IN QUESTO NUMERO

C'è qualcosa di nuovo oggi nel sole? I glitazoni.
"Occhio"... alla telitromicina
Nimesulide ed epatotossicità
Segnali dal mondo
Case Report

Introduzione
I glitazoni sono una nuova classe di farmaci ipoglicemizzanti orali strutturalmente non correlati agli antidiabetici classici; essi agiscono con un diverso meccanismo d'azione diminuendo, nel diabete mellito di tipo 2, l'insulinoresistenza nel tessuto adiposo, nel muscolo scheletrico e nel fegato. Il capostipite di questa classe è il troglitazone, ritirato volontariamente dalla ditta produttrice in Inghilterra dopo soli due mesi dalla commercializzazione (1997), a causa della sua grave epatotossicità; negli USA si arrivò al ritiro solo nel marzo 2000, nonostante i numerosi casi di gravi reazioni epatiche e cardiache (6 casi di morte già alla fine del 1997). Rosiglitazone e pioglitazone sono le molecole di ultima generazione appartenenti a questa famiglia. Introdotte in commercio in USA nel 1999, nel 2000 sono approdate anche in Europa, sebbene con indicazioni terapeutiche molto più ristrette rispetto a quelle autorizzate dall'FDA: da impiegare solo in terapia combinata

• con metformina solo nei pazienti obesi
• con solfanilurea nei pazienti intolleranti alla metformina o per i quali la metformina è controindicata.

In Italia rosiglitazone e pioglitazone sono entrate in commercio nel 2001, collocate in classe H, e sono distribuite ai pazienti ambulatoriali direttamente dall'Azienda Sanitaria Locale di residenza dell'assistito oppure dalle strutture universitarie o Aziende Ospedaliere dalle quali proviene la prescrizione.

Studi clinici
Pur essendo utilizzati negli USA anche in monoterapia i dati di confronto dell'efficacia dei glitazoni verso gli ipoglicemizzanti classici sono carenti; sono disponibili, invece, i dati di studi randomizzati in doppio cieco di confronto con placebo condotti, per la maggior parte, in pazienti in cui la terapia farmacologia antidiabetica convenzionale era stata interrotta prima della randomizzazione. Studi randomizzati e controllati in doppio cieco hanno valutato l'efficacia della terapia combinata glitazone più metformina/sulfanilurea/insulina versus placebo più metformina/sulfanilurea/insulina. Rosiglitazone e pioglitazone, sia in monoterapia che in terapia combinata, hanno dimostrato di diminuire i livelli di emoglobina glicosilata e di glucosio a digiuno in pazienti con diabete di tipo 2. Hanno inoltre mostrato di influire sul metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine. In generale gli eventi avversi osservati durante gli studi pre-marketing erano di intensità moderata e, salvo una piccola percentuale, non hanno richiesto la sospensione della terapia. Gli eventi osservati per entrambi i farmaci, sia in monoterapia che in terapia combinata, sono cefalea, anemia, aumento del peso corporeo e disturbi gastrointestinali. È stata osservata anche insorgenza di edemi con una frequenza che tende ad aumentare nella terapia combinata con pioglitazone. Poiché la ritenzione idrica può esacerbare o precipitare l'insufficienza cardiaca questi farmaci sono controindicati in pazienti con precedenti di insufficienza cardiaca o in corso di tale patologia.

Tollerabilità
Poiché a tutt'oggi non sono disponibili studi di tollerabilità a lungo termine i dati sulla safety dei glitazoni provengono dalla segnalazione spontanea. In un anno sono giunte al Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program 166 segnalazioni di ADR associate al rosiglitazone, di cui 38 gravi inclusi 3 casi di morte. Nove sono le 9 ADR gravi associate al pioglitazone. Si tratta di reazioni a livello epatico, reazioni cardiovascolari e reazioni ematologiche (tra cui casi di anemia, leucopenia, pancitopenia). Dal 2000 sono stati segnalati al Committee on Safety of Medicine inglese 266 casi di sospette ADR tra cui le più frequenti sono disturbi gastrointestinali, palpitazioni, edemi, aumento di peso, funzionalità epatica anormale, cefalea e dispnea. Nella banca dati dell'OMS a tutt'oggi sono presenti 5090 reazioni avverse associate al pioglitazone e 6845 al rosiglitazone, con un'incidenza di reazioni gravi del 20% circa per entrambi i farmaci. Nella Tabella 1, accanto al numero totale di schede registrate per i tre glitazoni, è indicato il numero di casi con esito fatale. Nonostante alcuni studi clinici pre-marketing indichino che l‘epatotossicità è strettamente correlata alla struttura chimica del troglitazone, sempre più frequenti case-report di danni epatici associati a rosiglitazone e pioglitazone inducono a raccomandare un'attenta sorveglianza. Analogamente i diversi casi di insufficienza cardiaca richiamano l'attenzione anche sotto questo profilo. Va anche ricordato che il diabete è un fattore di rischio per malattie cardiache e che è, inoltre, associato a più alti valori degli enzimi epatici. Il trattamento con glitazoni dovrebbe essere attentamente valutato tenendo in considerazione che, in carenza di studi sulla maggiore efficacia rispetto alle terapie classiche e di dati sulla tollerabilità a lungo termine, il loro p r o f i l o rischio/beneficio non è ancora ben definito.

"Occhio"… alla telitromicina

La telitromicina (Ketek® , Levviax® compresse da 400 mg) è un derivato semisintetico dell'eritromicina A ed è la prima molecola appartenente a una nuova famiglia di antibatterici, strettamente affini ai macrolidi, denominati ketolidi. La telitromicina è utilizzata come trattamento di seconda scelta nelle infezioni comunitarie sostenute da ceppi resistenti alla penicillina e ai macrolidi, in particolare da streptococchi beta-emolitici del gruppo A.

Come per i macrolidi gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, nausea, vomito, cefalea e vertigini. Durante gli studi preclinici si sono verificati, con una certa frequenza e gravità, incremento dell'attività enzimatica del fegato, epatopatia e prolungamento dell'intervallo QT. A tutt'oggi, nel database dell'OMS, non sono registrate segnalazioni di reazioni avverse associate a telitromicina, mentre quello del Ministero della Sanità riporta 19 segnalazioni di reazioni previste dal foglietto illustrativo. Nove di queste segnalazioni hanno attirato la nostra attenzione in quanto fanno riferimento a "visione offuscata" e/o "disturbi della vista", eventi non previsti per i macrolidi e che pertanto meritano un'attenta sorveglianza. L'esperienza clinica è ancora piuttosto limitata, perciò la telitromicina dovrebbe essere usata con cautela fino a quando non saranno disponibili ulteriori elementi di valutazione.

Nimesulide ed epatotossicità

La nimesulide è un antinfiammatorio non steroideo (FANS) largamente utilizzato in Italia. E' sul mercato italiano dal 1985 dove, se si esclude l'aspirina, è il FANS più utilizzato, con oltre 25 milioni di confezioni vendute nel 2001, corrispondenti a 18 DDD/1000 abitanti/die. Di queste il 56% è stato prescritto all'interno del SSN. E' stato stimato che in Italia vi siano oltre 10 milioni di utilizzatori di questo farmaco (dati del Ministero). Anche i dati di prescrizione della Regione Veneto del 2001 confermano la nimesulide come il FANS più prescritto, seguito da rofecoxib, celecoxib, diclofenac, piroxicam e ketoprofene; la nimesulide ha rappresentato il 23% del totale delle DDD di FANS (codice ATC M01A) prescritte, dato confermato anche a livello nazionale. La nimesulide è in commercio in più di 60 Paesi anche se con volumi di vendita di molto inferiori rispetto al mercato italiano. In Finlandia lo scorso marzo le autorità sanitarie hanno sospeso dal mercato le specialità medicinali contenenti nimesulide in seguito a diverse segnalazioni di reazioni avverse epatiche (66 segnalazioni dal gennaio 1998 di cui una con esito fatale); le stesse autorità hanno sollecitato, inoltre, un parere dell'organo tecnico dell'EMEA (CPMP). La Spagna, in attesa della valutazione da parte dell'EMEA e sulla base dei dati finlandesi, ha disposto la sospensione cautelativa della commercializzazione delle specialità medicinali contenenti nimesulide. Alla luce di questa notizia abbiamo voluto verificare se i dati del nostro database interregionale confermano questo segnale d'allarme. Nella nostra banca-dati, che raccoglie le segnalazioni nel Veneto (e provincia di Trento) dal 1988, nella Lombardia dal 1993 e nell'Emilia Romagna dal 2000, sono presenti a tutt'oggi 397 segnalazioni di reazioni avverse da nimesulide; 16 di queste riportano una reazione epatica (Tabelle 1 e 2).

Indometacina, nimesulide e diclofenac appaiono, tra i diversi FANS, quelli con il profilo di tossicità maggiormente spostato verso le reazioni epatiche. Tuttavia tale spostamento non è di particolare rilevanza e rimane nell'ambito di quanto atteso per un farmaco di questa classe. L'epatotossicità associata agli antinfiammatori non steroidei è un effetto noto. Le reazioni avverse epatiche hanno una incidenza molto bassa (3-7 casi ogni 100.000 esposti), soprattutto se rapportata ai più frequenti effetti gastrointestinali, anche se in numero assoluto i casi diventano molti dato il largo uso di questi farmaci nella popolazione. Le reazioni segnalate vanno dall'aumento delle transaminasi, asintomatico e reversibile, fino ad epatiti ad esito fatale. In letteratura le segnalazioni riguardano diversi principi attivi, anche se sembrano più frequenti per alcuni (ad esempio il diclofenac e il sulindac). Le sedici segnalazioni di reazioni avverse epatiche attribuite alla nimesulide sono distribuite in modo omogeneo dal 1994 al 2001 e, se rapportate ai consumi, sono ben al di sotto del valore considerato "critico" dalla FDA per quello che riguarda l'epatotossicità da farmaci (1 su 50.000 esposti), pur considerando la generale situazione di sottosegnalazione in Italia. Le reazioni epatiche riportate comprendono 5 casi di aumento degli enzimi epatici, 10 epatiti ed un danno epatico. Nessuna delle segnalazioni riportava un esito fatale (vedi Tabella 3). Un confronto tra le segnalazioni di reazioni avverse epatiche da nimesulide contenute nella nostra banca dati e i report finlandesi suggerisce un diverso uso di questo farmaco nei due Paesi. In Finlandia molte delle segnalazioni riportano un uso prolungato (fino a 500 giorni di terapia) per patologie reumatiche quali l'osteoartrite. In Italia l'uso è probabilmente orientato al trattamento del dolore acuto in generale e di sintomi simil-influenzali, con durata della terapia inferiore.

I dati provenienti dalla nostra banca dati non evidenziano quindi un particolare segnale d'allarme legato all'epatotossicità da nimesulide. Recentemente sul sito web del Ministero della Salute (www.sanita.it) sono state pubblicate due note informative, per medici e farmacisti, che richiamano opportunamente ad un uso appropriato del farmaco. Di seguito riportiamo le conclusioni della nota indirizzata ai medici.

"Il Ministero della salute ricorda che:

1. nelle speciali avvertenze e precauzioni per l'uso della nimesulide viene raccomandato: i pazienti che durante il trattamento con nimesulide presentino alterazioni dei test di funzione epatica e/o manifestino sintomi compatibili con un danno epatico (anoressia, nausea, vomito, ittero) devono essere attentamente monitorizzati ed il trattamento deve essere interrotto. Questi pazienti non dovranno essere più trattati con nimesulide.
2. La nimesulide può essere acquistata in farmacia soltanto su prescrizione medica rispettando le indicazioni, le controindicazioni, le avvertenze e precauzioni d'uso così come indicati nella scheda tecnica del prodotto.
3. E' importante segnalare tutte le sospette reazioni avverse da farmaco ai Servizi Farmaceutici delle proprie ASL ed AO. La situazione italiana, sulla base del numero di segnalazioni e del livello di consumo, non sembra al momento richiedere particolari interventi restrittivi. Tuttavia il Ministero della Salute sta attentamente seguendo la rivalutazione del profilo rischio/beneficio della nimesulide in corso a livello internazionale con la collaborazione delle altre Agenzie europee."

A queste raccomandazioni del Ministero aggiungiamo che è consigliabile porre particolare attenzione ai pazienti che abbiano:

• un trattamento prolungato (più di due-tre settimane di terapia);
• dosaggi maggiori di 200 mg/die;
• terapia concomitante comprendente altri FANS o altri farmaci potenzialmente epatotossici;
• presenza di fattori di rischio (precedenti patologie epatiche, consumo di alcool).

Zolpidem e aumento delle fratture nell'anziano
L'uso di zolpidem (Stilnox®, Nottem®) negli anziani è associato ad un rischio relativo di frattura del femore due volte superiore rispetto alle benzodiazepine. Questa conclusione viene dai risultati di uno studio retrospettivo caso controllo condotto negli Stati Uniti su pazienti di età >= 65 anni sottoposti a interventi di riduzione di fratture del femore. Nella valutazione dei risultati sono stati esclusi tutti i possibili fattori di confondimento e le conclusioni riportano all'urgenza di trovare un dosaggio sedativo–ipnotico che sia realmente sicuro per i pazienti più anziani.

L'ibuprofene, l'aspirina e le piastrine
Uno studio ha recentemente cercato di stabilire l'eventuale interazione tra alcuni analgesici/antinfiammatori (ibuprofene, diclofenac, paracetamolo e rofecoxib) e aspirina a basso dosaggio usata come antiaggregante. I farmaci sono stati somministrati per sei giorni consecutivi assumendo l'aspirina due ore prima dell'analgesico, poi per altri sei giorni in ordine inverso, l'analgesico due ore prima dell'aspirina. Il risultato, alquanto inaspettato, è che in entrambi i casi l'ibuprofene è stato in grado di inibire significativamente l'azione antiaggregante dell'aspirina. Rofecoxib, diclofenac e paracetamolo non hanno mostrato di influenzare la farmacocinetica dell'aspirina.

Tendinopatie associate all'uso di statine
Le statine sono farmaci ipolipemizzanti di cui già si conosce la tossicità nei confronti dell'apparato muscolo-scheletrico (dolori muscolari, miopatie e rabdomiolisi). Recentemente sono stati pubblicati 4 report di tendinite in pazienti che assumevano simvastatina e atorvastatina (due casi ciascuno); per la precisione si tratta di un caso di tensinovite degli estensori della mano, una tensinovite del tendine tibiale anteriore e due tendinopatie del tendine d'Achille. In tutti i 4 casi la sintomatologia è migliorata, fino a completa guarigione, nell'arco di uno/due mesi dopo la sospensione della terapia. In un caso, la riassunzione del farmaco a dosaggio dimezzato non ha provocato la ricomparsa della reazione. Nel database OMS sono presenti 210 tendiniti/disordini ai tendini da statine tuttavia i dati disponibili non dimostrano una correlazione certa tra uso di statine e tendinopatia.

Notizie dal Ministero
Ketorolac: dal momento che alcuni lavori indicherebbero una maggiore gastrolesività del ketorolac rispetto agli altri FANS e che la sua tollerabilità per uso cronico non è stata studiata adeguatamente, le sue indicazioni terapeutiche sono state limitate al solo dolore acuto post-operatorio o da coliche renali. La durata massima del trattamento è stata ridotta a 5 giorni e la ricetta non è più ripetibile.
Cefotetan: sono stati riportati 16 casi di anemia emolitica, di cui 5 ad esito fatale. Si richiama l'attenzione sul monitoraggio dei segni o sintomi di anemia emolitica nei pazienti in terapia con cefotetan. Maggiori informazioni sono contenute nel sito del Ministero della Salute (www.sanita.it/farmaci).

Incremento demografico da iperico…
Nel numero di FOCUS del maggio 2000 abbiamo pubblicato un profilo di sicurezza dell'iperico, in cui si evidenziava la possibilità di fallimento della contraccezione orale sulla base di alcuni casi di sanguinamento intermestruale che facevano supporre una diminuzione di efficacia del contraccettivo. A distanza di due anni troviamo nel database dell'OMS 3 gravidanze non desiderate e 14 sanguinamenti intermestruali in pazienti che, durante il trattamento con contraccettivi orali, avevano assunto iperico. Questo effetto è dovuto all'aumentato metabolismo dell'etinilestradiolo da parte del citocromo CYP 450 3A4 di cui l'iperico, come già detto, è un induttore. Considerando il vasto uso di iperico nel mondo tre casi sono certamente pochi, ma indicano che in alcuni soggetti l'induzione del metabolismo dell'etinilestradiolo è sufficiente a consentire l'ovulazione. Questo è particolarmente importante qualora si verifichino anche altri fattori che possono diminuire l'efficacia del contraccettivo come vomito, diarrea o errori nell'assunzione della pillola.

Donna di 38 anni in buone condizioni di salute, anamnesi patologica remota e prossima negative per patologie. La signora da circa un anno soffre di disturbi d'ansia ed insonnia scatenati da un evento luttuoso imprevisto (morte improvvisa del marito), per questo si rivolge ad un medico omeopata che le consiglia un trattamento con Kalmalife®, Tio-Energy® e magnesio. La signora inizia il trattamento in data 1 novembre 2001; dopo circa 3 settimane di terapia incomincia a presentare astenia sempre più marcata, artromialgie diffuse. Esegue indagini bioumorali routinarie di laboratorio che mostrano notevole incremento delle AST (1440 U/L), ALT (2210 U/L), gammaGT (267 U/L), bilirubina totale (1,3 mg/dl). In data 1 dicembre la signora viene ricoverata presso il reparto di Malattie Infettive dell'Ospedale di Trento in regime d'urgenza per "epatite acuta di origine non definita". L'esame obiettivo eseguito all'ingresso evidenzia una marcata epatomegalia (margine epatico inferiore debordante 4 cm dall'arcata costale, ottuso). Durante il ricovero si eseguono indagini sierologiche per virus epatitici (Ab-anti HAV, markers HBV, Abanti HCV ed HCV-RNA) che risultano negative. L'ecotomografia addominale documenta un'epato-splenomegalia. Si sospende tutta la suddetta terapia, assistendo alla normalizzazione degli indici di citolisi epatica dopo 40 giorni. In assenza di altre cause attive responsabili del danno epatico, abbiamo formulato la diagnosi di epatite acuta iatrogena (da fitofarmaci).

Commento:
Tio-Energy® è un integratore alimentare a base di aminoacidi, selenio e vitamine del gruppo B, mentre il Kalmalife® è un preparato ad uso ansiolitico e tranquillante che nella vecchia formulazione conteneva kawa-kawa, magnesio e vitamine del gruppo B. L'assunzione di kawakawa è stata frequentemente associata a reazioni di epatotossicità di natura anche grave tanto da indurre alcuni produttori a sospenderne spontaneamente la commercializzazione: nel precedente numero di Focus avevamo trattato brevemente l'argomento, segnalando anche che il Ministero della Salute italiano aveva decretato la sospensione cautelativa dei prodotti parafarmaceutici contenenti kawa-kawa. Precisiamo che nell'attuale formulazione (da gennaio 2002) Il Kalmalife® non contiene kawa-kawa.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Società Italiana di Farmacia Ospedaliera, Sezione Veneto - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna