80 mg pro capsula). La terapia antivirale veniva sospesa nel mese di settembre per il manifestarsi di ripetuti episodi, apparentemente post-prandiali, di ipoglicemia sintomatica, con documentate glicemie fino a 25 mg/dL. Dopo la sospensione dell'IFN gli episodi ipoglicemici sono proseguiti e pertanto si decideva di ricoverare il signor G.C. (una curva da carico glicemico, effettuata poco prima del ricovero, aveva infatti dimostrato una glicemia di 45 mg/dL al 90° minuto).
Il paziente negava l'assunzione di alcolici o esotossici e riferiva di essere stato sottoposto, nel 1991, ad emitiroidectomia destra per nodulo tiroideo (neoplasia follicolare), con conseguente lieve ipotiroidismo subclinico (FT3, FT4 nei limiti, lieve aumento del TSH).
L'assunzione del preparato a base di Ginseng veniva sospesa al momento del ricovero.
Non abbiamo documentato alcun altro elemento in grado di fornire una spiegazione all'ipoglicemia. In particolare gli esami strumentali (Rx-grafia del torace, ecografia addominale, TAC addominale e cerebrale, scintigrafia tiroidea), assieme ai dosaggi di: insulinemia basale, cortisolo sierico ed urinario, epinefrine urinarie, ACTH, HPRL e GH, hanno permesso di escludere altre condizioni ipoglicemizzanti sia in ambito metabolico, che ormonale o paraneoplastico.
Durante il periodo di degenza, il paziente - in wash out terapeutico - è rimasto asintomatico.
Sono stati effettuati inoltre OGTT, test del digiuno (interrotto spontaneamente dal paziente dopo 20 ore), e misurazioni seriate della glicemia; non venivano riscontrati ulteriori episodi ipoglicemici.
E' da notare come dopo la sospensione della terapia antivirale gli episodi ipoglicemici sintomatici siano persistiti per tre settimane, mentre sono terminati quando il paziente, su nostro invito, ha interrotto l'assunzione del prodotto contenente Ginseng. A tutt'oggi non si sono più verificate manifestazioni correlate ad ipoglicemia.

Commento
(F. Capra, Medicina Interna A, Policlinico Verona)
Il Ginseng deve la sua fortuna alla forma della radice, somigliante ad un corpo umano (da cui il nome jen shen = radice d'uomo), di cui esistono due varietà: cinese (Panax ginseng) e americana (Panax quinquefolium). La radice, utilizzata cruda o essiccata, avrebbe la virtù di ringiovanire l'organismo, contrastare stanchezza e stress, incrementare il desiderio sessuale, migliorare le funzioni cognitive e potenziare le difese immunitarie.
Gli episodi di ipoglicemia osservati nel caso descritto sono verosimilmente da correlare all'assunzione del preparato a base di Ginseng ed alla contemporanea terapia antivirale. Rari casi di ipoglicemia sono riportati in letteratura, quale effetto collaterale dell'interferone, ma riteniamo che tale effetto sia stato potenziato, se non direttamente provocato, dall'assunzione di Ginseng, per il quale esistono numerose segnalazioni di una blanda azione ipoglicemizzante postprandiale, qualora venga assunto contemporaneamente o poco prima del pasto. Inoltre, la presenza di estratto di Noce di Cola (che contiene una discreta quantità di caffeina) potrebbe aver accentuato i sintomi dell'ipoglicemia mediante potenziamento della risposta adrenergica. E' verosimile che nessuno dei farmaci, assunto singolarmente, avrebbe determinato una significativa ipoglicemia, mentre l'associazione ha provocato un calo glicemico di un certo rilievo.
Sottolineiamo quindi la necessità di particolare cautela nell'utilizzo di fitoterapici a base di Ginseng in pazienti con tendenza all'ipoglicemia e ribadiamo l'obbligo di porre grande attenzione alle possibili interazioni di questi preparati con altri farmaci assunti in associazione dal paziente.

Nel marzo 2001 si presenta alla nostra osservazione un paziente di 72 anni riferendo iperpiressia, tosse produttiva e modesta addominalgia, comparse da circa 5 giorni. Pensionato, ex poliziotto, non fumo né potus. Non allergie note. All'età di 20 anni durante il servizio di leva broncopolmonite bilaterale. Nel 1992 riscontro di Granulomatosi di Wegener ad impegno prevalentemente renale e polmonare trattata per circa 4 anni con terapia immunosoppressiva (ciclofosfamide e prednisone). Non recidive della patologia autoimmune dalla sospensione della terapia immunosoppressiva. Da allora residua un'insufficienza renale cronica con valori stabili di creatinina tra 200 e 300 µmol/L e lieve ipertensione arteriosa. Il paziente non assume più farmaci tranne saltuariamente un ACE inibitore.
All'ingresso in reparto il paziente riferisce di assumere da circa 3 giorni un antibiotico (amoxicillina e acido clavulanico) ed uno sciroppo per la tosse omeopatico-fitoterapico.
Paziente lucido, orientato, obiettivamente ronchi diffusi e sfregamenti alla base polmonare sinistra. Nella norma l'obiettività cardiaca e addominale, PA 150/85, FC 90/min ritmico. Non febbre. Viene sospeso lo sciroppo e instaurata terapia con amoxicillina, metoclopramide e bromexina. La radiografia del torace documenta una marcata accentuazione del disegno interstiziale alle basi, non lesioni pleuroparenchimali. Nella norma ECG e radiografia in bianco dell'addome. Tra gli esami bioumorali eseguiti all'ingresso: VES 54 mm/h (vn<30), urea 10.0 mmol/L (vn:2.8-7.8), creatinina 230 µmol/L (vn: 53-115), K 5.9 mmol/L (vn: 3.5-5), PT 1.98 (vn: 0.8-1.18), PTT 1.56 (vn: 0.8-1.2), cANCA positivi 100 U/ml (vn<4). Nella norma l'esame emocromo-citometrico, gli indici di funzione epatica e l'assetto glucolipidico. Le prove emocoagulative si normalizzano completamente in terza giornata (PT 1.12, PTT 0.91) e rimangono tali nei controlli successivi. Risulta negativa la ricerca di anticoagulanti circolanti quali gli anticorpi anticardiolipina (ACLA), nella classe IgM che IgG, e dell'anticoagulante tipo Lupus (LAC).
Viene pertanto condotta una ricerca attraverso la banca dati dell'OMS sulla composizione del prodotto assunto dal paziente e sulla possibile interferenza dei suoi componenti con fattori emocoagulativi. Il prodotto è composto prevalentemente da sostanze in diluizione omeopatica e da una parte di estratti da piante medicinali intere.
Riportiamo la composizione con le rispettive concentrazioni: Corallum rubrum D10 0.5%, Antimonium tartaricum D12 0.5%, Rumex crispus D12 0.5%, Bryonia alba D8 0.5%, Drosera rotundifolia D8 0.5%, Sambucus nigra D10 0.5%, Coccus cacti D8 0.5%, Ipeca D8 05%, Polygala senega estratto 1%, Erysimum officinalis estratto 1%, Echinacea purpurica estratto all'1%, Thymus vulgaris estratto al 2.5% (nome commerciale Vanda 4®) In modo particolare l'Echinacea, presente in tale composto è stata associata ad alcuni casi di alterazioni emocoagulative ed emorragie (dati OMS).
L'assenza di segni di riattivazione della patologia autoimmune, l'assenza di anticoagulanti circolanti quali LAC e ACLA, la non assunzione di farmaci ad azione anticoagulante così come la completa normalizzazione dei parametri emocoagulativi dopo la sospensione del prodotto omeopatico-fitoterapico fanno supporre che le alterazioni coagulative casualmente riscontrate in questo paziente possano essere correlate ad alcuni componenti presenti in tale rimedio.

Commento redazionale
Le alterazioni dei valori della coagulazione che sono state riscontrate sono clinicamente rilevanti e non spiegabili con eventuali errori di analisi. Temporalmente sono correlabili alla reazione l'acido clavulanico e lo sciroppo per la tosse. Per l'acido clavulanico la ricerca su Medline e nel database dell'OMS non ha rivelato eventuali interferenze con la coagulazione del sangue, mentre la porzione fitoterapica dello sciroppo potrebbe essere correlata con alterazioni dell'aggregazione piastrinica (Echinacea), inoltre a causa delle proprietà immunostimolanti dell'Echinacea, il suo uso viene sconsigliato nei pazienti immunocompromessi. Per la parte in diluizione omeopatica abbiamo consultato la Materia Medica, testo in cui si descrive l'effetto dei "principi attivi" omeopatici su volontari sani, dove l'ipeca presente nella composizione viene descritta anche per la capacità di indurre alterazioni della coagulazione. Abbiamo anche effettuato, presso il laboratorio del prof. Bellavite, un test in vitro che non ha dimostrato nessuna attività anticoagulante eparino-simile dello sciroppo omeopatico-fitoterapico.

Il paziente C.A., di anni 61, iperteso e con asma bronchiale, in trattamento con ramipril, fluticasone, salmeterolo, teofillina, fenoterolo + ipratropio bromuro, viene ricoverato presso la locale chirurgia generale per un intervento di asportazione di un polipo degenerato nel colon trasverso, dopo tentativo non riuscito di resezione endoscopica. Viene operato il 4.12.2000 e posto in trattamento subito con cefotetan 1 g x 2, metronidazolo 500 mg x 2 fino al 11.12, ketoprofene al bisogno, metoclopramide e dexpantenolo dall'8.12. Il decorso postoperatorio è caratterizzato da problemi di canalizzazione con posizionamento di SNG, per quadro subocclusivo in data 9.12, rimosso l'11.12. In data 10.12 si ha comparsa di febbricola, G.B 10.900, Hb 13.8. Il giorno seguente compare ittero importante (bil. totale 15.9, transaminasi neg.): l'eco epatica evidenzia fegato ingrandito, colecisti distesa, non calcoli, non dilatazione delle vie biliari. In data 12.12 bilirubina tot. 16.8, diretta 6.7, Hb 7.8, G.B. 21.000: viene posta ipotesi diagnostica di anemia emolitica per cui si sospende l'antibioticoterapia e si inizia trattamento cortisonico. Il giorno seguente un aggravamento delle condizioni generali del paziente, con insufficienza respiratoria, ne determina il trasferimento in terapia intensiva, dove viene sottoposto a ventilazione meccanica e sedazione. Hb arriva a 4, G.B. 37.000, bilirubina tot. 23, LHD 2664, aptoglobine assenti, test di Coombs diretto positivo, G6PD nella norma, resistenze globulari non significative. Il trattamento cortisonico viene potenziato e si aggiungono IG umana per uso endovenoso 1 g/kg. In serata la bilirubinemia scende a 12, e una nuova eco epatica evidenzia comparsa di splenomegalia, con area liquida di 2 cm di diametro all'interno. Si esegue una TAC addominale senza contrasto.
Il 14.12 compaiono turbe del ritmo, desaturazione, instabilità pressoria, turgore alle giugulari, elevati valori di PVC e insufficienza renale.
Dopo il riscontro di TVP all'arto inferiore sinistro si pone il sospetto clinico di embolia polmonare e viene iniziato un trattamento anticoagulante con eparina. Si ha risalita della bilirubina a 15, iniziale movimento delle transaminasi, leucocitosi ingravescente (fino a 65.000), LDH 2.900, Hb 7: vengono trasfuse 4 unità di sangue e ripresa la terapia antibiotica con piperacillina + tazobactam. In data 16.12 un'ecografia addome superiore evidenzia netto aumento della raccolta splenica liquida, confermata da una TAC addominale. Nonostante altre due trasfusioni Hb 7.4, G.B. 87.000, bil. totale risalita a 21, bil. diretta 12, transaminasi 1103/476, LDH 7000. Il paziente decede nella prima mattinata del 17.12. Al riscontro autoptico viene identificata come causa di morte una embolia polmonare massiva. Un test di Coombs indiretto (prelievo eseguito il 16.12) dopo sensibilizzazione delle emazie con cefotetan, risulta positivo sia per il siero che per l'eluato.

Commento
(A. Ambrosetti, Ematologia, Policlinico Verona)
I casi di emolisi autoimmune da cefotetan riportati in letteratura sono oltre 30, alcuni con esito fatale. L'anemizzazione può essere grave, secondaria ad emolisi prevalentemente intravascolare, determinata da anticorpi in genere diretti contro un coniugato immunogenico costituitosi a seguito del legame del farmaco con una proteina plasmatici. Gli immunocomplessi formatisi aderiscono agli eritrociti; segue attivazione del complemento e lisi, talora massiva, delle emazia. A distanza di almeno una settimana dall'inizio della terapia antibiotica (spesso solo profilattica) compaiono: anemizzazione rapida, ittero a bilirubina prevalentemente indiretta, aumento della LDH, riduzione o azzeramento dell'aptoglobina, comparsa di emoglobinuria. Quest'ultima , in caso di emolisi grave, può determinare tubulopatia ed insufficienza renale acuta.
Il caso descritto si caratterizza per un'anemizzazione acuta e severa, insorta all'ottavo giorno di terapia con cefotetan (prontamente sospeso). Il test di Coombs diretto positivo attestava la presenza di autoanticorpi adesi alle emazie. La positività del test indiretto in presenza del farmaco confermava il coinvolgimento dello stesso fenomeno autoimmune. La comparsa di splenomegalia è verosimilmente da riferire all'aumento della funzione emocateretica della milza. Le cause ultime di morte (embolia polmonare massiva) non sono peraltro probabilmente correlate in via diretta alla malattia emolitica.
Il trattamento delle anemie emolitiche da farmaci si basa sulla somministrazione di cortisonici a dosi medio-alte ed emotrasfusioni; in casi selezionati può essere indicata la plasmaferesi, allo scopo di rimuovere gli immunocomplessi. Le alte dosi di immunoglobuline per via endovenosa sono generalmente più attive qualora prevalga l'emolisi da attivazione macrofagica in sede splenica.
Seppur rare, le anemie emolitiche da farmaci vanno prese in considerazione nel caso di anemie a rapida insorgenza accompagnate da ittero indiretto (da richiedere bilirubinemia frazionata). Il test di Coombs può rapidamente confermare la genesi autoimmune e la specificità del processo. Da tenere in debito conto il rischio potenzialmente mortale di queste forme.

Abbiamo di recente ricevuto dal reparto di Medicina dell'ospedale di Asiago 2 segnalazioni di aumento significativo dell'INR dopo somministrazione di levofloxacina in pazienti in trattamento con warfarin. Una simile evidenza emerge anche dalla banca dati dell'OMS, dove su 200 segnalazioni di reazioni ematologiche da levofloxacina vengono descritti 44 casi di allungamento del tempo di coagulazione in pazienti in terapia con warfarin.
Una possibile interazione tra i diversi fluorochinoloni (ciprofloxacina, enoxacina, norfloxacina, ofloxacina) e il warfarin, con aumento del tempo di protrombina o dell'INR, è stata spesso riportata in letteratura anche se alcuni studi non la hanno evidenziata. Il meccanismo dell'interazione sembra sia di tipo metabolico per quanto riguarda l'enoxacina mentre non è noto per gli altri. Correttamente nei foglietti illustrativi della ciprofloxacina, norfloxacina ed ofloxacina la possibilità di questa interazione o di un prolungamento del tempo di coagulazione viene riportata. Nulla del genere si ritrova per gli altri fluorochinoloni in commercio in Italia, ed anzi per la levofloxacina viene esplicitamente dichiarato che "la farmacocinetica di questo farmaco non porta ad alcuna modifica di rilevanza clinica quando somministrato insieme al warfarin". Bisogna sottolineare che quest'affermazione discende da uno studio su volontari sani.
Nel 1999, negli USA, la FDA ha revisionato le segnalazioni di interazioni tra levofloxacina e warfarin trovando diversi casi di alterazione dei parametri coagulativi e 12 casi di emorragie (1 mortale). A seguito di questa revisione il foglietto statunitense della levofloxacina è stato modificato con l'introduzione dell'avvertenza di effettuare un monitoraggio del tempo di coagulazione quando il farmaco è somministrato in associazione con il warfarin.
Quanto descritto ripropone il complesso problema delle eventuali differenze nei profili di sicurezza di farmaci appartenenti alla stessa classe chimica/terapeutica. In genere una reazione avversa o un'interazione riferita ad un farmaco è presumibile che coinvolga gli altri membri della classe, anche se possono esserci importanti differenze quantomeno in termini di intensità dei fenomeni. In questo senso appare ragionevole quando si somministra un fluorochinolone (qualunque esso sia) insieme al warfarin monitorare strettamente il tempo di coagulazione, anche se le evidenze non sono ancora sufficienti e pur trattandosi di un'interazione di moderata rilevanza clinica,.