In questo numero

Reazioni avverse da farmaci in pediatria
Quale FANS nei bambini?
Corticosteroidi per via inalatoria e ritardo della crescita nel bambino asmatico
Lasonil: botte vecchia, vino nuovo!
Segnali dal mondo

Reazioni avverse da farmaci in pediatria

Nel 1963 in un editoriale i bambini venivano chiamati “orfani terapeutici”. Già allora era noto infatti che le ditte farmaceutiche non hanno interesse particolare nel condurre studi clinici in pediatria in quanto sono complessi e hanno un basso ritorno economico. Per anni è stata convinzione comune che i bambini, soggetti alle stesse malattie degli adulti, dovessero essere trattati con gli stessi farmaci, sperimentati però solo sugli adulti. Negli Stati Uniti solo un terzo dei farmaci usati nei bambini è stato studiato adeguatamente su di loro ed ha quindi indicazioni specifiche in pediatria, e questa percentuale è tanto più bassa quanto più ci avviciniamo all’epoca neonatale. Per questo motivo i pediatri e chi usa farmaci nei bambini, soprattutto in ambito ospedaliero, deve spesso utilizzarli al di fuori delle indicazioni d’uso (uso off-label). Una indagine eseguita dall’Istituto di Ricerche Mario Negri ha mostrato che dei 9741 farmaci presenti sul mercato italiano nel periodo 1996-1997, 205 (2,1%) erano registrati per l’uso in età pediatrica e solo per 134 prodotti erano state condotte sperimentazioni cliniche controllate nei bambini. Questa situazione è comune a molti Paesi (Eur J Clin Pharmacol, 2002)
L’uso off-label non è sempre associato ad una errata prescrizione. Il pediatra ha l’obbligo di prescrivere il miglior trattamento possibile e quindi l’uso off-label può essere solo la conseguenza di una mancanza di alternative terapeutiche. D’altra parte molti studi di recente pubblicazione hanno evidenziato come spesso, a livello pediatrico, ci sia in Italia un uso non corretto, soprattutto per alcune classi terapeutiche (antiasmatici, antibiotici, FANS).
Un recente studio sulle prescrizioni di antibiotici in pediatria eseguito in Emilia Romagna ha mostrato che, rispetto ad altri Paesi europei, in Italia esiste un generale abuso di questi farmaci. Il 52% dei ragazzi sotto i 15 anni aveva ricevuto almeno una prescrizione di antibiotico sistemico nel corso dell’anno dello studio, e questa percentuale saliva a oltre il 70% nei bambini di 1-2 anni (J Antimicrob Chemother, 2003).
Un altro recente studio che ha analizzato le prescrizioni di antiasmatici in pediatria in 17 ASL partecipanti al progetto ARNO ha evidenziato come questi farmaci siano prescritti spesso per patologie differenti dall’asma, e come molti bambini vengano trattati con terapie la cui efficacia è discutibile (Eur J Clin Pharmacol, 2003).
Questa situazione sottolinea ancor di più il valore delle informazioni che provengono dalla segnalazione spontanea in pediatria, non solo per conoscere segnali di allerta, ma anche per dare indicazioni importanti nella definizione del profilo di sicurezza di un farmaco utilizzato in ambito pediatrico.
In questo articolo analizziamo le segnalazioni di reazioni avverse da farmaci in età pediatrica, riportate nella banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF – www.gruppogif.org). Questa banca dati raccoglie le segnalazioni di reazioni avverse in Veneto (dal 1988), Lombardia (dal 1993), Emilia Romagna (dal 2000), Sicilia (dal 2003) e provincia autonoma di Trento (dal 1988). Della banca dati del GIF si è parlato più volte in questo bollettino: essa contiene oltre la metà delle segnalazioni italiane degli ultimi due anni.
Dall’analisi sono stati esclusi i vaccini, discussi nell’ultimo numero di FOCUS (agosto 2003).
Nel database del GIF sono attualmente presenti 1.059 segnalazioni di reazioni avverse in bambini con età inferiore a 15 anni, riferite a 273 diversi principi attivi (o combinazioni predefinite di principi attivi). La Tabella 1 mostra la distribuzione delle segnalazioni nelle varie fasce d’età con la percentuale di segnalazioni gravi.

Poco meno della metà delle segnalazioni (49%) provengono da medici ospedalieri, il restante dal territorio. Queste ultime comprendono 19 segnalazioni provenienti da farmacisti. L’esito delle segnalazioni è in larga parte la guarigione (70%). Sono però presenti due casi fatali: una bambina di 5 anni con preesistente lussazione congenita all’anca sottoposta per la quinta volta all’anestesia (propofol e mivacurio cloruro), morta per arresto cardiaco ed una ragazza di 14 anni deceduta a causa di una crisi asmatica attribuita al cotrimossazolo.
Circa la metà dei farmaci sospettati di reazioni avverse sono antibatterici sistemici (gruppo ATC J) (Figura 1).

Penicilline (amoxicillina con o senza acido clavulanico), cefalosporine (cefaclor e ceftriaxone) e macrolidi (claritromicina e azitromicina) sono gli antibatterici più segnalati.
Seguono gli analgesici (ATC N), i farmaci dell’apparato respiratorio (ATC R), quelli dell’apparato muscolo-scheletrico (ATC M) e quelli dell’apparato gastrointestinale (ATC A). Questo andamento riflette l’ampio utilizzo di queste classi di farmaci in campo pediatrico.
La Tabella 2 indica i dieci principi attivi più segnalati, responsabili del 40% delle segnalazioni.

Le reazioni avverse segnalate sono in larga parte riferite all’apparato cutaneo (44%), seguite da quelle gastrointestinali (11%), dalle alterazioni delle condizioni generali (9%) e da quelle del sistema nervoso centrale (9%) (Tabella 3).

Le reazioni cutanee sono in particolare legate all’uso di antibiotici. Si tratta spesso di reazioni non gravi; tuttavia sono presenti anche 18 eritemi multiformi, 12 sindromi di Stevens Jonhson e 3 necrolisi epidermiche tossiche. Uno di questi ultimi tre casi è stato associato al paracetamolo; tale reazione è nota nell’adulto ma in pediatria i casi riportati sono pochissimi. Questo caso è stato commentato nell’analisi dei dati del primo semestre 2003 del gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (www.gruppogif.org).
Le reazioni gastrointestinali gravi comprendono due casi di colite pseudomembranosa da antibatterici e diversi casi di sanguinamento gastrointestinale quasi sempre associato all’uso di antinfiammatori non steroidei (FANS). La valutazione del profilo di sicurezza dei FANS in pediatria merita un commento più dettagliato che viene fatto in un altro articolo in questo stesso numero del bollettino.
Le reazioni psichiatriche includono 17 casi di allucinazioni, in gran parte in bambini dai 10 ai 13 anni. I farmaci sospetti sono soprattutto antibiotici (5 casi attribuiti a macrolidi – due alla claritromicina, due a cefalosporine e uno alla rufloxacina). Tali reazioni sono riportate nel foglietto illustrativo di questi farmaci anche se riferite all’adulto.
La segnalazione attribuita alla rufloxacina in una bambina di 6 anni riportava anche vomito, perdita temporanea della vista e agitazione psicomotoria. Ricordiamo che i fluorochinoloni sono controindicati in pediatria; in totale sono sei le segnalazioni attribuite a questi farmaci.

Ventiquattro segnalazioni riportano una reazione epatica, dall’aumento delle transaminasi alla più grave epatite (13 segnalazioni). I farmaci sospetti comprendono il paracetamolo (4 segnalazioni tra cui 2 casi di epatite in bambini rispettivamente di 4 e 10 anni), l’amoxicillina + acido clavulanico (3 segnalazioni), il ceftriaxone (3 segnalazioni) e il cefaclor (2 segnalazioni).
La tossicità epatica del paracetamolo è stata oggetto di numerosi studi nell’adulto. La reazione è dose-dipendente. Una piccola parte del farmaco (2-10%) è metabolizzata tramite ossidazione ad un metabolita tossico, l’Nacetil-p-benzochinone-imina (NAPQI). L’ossidazione coinvolge il sistema del citocromo P-450, in particolare l’isoenzima CYP2E1. Il NAPQI viene normalmente coniugato dal glutatione in composti non tossici. In caso di sovradosaggio il sistema glutatione-dipendente va a saturazione e il NAPQI si coniuga con le proteine epatocellulari con possibile necrosi epatocellulare (Mutat Res, 1996). E’ stato riportato come nei bambini molto piccoli, in particolare entro il primo anno di vita, vi sia una bassa attività dell’enzima CYP2E1 e questo potrebbe contribuire ad un maggior margine di sicurezza in questa fascia d’età (Eur J Clin Pharmacol, 2003). Ricordiamo comunque che, pur restando il paracetamolo il farmaco di prima scelta in pediatria come analgesico/antipiretico, è molto importante non superare le dosi massime indicative.
La Tabella 4 evidenzia queste dosi per il paracetamolo in relazione al peso corporeo.

Tra le reazioni segnalate ve ne sono alcune, talvolta gravi, attribuite a farmaci il cui uso in pediatria alla luce del profilo rischio/beneficio può essere discutibile. Oltre al caso dei fluorochinoloni precedentemente segnalato vi sono ad esempio 4 segnalazioni da scopolamina (3 allucinazioni e una paralisi dell’accomodazione), 7 segnalazioni dall’associazione tonzilamina + lisozima + fenolpropamina (gocce nasali) in bambini con meno di due anni (tra cui una stenosi ipertrofica del piloro, un edema di Quincke, un broncospasmo e una depressione respiratoria), 3 segnalazioni da tiocolchicoside (tra cui una grave causticazione in sede di applicazione e un’asma).

Il decreto legge sulla segnalazione spontanea del maggio 2003 ha introdotto le linee guida della segnalazione limitando i casi nei quali i medici e gli operatori sanitari dovrebbero inviare la segnalazione. D’altra parte in pediatria la mancanza di studi clinici e lo scarso numero di case report pubblicati evidenziano l’importanza che può avere la segnalazione spontanea per aumentare la conoscenza del profilo di sicurezza dei farmaci in questo ambito. Chiediamo quindi ai pediatri e agli altri operatori sanitari, così come viene fatto anche in altri Paesi, di porre particolare attenzione alle reazioni avverse in età pediatrica segnalandole, soprattutto quando si tratti di reazioni serie o gravi o in bambini molto piccoli. In pediatria insomma vale ancor di più l’affermazione che “ogni vostra segnalazione può fare la differenza!”.

Quale FANS nei bambini?

E’ stato recentemente distribuito da parte del Ministero della Salute la “Guida all’uso dei farmaci per i bambini”. Il libro, tradotto dal “Medicines for Children”, formulario pediatrico nazionale inglese edito dal Royal College of Paediatricians and Child Health, rappresenta un’utile guida alla prescrizione dei farmaci in pediatria. Per quanto riguarda gli antinfiammatori non steroidei (FANS) la Guida, pur illustrando adeguatamente quelle che sono le linee guida d’utilizzo di questi farmaci, si basa però sul mercato inglese dove la situazione è molto diversa da quella italiana. In Italia infatti tra i FANS più utilizzati si trovano farmaci che non sono presenti sul mercato inglese e che quindi non vengono discussi nella Guida stessa. Riteniamo pertanto che possa essere utile commentare il profilo di rischio dei FANS in pediatria, partendo dai dati della segnalazione spontanea. L’intento è quello di chiarire l’attuale situazione del mercato italiano e riconsiderare le linee guida del loro utilizzo. Nella banca dati interregionale del GIF (www.gruppogif.org) sono presenti 111 segnalazioni riferite a FANS in pediatria, con 113 farmaci sospetti (Tabella 1).

I farmaci che hanno provocato reazioni avverse sono stati utilizzati in gran parte come sintomatici nelle flogosi delle alte vie respiratorie, come antipiretici o analgesici (Tabella 2).

Le reazioni segnalate includono reazioni gravi quali: quattro insufficienze renali acute, due porpore e una epistassi per l’ac. niflumico/morniflumato, sei angioedemi e una ulcera gastrica emorragica per l’ac. acetilsalicilico, quattro emorragie rettali e due angioedemi per il ketoprofene.
Non avendo a disposizione i dati di consumo in pediatria e commentando dati che si riferiscono a periodi diversi in diverse regioni non è possibile collegare il numero delle segnalazioni al numero degli esposti. La situazione italiana per quanto riguarda l’uso dei FANS in pediatria è comunque peculiare: il morniflumato ad esempio non è in vendita nel Regno Unito mentre in Italia è, assieme al ketoprofene, tra gli antinfiammatori più usati.
Dell’acido niflumico/morniflumato abbiamo parlato su FOCUS nel numero di agosto 2001, commentando lo studio coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità e la Dear Doctor Letter emanata dal Ministero della Salute. Le conclusioni di quell’articolo rimangono ancora valide: la scarsità di documentazione sul profilo di rischio di questo farmaco non sembra giustificare il suo largo utilizzo in pediatria. Anche il ketoprofene non ha un profilo rischio/beneficio migliore di altri FANS e la sua tossicità gastrointestinale è più alta di quella dell’ibuprofene, come evidenziato anche dalle segnalazioni spontanee.
Le indicazioni d’uso ricordate dalla Guida sono assolutamente condivisibili, e sono state già riportate nel nostro bollettino: come analgesico/antipiretico nelle situazioni più comuni il farmaco di prima scelta è il paracetamolo. Quando serva un antinfiammatorio quello con il miglior rapporto rischio/beneficio è l’ibuprofene. L’ac. acetilsalicilico rimane controindicato per la sua associazione con la pur rarissima sindrome di Reye, come ribadito nello scorso ottobre dal CSM inglese. Gli antinfiammatori sistemici (codice ATC M01A) con indicazioni in pediatria in commercio in Italia sono pochi (Tabella 3).

Gli altri FANS sono controindicati, anche se alcuni di questi vengono citati come utilizzabili nel bambino dalla Guida (diclofenac e piroxicam). Tutti i FANS sono sconsigliati nei bambini entro i 6 mesi di vita, tranne particolare situazioni specialistiche come l’uso dell’indometacina nel trattamento del dotto arterioso pervio.
L’ac. acetilsalicilico da solo è presente in un’unica specialità con indicazioni in pediatria, il Cemirit pediatrico (compresse da 200 mg). Quasi tutte le altre specialità a base di acido acetilsalicilico sono controindicate sotto i 12 anni. Non viene detto nulla al riguardo per il Cardioaspirin (compresse da 100 mg) che però ha indicazioni esclusivamente cardiovascolari e l’Aspirinetta (compresse da 100 mg). Una attenta analisi dei FANS in commercio ha messo in evidenza alcune incongruenze che indubbiamente possono generare confusione in chi li deve prescrivere. Lo spazio a disposizione non ci consente di fare una analisi dettagliata, che comunque non rientra negli scopi del bollettino.
Evidenziamo alcune di queste incongruenze:

E’ indubbio che alcune di queste considerazioni possano contribuire a rendere non del tutto chiare ai pediatri le indicazioni provenienti dalle linee guida. Crediamo che un ulteriore intervento del Ministero della Salute, da un lato revisionando e rendendo più uniformi i foglietti illustrativi dei FANS, dall’altro fornendo delle linee guida sul loro utilizzo in pediatria maggiormente aderenti alla realtà nazionale, contribuirà certamente a migliorare la situazione.

Per segnale si intende una possibile associazione tra un evento avverso ed un farmaco. Per sua natura il segnale basandosi su dati preliminari e non conclusivi (case report, prime segnalazioni, ecc.) necessita di ulteriori dati per confermare o meno l’associazione causale tra l’evento e il farmaco. In questo senso quanto viene pubblicato in questa rubrica ha il significato di attirare l’attenzione e la vigilanza del lettore.

CELECOXIB E LUPUS ERITEMATOSO
Nel numero di Reactions del 27 settembre 2003 viene riportato e descritto il primo caso di lupus eritematoso associato all’assunzione di celecoxib in una donna di 68 anni, che stava assumendo il farmaco per una gonartrite. La paziente, in trattamento con atorvastatina e telmisartan per disturbi di ipercolesterolemia e ipertensione, ha cominciato una terapia a base di celecoxib con una dose di 200 mg al giorno. Dopo due settimane dall’inizio dell’assunzione del farmaco la signora ha sviluppato un’artromialgia generalizzata e un esantema cutaneo micropapulare associato ad un eritema a livello della eminenza malare (rash malare). I sintomi si sono risolti dopo la sospensione del farmaco e dopo l’assunzione di antistaminici e corticosteroidi per tre giorni. Successivamente la paziente ha riassunto ogni 24 ore e per un periodo superiore ai tre giorni una dose di 200 mg di celecoxib, sviluppando una sintomatologia simile a quella precedente. Test di screening sensibili hanno rivelato la presenza di anticorpi antinucleari ANA ed una biopsia cutanea ha confermato la diagnosi di lupus eritematoso. E’ interessante notare come nella banca dati dell’OMS siano descritti otto casi di lupus eritematoso associati a celecoxib, ma questo caso, a nostra conoscenza, è il primo case report pubblicato. Nella banca dati dell’OMS sono riportati anche 12 casi di lupus eritematoso associati a rofecoxib, ed 1 caso associato a valdecoxib.

POSSIBILE INTERAZIONE TRA IL WARFARIN ED IL SUCCO DI MIRTILLO
Secondo un articolo pubblicato nel mese di settembre di Current Problems in Pharmacovigilance negli ultimi 4 anni il CSM inglese (Committee on Safety of Medicines) ha ricevuto cinque segnalazioni che indicano una possibile interazione tra il warfarin e il succo di mirtillo, riportando in tutti e cinque i casi un’alterazione nei valori di INR (International Normalised Ratio). E' stato segnalato un caso fatale che ha coinvolto un uomo il cui INR è salito in modo drammatico superando il valore di 50 dopo aver iniziato, 6 settimane prima, ad assumere in concomitanza con una terapia farmacologia a base di warfarin il succo di mirtillo. Questo paziente è deceduto per la comparsa di una emorragia gastrointestinale e pericardica. Anche in tutti gli altri casi sono stati superati i valori norma di INR, ma risoltisi con esito favorevole dopo la sospensione del farmaco.
Secondo il CSM l’interazione farmacologica è biologicamente plausibile poiché il succo di mirtillo contiene diverse sostanze antiossidanti, tra cui i flavonoidi, in grado di inibire l'attività del citocromo P450 ed il warfarin è principalmente metabolizzato dall’isoenzima CYP2C9. E’ possibile che i costituenti presenti nel succo di mirtillo possano essere diversi a seconda della qualità del frutto e che questa variazione possa influire sulla potenziale interazione farmacologica con il warfarin. Tuttavia la casistica ridotta e la mancanza di studi specifici non permettono di definire il reale rischio di questa interazione. Per una maggior sicurezza è consigliabile che i medici pongano attenzione al paziente in trattamento con warfarin e che sta contemporaneamente assumendo succhi o altre preparazioni a base di mirtillo.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia,Università di Bologna