In questo numero

Reazioni avverse da vaccini
Interazioni dalla teoria alla pratica: Beta-bloccanti con Calcio-antagonisti e con FANS
Case report
Progetto Eudragene

L’utilizzo dei vaccini, una delle forme più efficaci di intervento preventivo nei confronti delle malattie infettive, ha consentito l’eradicazione del vaiolo ed il controllo di difterite, tetano, poliomielite, pertosse e altre patologie trasmissibili. Tuttavia la profilassi vaccinale comporta, come qualsiasi altro intervento sanitario, la possibilità di reazioni avverse, spesso di modesta entità; rara è invece la comparsa di reazioni gravi.
Generalmente per i vaccini si richiede un livello di sicurezza maggiore rispetto alle altre pratiche terapeutiche di tipo farmacologico; infatti, a differenza della maggior parte dei prodotti farmaceutici, che vengono somministrati a soggetti malati con fini curativi, i vaccini vengono offerti a persone sane, spesso bambini, a scopo preventivo. Pertanto, il grado di accettazione degli eventi avversi a vaccini (EAV) è più ristretto, anche per la riduzione dell’incidenza di molte malattie infettive, determinate dall’aumento delle coperture vaccinali, che, paradossalmente fanno ritenere “superflua” la loro protezione.
Pertanto l’adesione ai programmi vaccinali richiede strumenti adeguati di informazione e sistemi di sorveglianza e approfondimento degli eventi avversi. I moderni mezzi di comunicazione, inclusa la rete Internet, hanno potenziato la diffusione di informazioni, non sempre corrette, su reali o presunti EAV, che hanno contribuito ad allarmare l’utenza, in assenza di un adeguato controllo sulla attendibilità scientifica dei contenuti divulgati.
Sulla base di queste considerazioni, nel corso del 1991 il Servizio di Igiene e Sanità Pubblica della ULSS di Verona e l’Istituto di Immunologia e Malattie Infettive dell’Università degli Studi di Verona hanno proposto un programma di miglioramento dell’immunoprofilassi, che è stato successivamente ampliato dalla Regione Veneto nel 1993, con l’estensione dell’attività a tutto l’ambito regionale.
L’attività, che ha funzione di supporto e di informazione per migliorare continuamente il margine di sicurezza delle vaccinazioni nei Servizi delle ULSS della Regione Veneto, comprende:

In questa pubblicazione vengono riassunti i dati relativi alle notifiche degli EAV inviate alla Direzione Regionale per la Prevenzione delle reazioni a vaccino dal settembre 1993 al 30/06/2003, utilizzando l’apposito modulo previsto per la segnalazione di sospetta reazione a vaccino (Circolare Ministeriale del 23.3.95).
Le notifiche sono state esaminate presso la Sezione di Immunologia allo scopo di verificare la reale entità degli eventi stessi in termini numerici e di gravità, operare un controllo sull'effet-tiva correlazione tra immunizzazione e reazioni, classificare opportunamente gli eventi segnalati, computerizzarne i dati, valutare, se richiesta, l'opportunità di procedere alla sospensione o alla esenzione dalla vaccinazione in casi selezionati ed effettuare un monitoraggio nel tempo degli eventi più gravi. L’entità della relazione causale viene classificata nelle seguenti categorie: attribuibile, probabile, possibile, non attribuibile e non classificabile. Le manifestazioni causalmente correlate, sono distinte in lievi, rilevanti ovvero clinicamente significative, ma a risoluzione spontanea o con terapia entro poche ore o qualche giorno e gravi, che comprendono i casi di ricovero ospedaliero motivato, di postumi permanenti, di interessamento neurologico, di pericolo di vita o exitus.
Nel periodo 1993-2003 sono state valutate e classificate 2839 schede di notifica.
La distribuzione per tipo di vaccino somministrato (Tabella1) mostra che le maggiori frequenze hanno riguardato le vaccinazioni DT e TT con frequenti reazioni locali, il vaccino HB, il vecchio DTP cellulare spesso co-somministrato con HB e OPV e il trivalente MMR.

L’ultimo decennio è stato caratterizzato da frequenti cambiamenti nell’utilizzo di preparazioni vaccinali singole e combinate, come si può dedurre dalla varietà delle tipologia di vaccini somministrati. Rispetto alla scheda vaccinale del 1993, il calendario attualmente in uso si differenzia per la componente pertosse costituita ora unicamentedal preparato acellulare, e la completa sostituzione del vaccino polio orale con quello inattivato somministrato
per via iniettiva. Inoltre viene ora largamente impiegato il vaccino combinato esavalente che contiene in unica dose i sei antigeni previsti per le vaccinazioni obbligatorie e raccomandate del primo anno di vita: difterite, tetano, pertosse, poliomielite, epatite B e Haemophilus influenzae tipo b.
Dall’analisi del grado di causalità secondo i criteri stabiliti (Tabella 2) si è rilevato che il 68% delle notifiche è risultato attribuibile alla vaccinazione, il 26% probabile; il 3% possibile e il 3,4% (97 schede) è stato classificato non attribuibile per un totale di 2839 notifiche. Tale distribuzione dimostra un buon livello di attribuibilità delle segnalazioni (96.5%), indice di competenza e professionalità degli operatori del settore.

La classificazione in base alla gravità, utilizzata per l’analisi degli eventi casualmente correlabili (totale 2742), mostra che le reazioni lievi hanno rappresentato il 76% del totale, quelle rilevanti il 19%; circa il 5% è stato ritenuto grave.
Gli EAV classificati come gravi sono stati in totale 133, di cui 42 locali e 91 sistemici (Tabella 3). In base al grado di causalità, rivalutato alla luce delle più recenti linee guida internazionali, sono state ritenute attribuibili tutte le reazioni locali gravi e solo 6 sistemiche; le rimanenti sono state giudicate probabili o possibili, categorie che includono eventi attribuibili alla vaccinazione in termini probabilistici e non di certezza in assenza di altre cause scatenanti. Le reazioni gravi di tipo sistemico sono state analizzate e valutate caso per caso, contattando i medici notificatori o i pazienti per verificare se avessero dato luogo a sequele. In tal caso, il follow up è stato protratto fino a guarigione o stabilizzazione delle lesioni. Dall’esito del monitoraggio di 112 su 133 casi notificati è emerso che cinque soggetti con manifestazioni neurologiche hanno riportato sequele a distanza (0.3%, pari a 0.07/100.000 dosi di vaccino somministrate) e due risultavano in terapia antiepilettica. Siamo in attesa dei dati del follow up di 21 eventi gravi notificati recentemente.

Dal raffronto con le dosi totali di vaccini somministrate alla popolazione residente su base annua si evidenzia che gli eventi avversi notificati appaiono numericamente contenuti (media 2/10.000 dosi) al 2001. La frequente co-somministrazione di più vaccini per seduta non consente di apprezzare correttamente l’incidenza di eventi avversi per singolo preparato. Tale limitazione persisterà anche in futuro per l’utilizzo routinario di vaccini combinati.
Dai risultati dell’attività di sorveglianza si può osservare che il problema degli eventi avversi a vaccini nella Regione Veneto appare complessivamente ben controllato, grazie anche alla vigilanza degli operatori dei servizi vaccinali. Tuttavia è fondamentale l’invio tempestivo delle schede per poter suggerire eventuali esami in fase acuta nel caso di eventi gravi, interrompere cicli vaccinali già iniziati e anche identificare potenziali cluster di reazioni correlabili a singoli lotti di vaccino.
Per quanto sopra esposto si può ritenere che il controllo degli eventi avversi a livello locale, che si avvale dell’attività di consulenza prevaccinale del Canale Verde ai fini preventivi e della sorveglianza diretta degli eventi avversi tramite l’analisi delle notifiche, si è confermato efficace e di costo contenuto.

Ringraziamenti
Si ringrazia l’Unità Operativa di Farmacologia Medica di Verona per la preziosa collaborazione data per l’archiviazione informatizzata e l’elaborazione delle notifiche.

ELENCO ABBREVIAZIONI
DTP: vaccino antidiftotetanico-antipertosse cellulare; DTaP: vaccino antidiftotetanico-antipertosse acellulare; DT: vaccino antidiftotetanico; DTaPHB: vaccino tetravalente (vaccino antidiftotetanico antipertosse acellulare antiepatite B); aP: vaccino antipertosse acellulare; TT: vaccino antitetanico; IPV: vaccino antipolio inattivato; OPV: vaccino antipolio orale; HB: vaccino antiepatite B; HA: vaccino antiepatite A; YF: vaccino antifebbre gialla; MMR: vaccino anti morbillo-parotite-rosolia; Hib: vaccino anti haemophilus influenzae tipo b; BCG: vaccino antitubercolare.

Reazione avversa da eccessivo uso di canfora e mentolo per via inalatoria

E. Cognolato, Medico di Medicina Generale, Montegrotto Terme (PD)

MM di anni 22 è giunto all’osservazione del medico di MMG il mattino del 27.01.2002 per “cardiopalmo”.
Il paziente, affetto da rinite allergica stagionale con episodi asmatici, in trattamento con Zirtec e Bentelan nei periodi critici, nei giorni precedenti l’osservazione ha accusato una forma di rinite acuta assai fastidiosa con difficoltà di respirazione nasale.
L’assistito per contrastare quest’ultimo sintomo, il giorno precedente aveva assunto, di spontanea iniziativa, 40 inalazioni di Vicks inalante, un medicinale contenente canfora e mentolo. Il paziente non aveva assunto caffeina, stupefacenti, farmaci adrenergici o alcool.
L’esame obiettivo ha rilevato aia cardiaca nei limiti, toni aritmici, concitati con frequenza di circa 120’, mucosa nasale ipertrofica. Il paziente non riferisce situazioni concomitanti di stress. L’ECG ha evidenziato un quadro di fibrillazione atriale parossistica.
In via precauzionale è stata richiesta consulenza cardiologica, in seguito alla quale il paziente è stato ricoverato dopo visita al pronto soccorso, nell’Azienda Ospedaliera di Padova.
Il paziente è stato trattato inizialmente con bolo e.v. di propafenone senza esito, ed è tornato spontaneamente a ritmo sinusale dopo circa 24 ore. La scomparsa dei sintomi è stata confermata da un elettrocardiogramma mentre un ecocardiogramma ha mostrato solo i segni di un modesto prolasso mitralico senza significato clinico.
Nelle banche dati di tossicologia risulta che i due principi attivi presenti nel medicinale oggetto di segnalazione possono causare ad alti dosaggi effetti a livello cardiaco. L’episodio di F.A. parossistica è probabilmente da attribuirsi ad un sovradosaggio di canfora e mentolo per via inalante.
L’assenza di patologie concomitanti e la scomparsa dei sintomi dopo sospensione della somministrazione del farmaco confermano l’imputabilità dell’ADR ai farmaci.

Commento della redazione
La canfora è una sostanza aromatica di odore penetrante estratta dal Cinnamomun Canfora, rapidamente assorbita dalla pelle e dai sistemi gastrointestinale e respiratorio e usata tradizionalmente per le proprietà analgesiche, antielmintiche, antifungine, antibatteriche, antinfiammatorie, diuretiche, espettoranti. L’intossicazione si manifesta inizialmente con sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, dolori epigastrici) e neurologici (eccitazione, delirio, convulsioni). In una serie di 748 pazienti intossicati in seguito all’ingestione di una quantità di canfora da 700 a 6000 mg, l’incidenza di convulsioni è stata da 4 a 42%. Una modesta tachicardia è comune nei pazienti con stimolazione del SNC. In seguito può insorgere depressione del SNC caratterizzata da apnea e potenzialmente coma.
La dose letale è di 1g nei bambini e di 50-500 mg/kg negli adulti.
L’olio canforato (sospeso dal mercato UK e USA) conteneva il 20% di canfora e quindi 5ml contenevano 1g di canfora.
La canfora è disponibile in Italia per uso esterno come soluzione idroalcolica o oleosa al 10%. In associazione ad altre essenze o farmaci, è contenuta in unguenti e medicinali per via inalatoria, orale e rettale, la maggior parte senza obbligo di prescrizione medica. Il mentolo è un alcool ottenuto dagli oli volatili di varie specie di Menta. La sua azione anticongestionale nasale può essere dovuta ad un effetto inibitorio sui canali del calcio. In un piccolo studio clinico si è osservato che il mentolo ha un leggero effetto di cardioaccelerazione. I sintomi più comuni della intossicazione sono nausea, vomito, dolore addominale vertigini, atassia, sonnolenza e coma. Dopo somministrazione cronica è stata riportata fibrillazione striale idiopatica. La dose tossica nell’uomo non è conosciuta, nell’animale la LD50 è nel range di 2-3 grammi al giorno. La dose terapeutica è di 0,2-0,4 ml tre volte al giorno.
Il Vicks inalante contiene 415,4 mg di canfora e 415,4 mg di mentolo. Il foglio illustrativo consiglia di ripetere l’inalazione in ogni narice più volte al giorno e contemporaneamente avverte di non superare le dosi indicate senza consiglio del medico. Dal momento che i principi attivi non sono privi di tossicità, e che il medicinale è di automedicazione, sarebbe utile indicare chiaramente una quantità massima di inalazioni al giorno. Nel caso sopra descritto esiste la relazione temporale tra farmaco e reazione avversa, tuttavia non si possono escludere spiegazioni alternative quali:

1. la notte insonne per il raffreddore (una notte insonne episodica fa brutti scherzi a chi non è abituato: documentate crisi ipertensive, aritmie etc.)
2. lo Zirtec, magari assunto in dose doppia inavvertitamente o consciamente (nota la relazione tra antistaminici e allungamento del QT)
3. altri fattori predisponenti le aritmie, come il prolasso mitralico.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia,Università di Bologna