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Le interazioni tra farmaci nella pratica clinica
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Le interazioni tra farmaci nella pratica clinica
di Alison Thomas e Philip A. Routledge, University of Wales College of Medicine, Cardiff UK

Non c'è dubbio che nella pratica clinica le interazioni tra farmaci rivestano una grande importanza. È stato stimato che il 6-30 % di tutte le ADR è causato da un'interazione tra farmaci. (JAMA 1991; 266: 2847-51).
In alcuni casi i medici possono usare interazioni conosciute per aumentare l'efficacia del trattamento in alcune patologie (es. epilessia, ipertensione o cancro). Tuttavia in molti altri casi i pazienti sono esposti a inutili rischi dovuti alla contemporanea somministrazione di farmaci, noti per interagire in modo negativo. Il fatto che molte delle interazioni tra farmaci siano prevedibili le può rendere evitabili, se chi prescrive è a conoscenza della farmacologia clinica dei farmaci coinvolti. L'antagonismo dell'effetto di un farmaco causato da un altro medicinale può impedire al paziente di beneficiare degli effetti della terapia. Questo punto è importante dal momento che l'inefficacia dose-correlata è una causa comune di accesso al Pronto Soccorso.
Le reazioni avverse (incluse le interazioni) e la conseguente ospedalizzazione avvengono con maggior frequenza aumentando il numero di farmaci concomitanti somministrati. Questo in particolare è un problema dei pazienti più anziani, che rispetto ai pazienti più giovani assumono, spesso impropriamente, un maggior numero di farmaci.

Qual è l'impatto sulla salute pubblica?
L'incidenza delle interazioni varia molto da studio a studio, dipende dai pazienti selezionati, dalla loro età e dalla gravità della loro malattia, ed è in relazione alle interazioni sotto studio, interazioni potenziali o reali. Non tutte le interazioni potenziali, in seguito alla variabilità biologica, sono reali, cioè si verificano in tutti gli individui.
Manchon e coll. hanno evidenziato effetti avversi attribuibili ad interazioni tra farmaci nel 4,7% dei pazienti ricoverati con età superiore a 65 anni; non sempre tuttavia esse erano la causa principale del ricovero (Rev Med Interne 1989; 10: 521-5). In una review di nove studi la più alta incidenza di ricoveri probabilmente causati da interazioni era di 2,8%, il che significa 245.280 ricoveri all'anno in un paese delle dimensioni degli Stati Uniti con un probabile costo annuo di 1,3 miliardi di dollari.
Tra i pazienti trattati con warfarina la presenza di un farmaco che interagisca con quest'ultima porta ad una significativa differenza nelle misure di outcome (durata dell'ospedalizzazione, numero dei test di laboratorio e numero di test eseguiti). I pazienti con il farmaco interagente rimangono in ospedale per 3,14 giorni in più, con un costo compreso tra 799 e 1005 dollari. Anche se l'incidenza delle ospedalizzazioni causate dall'interazione tra teofillina e cimetidina, ciprofloxacina o eritromicina è bassa nondimeno, quando si verificano, rappresentano un notevole costo.
Da ultimo, una possibile conseguenza dell'interazione tra farmaci è il ritiro del farmaco “nocivo” dal mercato. Anche se in pratica questo succede piuttosto raramente, è avvenuto recentemente a livello internazionale per un calcio antagonista (mibefradil) e per la cerivastatina.

Quali farmaci sono i più importanti?
Anche se sono state descritte più di 2000 interazioni tra farmaci il numero di quelle clinicamente rilevanti è notevolmente più basso. Generalmente sono coinvolti farmaci con basso indice terapeutico (rapporto tra la dose tossica e quella terapeutica). Tra questi farmaci troviamo gli anticoagulanti orali, alcuni antidiabetici, in particolare le sulfaniluree, alcuni anticonvulsivanti, gli antidepressivi triciclici, i farmaci antiaritmici inclusa la digossina, i FANS inclusa l'aspirina, i neurolettici e il litio, molti farmaci per il cancro, gli agenti immunosoppressori e la teofillina.
La frequenza d'uso di alcune di queste molecole determinerà anche la loro importanza in relazione all'incidenza delle interazioni. I FANS che sono ampiamente prescritti potrebbero essere causa del 15-35% delle ulcere peptiche complicate. Le interazioni dei FANS con corticosteroidi, anticoagulanti e altri FANS (frequentemente co-somministrati) sono un importante problema clinico. Nella patologia cardiovascolare gli ACE-inibitori sono largamente usati e non sorprende quindi il fatto che in uno studio negli USA (1993-95), i farmaci maggiormente correlati alle ospedalizzazioni erano gli ACE-inibitori co-prescritti con integratori di potassio.
Infine i farmaci che causano una induzione (o inibizione) del metabolismo di altri farmaci sono particolarmente importanti. In uno studio statunitense gli inibitori del metabolismo dei farmaci (in particolare i macrolidi come l'eritromicina), quando somministrati in combinazione con altri farmaci, sono il secondo gruppo di agenti, dopo gli ACE-inibitori, associati ad un aumento dell'ospedalizzazione (Pharmacotherapy 1998; 18: 1112-1120).

Effetti dei farmaci nelle interazioni: somma o potenziamento?
In alcuni casi gli effetti di differenti farmaci possono sommarsi ed aumentare la tossicità. Per esempio è possibile che un'associazione di anticonvulsivanti porti ad un maggior rischio di embriopatia in neonati esposti in utero (frequenza nei controlli 8,5%, in monoterapia 20,6% e terapia combinata 28%). In tale situazione si tratta di una sommazione dei rischi.
Tuttavia in altri casi il rischio associato ad una particolare combinazione di farmaci può essere molto più grande della somma dei rischi dei singoli farmaci. I FANS usati nel trattamento dell'artrite possono aumentare il rischio di ulcera peptica di circa 4 volte in pazienti di età superiore o uguale a 65 anni (Ann Intern Med 1991; 114: 257-63). Anche i corticosteroidi vengono usati in alcuni pazienti con l'artrite, in particolare in quelli affetti da artrite reumatoide. Piper e colleghi hanno dimostrato che il rischio relativo stimato per sviluppare un'ulcera peptica tra gli utilizzatori abituali di corticosteroidi, ma non di FANS, era di 1,1 (un 10% di aumento del rischio). Tuttavia la concomitante somministrazione di FANS e corticosteroidi portava ad un rischio 15 volte superiore rispetto ai non trattati (no FANS no corticosteroidi). Similmente l'incidenza di ospedalizzazione per ulcera peptica emorragica in pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, in terapia con anticoagulanti, era 10,2 /1000 persone/anno con un rischio relativo di 3,3 in confronto ai non utilizzatori. Il rischio per i soli FANS era di 2,0, ma tra gli utilizzatori sia di FANS che di anticoagulanti orali saliva a 12,7. Nonostante la grandezza del rischio il 13,5% dei pazienti anziani in terapia con anticoagulanti assumeva contemporaneamente FANS, con la stessa prevalenza d'uso riscontrata in questa fascia d'età.

Quali sono i meccanismi più importanti?
Anche se le interazioni tra farmaci possono dipendere da molti meccanismi (es. inibizione dell'assorbimento), probabilmente quelle più importanti dal punto di vista clinico sono le interazioni durante il metabolismo. Molti farmaci sono metabolizzati nel fegato dal citocromo P450 (CYP). È stato accertato che questo non è un sistema omogeneo, ma è composto da una varietà di enzimi, appartenenti a diverse famiglie genetiche, sottofamiglie e isoforme, a seconda della loro sequenza aminoacidica. Esistono sette maggiori sottofamiglie del citocromo P450 e diverse isoforme di rilevanza clinica.Tra queste la sottofamiglia CYP3A e l'isoforma CYP3A4 in particolare, è stata evidenziata come una delle più importanti in termini di interazioni tra farmaci.
I farmaci possono competere l'un l'altro per il metabolismo. Alcuni sono potenti inibitori (Tabella 1), ma non tutti inibiscono il metabolismo ossidativo; l'allopurinolo, per esempio, inibisce l'enzima xantina ossidasi.
Un'interazione causata dall'inibizione del metabolismo provocò in Giappone la morte di 19 persone colpite da cancro e Herpes Zoster. Ciò fu dovuto all'azione di un nuovo agente antivirale, la sorivudina, che, inibendo il metabolismo del 5-fluorouracile, ne aumentava la tossicità. È significativo ricordare che, nonostante vi siano state tre morti per questo motivo durante la fase di sperimentazione pre-marketing, morirono altre 16 persone dopo la registrazione e prima che la sorivudina venisse ritirata dal commercio.
Meno numerosi sono i farmaci che inducono il metabolismo ossidativi (Tabella 2), e alcuni dei più importanti sono stati via via sostituiti da altre molecole attive nella stessa patologia, ma non inducenti (es. anticonvulsivanti). In questo contesto merita una particolare menzione l'Erba di S. Giovanni (iperico), un recente esempio di un rimedio senza obbligo di ricetta che può causare interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci. Si tratta dell'Hypericum perforatum, pianta che cresce naturalmente in tutta Europa. Il suo estratto contiene molte sostanze farmacologicamente attive, alcune delle quali sono efficaci nel trattamento della depressione lieve-moderata. Alcuni suoi costituenti possono indurre ossidazione microsomiale e aumentare la clearance metabolica di diversi farmaci quali gli inibitori delle proteasi e della transcriptasi inversa, la ciclosporina, i contraccettivi orali (tutti substrati del CYP3A4), gli anticonvulsivanti, l's-enantiomero della warfarina (CYP2C9) e la teofillina (CYP1A2), portando a interazioni clinicamente rilevanti.
L'iperico induce inoltre l'attività della glicoproteina-P. Questa è una glicoproteina di membrana che appartiene alla superfamiglia delle proteine trasportatrici ATP-binding cassette. A gisce come una pompa energia dipendente per una grande varietà di composti, dagli ioni ai peptidi. Si trova nei tessuti normali come l'intestino, i reni, il fegato, la corteccia cerebrale, la placenta e la corteccia surrenalica. La glicoproteina-P, agendo come una barriera nell'assorbimento ed espellendo i farmaci nel lume intestinale, può provocare una ridotta biodisponibilità di certe sostanze. Può inoltre prevenire l'accumulo di farmaci nelle cellule del comparto vascolare così come nello spazio interstiziale. Infine aumenta l'escrezione di xenobiotici nelle urine e nella bile. Sembra essere un meccanismo di difesa per prevenire l'ingresso di alcune sostanze in organi come il cervello.
I substrati per la glicoproteina-P trasportatrice includono digossina, chinidina, ciclosporina, alcuni inibitori delle proteasi, molti antineoplastici e alcuni antistaminici. L'inibizione delle funzioni di trasporto della glicoproteina-P da parte di alcuni di questi agenti può portare ad interazioni tra farmaci, clinicamente rilevanti, e può inoltre portare ad accumulo di farmaci nei tessuti, incluso quello cerebrale. Questo è probabilmente un meccanismo che gioca un ruolo importante nell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina e nell'aumentato rischio di tossicità a livello SNC quando co-somministrata con la chinidina. Per contro l'induzione dell'attività della glicoproteina-P può portare ad effetti opposti e può essere il meccanismo da cui dipende l'interazione tra rifampicina e digossina. Altri trasportatori multifarmaco sono presenti in vari tessuti e possono essere estremamente importanti nella genesi di alcune importanti interazioni cliniche.

Riconoscere le interazioni
È impossibile anche per il più esperto dei clinici ricordare tutte le possibili interazioni da farmaci, ed è difficile per i medici, già pieni di lavoro, tenersi aggiornati con la letteratura su questo argomento. Negli ultimi 30 anni sono state identificate 2.000 coppie di farmaci interagenti e sono stati pubblicati più di 15.000 articoli. Sfortunatamente molte interazioni vengono pubblicate su riviste specialistiche o di farmacologia clinica piuttosto che di medicina generale. Talvolta queste pubblicazioni forniscono poche informazioni circa la rilevanza clinica e l'impatto sulla salute pubblica delle interazioni, per cui risulta difficile stabilire se modificare o meno la pratica clinica. Spesso i medici fanno affidamento sui loro colleghi farmacisti per informazioni sulle possibili interazioni. L'abilità dei farmacisti nell'identificare le potenziali interazioni tra farmaci è stata studiata da Weideman e colleghi (Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 1524-1529). Da una lista di 16 farmaci sono state generate differenti prescrizioni virtuali: otto con due farmaci prescritti, quattro con 4 farmaci, due con 8 e una con 16. Ogni gruppo di prescrizioni ne conteneva una con una interazione considerata di moderata o maggiore importanza clinica. Queste prescrizioni sono state sottoposte ad uno staff di farmacisti e laureandi farmacisti presso la US Veterans Affairs Medical Centre. Essi hanno identificato il 66% delle interazioni nelle prescrizioni con 2 farmaci, il 34% in quelle con quattro farmaci, il 20% in quelle con otto ed il 17% in quelle con sedici. Il numero di anni di training era l'unica caratteristica altamente correlata con l'accuratezza nella rilevazione delle interazioni. Maggiore è il numero di anni di training in farmacia maggiore sembra essere l'abilità nello scoprire le interazioni tra farmaci. Tuttavia nessuno dei farmacisti o degli studenti è stato in grado di trovare tutte le potenziali interazioni nelle prescrizioni con otto o sedici farmaci. Gli autori concludevano che anche i farmacisti dovrebbero usare sistemi informatici per il riconoscimento di tutte le potenziali interazioni. Sfortunatamente non tutti i sistemi computerizzati sono affidabili. In alcuni sono inserite troppe interazioni, piuttosto che quelle clinicamente rilevanti. In altri le diverse classi di farmaci non sono gestite in maniera adeguata. Altri ancora hanno sistemi di classificazione inadeguati o inadeguate informazioni su come gestire le interazioni. Infine alcuni sistemi non includono informazioni sui farmaci senza obbligo di ricetta e sui rimedi a base di erbe. Nondimeno essi hanno mostrato di essere in grado di migliorare la gestione clinica dei pazienti in diverse situazioni e dovrebbero essere usati più frequentemente.

Come evitare le interazioni da farmaci
Tre sono i principali elementi che determinano la probabilità del verificarsi di una interazione tra farmaci.
IL PAZIENTE: di solito viene coinvolta una persona anziana e debilitata che prende diversi farmaci; dato il progressivo aumento dell'età media della popolazione questa situazione sarà in futuro più frequente. Il numero di farmaci prescritto per ogni individuo dovrebbe essere limitato al minimo indispensabile, e quando appropriato, si dovrebbe considerare una terapia non farmacologica. Le terapie farmacologiche dovrebbero inoltre essere revisionate regolarmente. Terapie in atto da anni potrebbero non essere necessarie, non determinando più beneficio clinico. Ciò può essere verificato solo sospendendo il farmaco e successivamente monitorando il paziente.
Così potrebbe essere possibile sospendere la digossina in alcuni pazienti con ritmo sinusale, i FANS nell'osteoartrite, i diuretici nell'edema idiopatico e i neurolettici prescritti per la nausea e per i “giramenti di testa” negli anziani. Linee guida sono raccomandate per quei pazienti che sospendono il farmaco dopo lunghe terapie, come nel caso di benzodiazepine o barbiturici somministrati per l'ansia o i disturbi del sonno, dal momento che sono possibili gravi reazioni in seguito a brusche sospensioni del farmaco. Dal momento che le interazioni tra farmaci non sono necessariamente evidenti quando si prescrive una combinazione di farmaci per la prima volta ad un paziente, questi dovrebbe essere incoraggiato ad una collaborazione attiva segnalando al medico i sintomi verificatisi dopo l'introduzione di nuovi farmaci. Disturbi non specifici come confusione, letargia, debolezza, capogiri, incontinenza, depressione, cadute ecc. dovrebbero consigliare di riguardare velocemente la lista dei farmaci assunti dal paziente, piuttosto che essere considerati fattori indipendenti dal nostro controllo (es. aumento dell'età).
I FARMACI: quando possibile si dovrebbe scegliere, a parità di efficacia, il farmaco con il maggior indice terapeutico. Si dovrebbero evitare, se esistono alternative ugualmente efficaci, combinazioni di farmaci che mostrano un marcato effetto di potenziamento della tossicità, così come i farmaci elencati nelle tabelle 1 e 2. In alcuni casi il monitoraggio terapeutico del farmaco può essere un'utile aggiunta alla normale attenta osservazione clinica nei pazienti che assumono farmaci noti per interagire tra loro nella farmacocinetica. Una completa anamnesi farmacologica è inoltre essenziale poiché discrepanze tra ciò che prende il paziente effettivamente e ciò che il medico pensa che il paziente prenda sono comuni, in particolare quando sono coinvolti farmaci OTC o rimedi erboristici.
LA SITUAZIONE CLINICA: il rischio di interazioni tra farmaci è direttamente correlato al numero di medici prescrittori; sarebbe perciò bene che ad occuparsi del paziente siano meno medici possibile. L'uso di una sola farmacia può inoltre proteggere contro la possibilità di interazioni, e sistemi basati sui dati della farmacia per la gestione delle prescrizioni dei pazienti potrebbe essere un utile mezzo per identificare possibili interazioni tra farmaci così come altri potenziali problemi farmaco-correlati. I centri di informazione sui farmaci possono dare un grande aiuto nell'identificare le interazioni e così evitarle.

Conclusioni
E' certamente importante che nel curriculum degli studenti nelle discipline mediche siano presenti corsi riguardanti un uso sicuro dei farmaci (incluse le interazioni). Anche l'educazione degli operatori sanitari nell'area della farmacovigilanza (incluse le interazioni tra farmaci) ha un'importanza vitale. Tutti noi abbiamo infine l'obbligo verso il pubblico e verso i nostri pazienti di far sapere che siamo coscienti della possibilità di interazioni tra farmaci, e che le nostre decisioni prescrittive tengono conto del bilancio tra i rischi e benefici della co-somministrazione di farmaci diversi. L'avvento dei foglietti illustrativi ha comportato che i pazienti siano a conoscenza delle potenziali interazioni, e questo può provocare una riluttanza ad assumere il farmaco. È interessante notare che in un recente studio condotto a Roma i fallimenti terapeutici legati alla dose sono la prima causa delle ammissioni al Pronto Soccorso legate ai farmaci, costituendo il 56% di tutti gli ingressi. Chiaramente dobbiamo guadagnare e mantenere la fiducia dei nostri pazienti perché seguano i nostri consigli.

Lo scorso 3 maggio è apparso sulla Gazzetta Ufficiale il DL n.95 che introduce delle importanti modificazioni alla precedente legge (44/97) sulla farmacovigilanza, di seguito riassumiamo le novità più rilevanti per i segnalatori.

1. Non bisogna più segnalare tutte le reazioni avverse da farmaci ma soltanto le reazioni avverse gravi o inattese per la maggioranza dei farmaci e tutte (gravi e non gravi) per i vaccini e per quei farmaci che verranno inseriti in elenchi pubblicati periodicamente dal Ministero (essenzialmente farmaci immessi in commercio da poco tempo).
2. L'obbligo della segnalazione delle reazioni avverse da farmaci è di tipo deontologico pertanto sono state eliminate le sanzioni previste dalla precedente legge.
3. Oltre ai medici sono tenuti a segnalare le reazioni avverse, di cui vengano a conoscenza nell'ambito della propria attività, anche gli altri operatori sanitari (es. farmacisti e infermieri).
4. Viene sottolineato che le segnalazioni devono essere inviate, tramite l'apposita scheda, tempestivamente ma non è più necessario inviarle entro 3 o 5 giorni come previsto in precedenza.
5. Eventuali informazioni aggiuntive sulle reazioni avverse segnalate possono essere richieste al segnalatore unicamente dalla struttura sanitariadi appartenenza o dal Ministero.
6. Vengono riconosciuti e previsti i Centri Regionali di Farmacovigilanza che entrano così a far parte del sistema nazionale di sorveglianza in particolare nell'attività di informazione di ritorno.

Esprimiamo la nostra soddisfazione per i cambiamenti introdotti con questo Decreto Legislativo, si tratta di novità importanti in linea con gli obiettivi della farmacovigilanza e che, come redazione di FOCUS, abbiamo da tempo richiesto. Ora tocca ai medici e a tutti gli operatori sanitari dimostrare, con le loro segnalazioni, che la farmacovigilanza non si impone con le sanzioni ma attraverso l'informazione e la crescita culturale!

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Società Italiana di Farmacia Ospedaliera, Sezione Veneto - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia,Università di Bologna