FOCUS: Bollettino di Farmacovigilanza

ANNO XI - N. 38 - PUBBLICAZIONE TRIMESTRALE

AGOSTO 2004

Stampa ad esclusivo uso interno delle ULSS

Regione del Veneto


Bollettino di Farmacovigilanza

ISDB MEMBER
(International Society of Drug Bulletins)

In questo numero

-->Farmaci e gravidanza: parliamone ancora. Gli antimicrobici
-->Caso rosuvastatina: guerra farmacologica o farmacoeconomica?
-->Tossicità muscolare o polineuropatia periferica da statine?
-->La finasteride può causare depressione?

ARGOMENTI

Farmaci e gravidanza: parliamone ancora

Con questo articolo riprendiamo l’argomento dei farmaci in gravidanza, già affrontato in passato (FOCUS n. 15, agosto 1998, e n. 27, agosto 2001) e che suscita generalmente notevole interesse tra i medici per i suoi risvolti pratici. Ad ogni medico può capitare di trovarsi di fronte a due problemi:

  1. la necessità terapeutica di prescrivere un farmaco a una donna incinta;
  2. l’esigenza di dare informazioni sui possibili effetti negativi di un farmaco assunto (consapevolmente o meno) durante la gravidanza.

E’ noto che le informazioni sulla sicurezza dei farmaci in gravidanza sono limitate sia per quanto riguarda gli effetti sul feto che sulla madre. Questo è legato da un lato all’esclusione delle donne gravide dalle sperimentazioni pre-marketing dall’altro alla carenza di studi epidemiologici.
Per quanto riguarda gli aspetti generali del problema rimandiamo alla letteratura specializzata limitandoci qui a ricordare solo alcuni principi di base.

  1. Esiste un breve periodo di latenza che va dal concepimento fino a due settimane e mezzo, nel quale vige quella che viene chiamata la “legge del tutto o nulla”. Infatti l'eventuale danno del prodotto del concepimento ne comporta o la morte e l'interruzione spontanea della gravidanza o la sopravvivenza senza anomalie in quanto le cellule ancora non differenziate sono in grado di riprodursi e rimpiazzare quelle eventualmente perse. Naturalmente l’evento aborto non è da considerarsi assenza di danno ma, date le circostanze, il danno minore!
  2. L’embriogenesi è completata verso la 12ª settimana ed è quindi evidente che la somministrazione di farmaci dopo tale data non causerà malformazione fetale. Potrebbe però causare arresto della crescita, alterazioni ossee, della migrazione neuronale e delle performance mentali e comportamentali.
  3. L’eventuale effetto teratogeno di una sostanza è per lo più dose-dipendente.
  4. Per l’assunzione di più farmaci contemporaneamente i dati sull'effetto teratogeno, ottenuti negli animali di laboratorio e dall'esperienza clinica, possono non essere sufficienti in quanto un farmaco può interagire con il metabolismo di un altro in maniera non prevedibile.

E’ sempre arduo dare delle certezze in questo campo, tuttavia è possibile fornire delle indicazioni di massima, sulla base dell’esperienza accumulata nel tempo, che possono aiutare il medico nelle due situazioni sopra prospettate. Così, a partire da questo numero, cercheremo di fornire alcuni dati sulle classi di farmaci di più ampio utilizzo. All’interno della redazione questa serie di articoli saranno specificamente curati, per la sua diretta esperienza nel campo, dalla dott.ssa Serena Belli del Consultorio Genetico di Trento. Buona lettura!

Gli antimicrobici

Dati della letteratura evidenziano che circa il 10% delle donne gravide fa uso di antibiotici, che vengono prescritti sia per patologie intercorrenti che per patologie propriamente correlate alla gravidanza quali infezioni delle vie urinarie, infezioni vaginali da streptococco beta-emolitico, infezioni da toxoplasma, senza dimenticare patologie ricomparse nel nostro paese in questi ultimi anni, come la tubercolosi e la malaria che, quando colpiscono una donna gravida, possono avere una sintomatologia più grave e richiedono quindi un trattamento aggressivo con impegno di più molecole.
Da un punto di vista pratico è possibile, dividendo gli antimicrobici per categoria, dare alcune indicazioni, almeno sui farmaci di maggiore utilizzo, ricordando che la scelta del medico, all’interno di ogni singola categoria, dovrà in ogni caso cadere su quelle molecole utilizzate da più tempo, evitando la prescrizione di farmaci messi in commercio in tempi recenti, in quanto per tali sostanze mancano i dati relativi alla esposizione fetale.

Penicilline
Si tratta di farmaci in commercio da moltissimi anni, per i quali non c’è mai stata l’evidenza di una attività teratogena, vengono pertanto considerati sicuri in gravidanza. Anche l’associazione con gli inibitori delle beta-lattamasi, ad esempio amoxicillina con acido clavulanico, è considerata sicura in gravidanza, non essendo mai stata messa in relazione con malformazione fetale nei nati esposti in utero. Anche i dati sperimentali, nell’animale, confermano tali risultati.

Cefalosporine
Questi antibiotici sono considerati sicuri in gravidanza, sia i dati sperimentali (molti) che nell’uomo (un po’ meno) non evidenziano alcuna attività teratogena. Comunque l’uso delle cefalosporine più recenti deve essere prudente, dato che mancano dati sulla somministrazione in gravidanza.

Macrolidi
Sono per lo più farmaci in uso da moltissimi anni, per i quali, in generale, non vi sono controindicazioni all’uso in gravidanza. L’eritromicina viene consigliata a donne allergiche alle penicilline, come valido sostituto. Inoltre la somministrazione a termine di gravidanza, in caso di rottura prematura delle membrane o anche per altre patologie infettive materne, si associa ad una ridotta frequenza di parto pretermine e di complicazioni neonatali (distress respiratorio, sepsi, enterocolite necrotizzante ecc). La spiramicina per la sua capacità di penetrare la placenta (dove raggiunge concentrazioni da 2 a 5 volte superiori a quelle del siero materno) viene utilizzata per il trattamento della toxoplasmosi in gravidanza. I dati disponibili, tra cui un ampio studio caso-controllo ungherese, non evidenziano problemi di teratogenicità.
A questo gruppo appartiene anche la claritromicina che, in base ai consumi del Veneto, risulta il secondo antibiotico più prescritto dopo l’amoxicillina. I dati sull’uomo riguardanti il suo uso in gravidanza sono limitati a due lavori, consistenti rispettivamente in una serie clinica di 34 gravidanze in cui la madre aveva assunto claritromicina nel primo trimestre o all’inizio del secondo, e in uno studio retrospettivo su 149 nati esposti in utero a tale farmaco. In entrambi gli studi non è stato osservato un incremento di malformazioni congenite rispetto all’atteso. Studi non pubblicati, riguardanti l’animale da esperimento hanno riportato un aumentato tasso di anomalie cardiovascolari e palatoschisi nella prole, per dosi rispettivamente da 6 a 25 volte superiori a quelle terapeutiche per l'uomo. La claritromicina, pertanto, non dovrebbe essere considerato un farmaco di prima scelta in gravidanza anche se il rischio malformativo è certamente modesto. Fra gli azalidi la più utilizzata è l’azitromicina; data la recente introduzione in commercio non sono riportati studi epidemiologici in campo umano sul suo uso in gravidanza. Studi sugli animali non hanno comunque evidenziato effetti embriotossici e/o teratogeni.

Fluorochinoloni
A questa classe di antibiotici appartengono la levofloxacina e la ciprofloxacina, che si trovano rispettivamente in quarta ed ottava posizione nell’elenco degli antibiotici più prescritti in Veneto. I dati riguardanti l'animale da esperimento in gravidanza non evidenziano alcun aumento di anomalie congenite nei nati esposti in utero. Però ad alti dosaggi (tossici per la madre) possono causare ridotto peso, ridotta vitalità neonatale e ritardo di ossificazione. Non sono invece pubblicati studi epidemiologici riguardanti l’assunzione di tali farmaci da parte di donne in gravidanza. Ricordiamo che i fluorochinoloni vanno comunque evitati in gravidanza perché tossici nei confronti della cartilagine in via di sviluppo. L’osservazione di artropatia con erosioni cartilaginee in studi sperimentali su giovani cani e su topi e, nell’applicazione clinica, di artralgia in adolescenti trattati con tale sostanza, ne hanno sconsigliato l’uso nei giovani e nelle donne in gravidanza. Va sottolineato, peraltro, che in una serie di 38 pazienti a cui erano stati somministrati chinolonici prima della 6ª settimana, ed i cui bambini erano stati seguiti per una media di 34 mesi dopo la nascita, non sono stati osservati disordini scheletrici, anche se sarebbe necessario avere a disposizione dati di follow-up a più lungo termine o i risultati di esami di risonanza magnetica per potere escludere la comparsa di danni ossei o cartilaginei nelle fasi di accrescimento.

Aminoglicosidi
Si tratta di antibiotici necessari per trattare infezioni da gram-negativi che per lo più vengono utilizzati per via parenterale in regime di ricovero ospedaliero. Gli studi epidemiologici in campo umano sono limitati, tuttavia un rischio di malformazioni, seppur piccolo, non può essere escluso. Possono inoltre comportare un incremento di rischio di otossicità o nefrotossicità fetale.
Per questo motivo la somministrazione in gravidanza deve essere cauta e solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Fa eccezione, a causa dello scarso assorbimento sistemico degli aminoglicosidi quando somministrati per via orale, l’uso della neomicina per os per il trattamento di forme gastroenteriche: uno studio epidemiologico non ha evidenziato alcun aumento di rischio di anomalia congenita nei nati esposti in utero. Anche la neomicina comunque, somministrata per via parenterale ad alti dosaggi in animali da esperimento, ha causato perdita dell'udito.

Tetracicline
E’ una delle classi di antibiotici con il più ampio spettro. Secondo numerosi studi epidemiologici l’assunzione nel primo trimestre di gravidanza non è stata messa in relazione con un aumentato rischio, rispetto all’atteso, di anomalie nel nascituro. Esiste peraltro la segnalazione di un piccolo gruppo di donne, che avevano assunto tetracicline nel primo trimestre, nei cui figli è stata trovata una aumentata incidenza di malformazioni cardiache (trasposizione dei grossi vasi).
L’assunzione nel corso del secondo/terzo trimestre di gravidanza può provocare una pigmentazione scura della dentatura decidua del neonato. Tale pigmentazione ha unicamente una valenza estetica e non sembra interessare la dentatura permanente, né predisporre la dentatura alla carie.
Casi di epatotossicità materna, alcuni mortali, sono stati riportati in donne gravide che utilizzavano tetracicline ad alte dosi o per periodi prolungati.
Per i motivi sopra esposti si ritiene preferibile evitare la somministrazione di tetracicline in gravidanza, preferendo farmaci che abbiano un profilo di sicurezza maggiore.

Sulfamidici
In base ai più recenti studi epidemiologici sembrerebbe esservi un incremento di rischio di alcune anomalie (in particolare schisi facciale, anomalie cardiovascolari e del tratto urinario) a seguito dell’ esposizione intrauterina a sulfametossazolo + trimetoprim nel primo trimestre di gravidanza. Studi sugli animali segnalano, per l’esposizione a dosi elevate di trimetoprim, una aumentata incidenza di danni scheletrici. Data l’interferenza di tale sostanza con il metabolismo dei folati l’assunzione di una supplementazione vitaminica contenente acido folico ridurrebbe tale rischio. Sconsigliata è anche l’assunzione di sulfametossazolo+trimetoprim in vicinanza del parto in quanto la competizione del farmaco con la bilirubina per il legame con l’albumina può portare alla comparsa di ittero nucleare nel neonato.

Metronidazolo
E’ un agente antimicrobico, con attività sia antibatterica che antiprotozoaria, largamente utilizzato nelle donne per il trattamento di alcune infezioni sessualmente trasmesse. Il metronidazolo attraversa la placenta ed entra rapidamente nel circolo sanguigno fetale. Sono stati riportati in letteratura casi di malformazioni fetali in donne esposte al farmaco durante la gravidanza, tuttavia alcuni studi di coorte non hanno evidenziato un aumento complessivo del rischio malformativo (in uno di questi tuttavia vi era un incrementato, anche se non significativo, rischio di neuroblastomi). Il suo utilizzo in gravidanza va valutato con attenzione, esposizioni accidentali non dovrebbero tuttavia portare a consigliare l’aborto.

Antimicotici
Tra gli antimicotici più utilizzati si trova l’itraconazolo che nell'animale da esperimento, ad alti dosaggi, ha causato un aumento di malformazioni congenite nei nati esposti in utero. Si è evidenziato che tali malformazioni sono secondarie ad un effetto adrenergico del farmaco, effetto non presente nell'uomo per cui, in caso di assunzione materna, non dovrebbero esserci rischio di malformazioni congenite. In realtà i dati della letteratura sono alquanto controversi: l’assunzione sporadica di itraconazolo in gravidanza sembrerebbe senza rischi, al contrario l’uso prolungato è da evitare in quanto può causare un aumentato rischio di malformazione congenita, in particolare a carico degli arti. In una casistica di circa 70 casi, in cui la madre aveva assunto una singola dose di tale sostanza durante l’organogenesi, non sono state osservate anomalie alla nascita. Anche secondo uno studio prospettico di coorte, nella prole di 198 donne trattate con itraconazolo nel primo trimestre di gravidanza, la frequenza di malformazioni maggiori non era superiore all’atteso. Tra le donne esposte al farmaco il tasso di insuccesso riproduttivo era però più elevato.
Per quanto riguarda il fluconazolo (che si trova in seconda posizione nei dati di consumo del Veneto) l’osservazione di un raro spettro di anomalie in quattro bambini esposti cronicamente in utero ad elevate dosi del farmaco durante il primo trimestre di gravidanza suggerisce la possibilità che a tale trattamento si associ un potenziale rischio teratogeno. Tali effetti sarebbero dose-dipendenti così, in base a studi epidemiologici caso-controllo e ad una serie di casi clinici, non sembrerebbe esservi un incremento di rischio di anomalie nella prole per l’uso di fluconazolo in singola dose o a basse dosi (150 mg/die).
Per il ketoconazolo non sono stati riportati casi di malformazione nell’uomo, tuttavia va raccomandata particolare cautela in quanto si sono avuti casi di sindattilia e oligodattilia in animali da esperimento. Pochi sono gli studi disponibili per gli altri imidazolici anche se non sembrano emergere particolari allarmi per l’uso topico. Ovviamente non possiamo che sconsigliare l’uso in gravidanza del voriconazolo (di recente immissione in commercio) per mancanza di dati a disposizione.
Da evitare in gravidanza è la somministrazione della griseofulvina per la quale sono stati riportati casi di palatoschisi, insufficienza cardiaca sinistra ipoplastica e nascita di gemelli congiunti. Più sicuro sembra l’utilizzo dell’amfotericina B in quanto somministrata a diverse donne gravide senza conseguenze malformative, anche se la sua sicurezza nel primo trimestre non è stata stabilita attraverso studi specifici. Infine non vi sono dati di teratogenicità per la terbinafina, tuttavia la possibilità di tossicità epatica materna ne sconsiglia, a nostro parere, l’uso sistemico in gravidanza.

Antivirali
Tra gli antivirali quello più utilizzato è l’aciclovir. I dati in campo umano sull’impiego di questa sostanza in gravidanza non sono numerosi. Dal 1984 al 1998 la ditta produttrice ha istituito un Registro Internazionale “Aciclovir in gravidanza” dove sono state registrate poco più di 600 gravidanze esposte al farmaco, nel primo o secondo trimestre. La frequenza di anomalie congenite nei nati non è stata più elevata dell’atteso. Inoltre non si è osservato uno spettro ricorrente di anomalie alla nascita.
Negli animali i dati sono contrastanti: in seguito a somministrazione di aciclovir in topi, ratti o conigli, in dosi inferiori, pari o superiori a quelle utilizzate a scopo terapeutico nell’uomo, non è stato osservato un incremento di frequenza di malformazioni; alle dosi più elevate per via endovenosa (pari a tre volte la dose umana) è stato osservato deficit di crescita intrauterina. In altri studi nel ratto, in seguito ad esposizione intrauterina a dosi 2-10 volte quelle terapeutiche, è stato osservato un incremento di frequenza di morte fetale, deficit di crescita, e anomalie congenite (soprattutto cranio-facciali e scheletriche); per esposizioni analoghe (3-10 volte la massima dose usata in campo umano) è stata segnalata inoltre la possibilità di ipoplasia timica e disfunzioni immunologiche.

Come si può vedere proprio tra i farmaci più largamente prescritti vi sono molecole che sarebbe opportuno utilizzare con cautela (claritromicina, azalidi, tetracicline), se non evitare del tutto (fluorochinolonici, sulfametossazolo + trimetoprim, fluconazolo), durante la gravidanza. Inoltre considerando che spesso le gravidanze arrivano inaspettate è evidente che tali farmaci andrebbero prescritti con cautela a tutte le donne in età fertile, anche in considerazione del fatto che sono disponibili molecole altrettanto efficaci che comportano meno rischi. Aggiungiamo che alcuni antibiotici sono antagonisti dell’acido folico, pertanto sarebbe buona norma associare alla terapia antibiotica un supplemento di tale vitamina. Ricordiamo anzi che ogni donna in età fertile dovrebbe assumere una piccola dose giornaliera (0,4 mg/die) di acido folico per la sua nota attività protettrice nei confronti di quelle gravi malformazioni che sono i difetti del tubo neurale.

Caso rosuvastastina: guerra farmacologica o farmacoeconomica?

A seguito di segnalazioni spontanee di rabdomiolisi da rosuvastatina (Crestor, Provisacor, Simestat) l’AstraZeneca ha recentemente modificato, in accordo con il Ministero della Salute, il riassunto delle caratteristiche del farmaco. Le modifiche riguardano la dose iniziale raccomandata (10 mg/die), le modalità di aggiustamento del dosaggio (aumentare a 20 mg, se necessario, solo dopo 4 settimane dall’inizio della terapia; riservare la dose di 40 mg solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare e sotto supervisione specialistica) e le controindicazioni (per la dose di 40 mg) per i pazienti che presentano fattori di rischio per miopatia/rabdomiolisi (quali ad esempio insufficienza renale moderata, ipotiroidismo, uso di fibrati, ecc.).
Il profilo di tollerabilità della rosuvastatina unitamente alla necessità terapeutica di avere o meno a disposizione un ulteriore ipolipemizzante sono oggetto di un’accesa discussione dall’inizio della sua introduzione in commercio. In prima fila nella “guerra” contro la rosuvastatina si è subito schierata Public Citizen una delle più importanti associazione dei consumatori degli USA, che ha richiesto alla FDA il ritiro del farmaco dal commercio sulla base dei casi segnalati di rabdomiolisi e danno renale (tra cui insufficienza renale che rappresenta una novità per una statina se non come conseguenza della rabdomiolisi).
Anche Lancet è scesa in campo con un editoriale dal titolo, estremamente significativo, “The statin wars: why Astrazeneca must retreat” (Lancet 2003; 362:1341).
L’articolo mette in discussione innanzitutto la campagna promozionale da un miliardo di dollari, nel primo anno di lancio sul mercato, considerata esagerata per un farmaco considerato di discutibile valore. Vengono inoltre criticati i trial clinici del programma “Galaxy”, cavallo di battaglia su cui si basa la strategia di vendita della rosuvastatina. Si legge nell’editoriale “Pur non essendo presente alcuno studio con end point clinico già conseguito l’azienda ha deciso di commercializzare la rosuvastatina applicando sofismi statistici, spingendo il programma Galaxy nel regno dell’astrologia piuttosto che dell’astronomia”. L’articolo polemizza anche con un'altra autorevole rivista scientifica, viene infatti definito come "promozionale" uno studio, a firma di un dipendente di AstraZeneca, pubblicato sul supplemento del marzo 2003 dell'American Journal of Cardiology (Am J Cardiol 2003; 91, 5A: 3C-10C). Si legge: "È difficile comprendere come tale ricerca di natura commerciale sia potuta comparire su un rispettato giornale medico peer-reviewed". Lancet infine sottolinea come il problema della sicurezza sia di primaria importanza nell'uso delle statine, ricordando come la Bayer sia stata costretta a ritirare dal commercio la cerivastatina per l’elevata incidenza di rabdomiolisi. Il rovente articolo mantiene la propria verve sino alla fine, concludendo che “finchè non saranno disponibili dati sufficienti di efficacia e sicurezza i medici dovrebbero pensarci bene prima di prescrivere questo farmaco”
Pronte ed altrettanto decise le risposte di AstraZeneca, che ribatte su tutti i fronti tanto agli attacchi di Public Citizen quanto a quelli di Lancet.Viene difesa a spada tratta la buona conduzione degli studi clinici premarketing a suon di numeri, dati clinici e autorevoli citazioni bibliografiche, affermando che per qualsiasi farmaco raramente sono disponibili dati di esito, mai prodotti a questo stadio iniziale neppure per le “vecchie” statine. Ovviamente vengono prese le distanze dalle affermazioni di Public Citizen dichiarando che gli eventi avversi sinora riportati non alterano sostanzialmente la definizione del profilo di sicurezza del farmaco, definito viceversa “il farmaco anticolesterolo più studiato nella fase pre-marketing, e con un profilo di sicurezza paragonabile a quello delle altre statine in commercio, con in più la capacità, rispetto alle altre, di consentire ai pazienti di raggiungere più facilmente i livelli di colesterolemia attesi” (Lancet 2003; 362:1498).
Com’era prevedibile la controversia ha suscitato un animato dibattito nel mondo della medicina, che vede schierarsi a favore o contro l’una o l’altra posizione stimati professionisti del settore, alimentando questa battaglia a colpi accuse, smentite e rettifiche che, è inevitabile, alla fine non fanno altro che confondere il lettore che vorrebbe trarre chiare conclusioni.
Recentemente Public Citizen in un articolo su Lancet del 26 giugno (Lancet 2004; 363:2189-2190) oltre a ribadire le proprie posizioni ha reso noto il numero di segnalazioni di rabdiomiolisi e insufficienza renale presenti nel database della FDA (AERS) sino al 13 aprile di quest’anno: rispettivamente 18 casi (11 a 10 mg, 5 a 20 mg, 2 a 40 mg) e 12 casi (9 a 10 mg, 1 a 40 mg, 1 a 80 mg e 1 a dose non specificata).
A questi dati si aggiungono quelli di Health Canada che ha denunciato, fino alla data del 15 giugno, il verificarsi in Canada di 8 casi di rabdomiolisi (2 a 10 mg, 5 a 40 mg e 1 a dose non specificata), precisando che tutti i pazienti presentavano fattori predisponenti di rischio. In UK (sino all’8 giugno) sono stati segnalati 6 casi di rabdomiolisi (5 a 40 mg, 1 a 80 mg) molti dei quali presentavano fattori predisponenti.
E’ difficile, con gli attuali dati a disposizione, affermare che la rosuvastatina presenta un rischio di rabdomiolisi superiore a quello delle altre statine, tuttavia i dati sulla tossicità renale (confermati anche dalle modifiche apportate alla scheda tecnica e presenti, come la rabdomiolisi, anche alla dose raccomandata di 10 mg/die) rappresentano un evidente limite per questo farmaco. Inoltre la rosuvastatina è l’ennesimo ipolipemizzante lanciato in un mercato che già vede presenti statine di uso consolidato con ottimi risultati di efficacia e sicurezza (vedi anche Dialogo sui Farmaci 2004; 2:106-108). Sembrerebbe quindi assurdo investire milioni di dollari in questa circostanza, non fosse che, ricordiamo, le statine sono tra i farmaci più venduti al mondo; nel 2002 la sola atorvastatina ha fatto rendere alla ditta produttrice ben 8 miliardi di dollari, risultando il farmaco più venduto. La domanda quindi che molti si pongono può essere la seguente: la discussione in atto è alimentata da perplessità farmacologiche o trattasi di battaglia commerciale tesa a conquistare/conservare quote di un mercato di vastissime proporzioni?
Tra le lettere spedite a Lancet ve ne è una che pone l’accento su quello che forse è il problema che sta a monte. Gli autori ricordano che ogni anno vengono spesi miliardi di dollari per lanciare farmaci me-too (che curano patologie già ben trattate con altri farmaci) a scapito dello sviluppo di farmaci innovativi, e quindi del benessere del cittadino, per interessi di natura puramente commerciale.

Tossicità muscolare o polineuropatia periferica da statine?

Le statine sono tra i farmaci più consumati nella maggior parte dei paesi Europei e negli Usa.
In Italia il rapporto dell’Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali (OsMed) mostra che dal 2002 al 2003 si passa da 29 a 37 DDD/1000 abitanti/die e che simvastatina e atorvastatina sono salite rispettivamente al 2° e al 3° posto nella classifica dei principi attivi per spesa. L’efficacia e la sicurezza di questi farmaci sono state documentate in ampi studi clinici, tuttavia il loro largo utilizzo a lungo termine anche in pazienti non selezionati può determinare l’insorgenza di reazioni avverse gravi e rare che è importante conoscere e riconoscere.
Una di queste è la neuropatia periferica che, pur essendo nota e descritta sul foglietto illustrativo, è meno conosciuta rispetto alla tossicità muscolare.
Alla fine degli anni ‘90 è stata pubblicata una serie di osservazioni di neuropatie assonali in pazienti in terapia da anni con statine. Inoltre uno studio di coorte (Eur J Clin Pharmacol 2001, 56:931-3) ha indicato un piccolo aumento del rischio di neuropatia periferica idiopatica nei pazienti con iperlipidemia in trattamento con statine rispetto a quelli iperlipidemici non in trattamento e alla popolazione generale. Il rischio assoluto è basso e corrisponde ad 1 caso di neuropatia su circa 14.000 pazienti trattati con statine per un anno. La polineuropatia si manifesta con sintomi caratteristici quali intorpidimento dei piedi e delle mani, andatura instabile e parestesia alle braccia e alle gambe. In alcuni pazienti l’interruzione della terapia non ha portato a risoluzione dei sintomi.
Due anni fa è stato condotto in una regione della Danimarca uno studio caso controllo per quantificare questo rischio (Neurology 2002, 58:1333-1337). Gli autori, dopo aver escluso i soggetti con condizioni predisponenti (diabete, alcoolismo, insufficienza renale), hanno preso in considerazione tutti i pazienti in dimissione dall’ospedale regionale con diagnosi di polineuropatia periferica, diagnosticati mediante criteri clinici e neurofisiologici. Sono stati individuati, fra il 1994 ed il 1998, 166 pazienti con prima diagnosi di polineuropatia, definendone 35 certi, 54 probabili, e 77 possibili. Fra questi pazienti 9 (5,4%) avevano fatto uso di statine (8 ancora in corso) per un periodo medio di 2,8 anni. Fra i 4.150 soggetti di controllo individuati secondo una procedura randomizzata fra gli abitanti della regione (25 soggetti privi di neuropatia per ogni caso di neuropatia individuato), 66 persone (1,6%) avevano assunto statine (49 ancora in trattamento). Secondo questo studio i soggetti in terapia con statine presentano un rischio relativo di 3,7 (95% IC 1,8-7,6) di sviluppare una neuropatia periferica rispetto ai soggetti non trattati; tale rischio diventa 14,2 (95% IC 5,3-38,0) se si restringe l’analisi ai soli casi di diagnosi “certa”.
Vorremmo sottolineare che anche nello studio considerato il rischio assoluto di neuropatia risulta comunque molto basso e che gli autori evidenziano che i vantaggi delle statine superano di gran lunga i possibili rischi. Questi dati, quindi, non devono portare ad una limitazione nella prescrizione medica delle statine, ma ad una maggior consapevolezza su possibili reazioni avverse nell’uso di questi farmaci attraverso il riconoscimento di sintomi che in questo caso possono essere abbastanza aspecifici e sovrapporsi in parte a quelli della tossicità muscolare, peraltro più frequente.

Le manovre dell’esame neurologico utili

In caso di sintomi che facciano pensare ad un disturbo nervoso periferico, prima di ricorrere all’elettromiografia, sono suggerite alcune manovre neurologiche alla portata di qualsiasi medico. Se la neuropatia è così avanzata da compromettere la parte motoria basterà analizzare i movimenti nonché i riflessi osteo-tendinei correlati. Più comunemente la neuropatia periferica inizia con sintomi solo sensitivi e in questo caso sarà utile valutare i seguenti parametri:

  1. La sensibilità dolorifica: è la prima ad essere compromessa. Conviene testarla a partire dalle estremità; preferibilmenteè meglio evitare la pianta del piede, zona troppo sensibile per essere affidabile. Per testare la sensibilità dolorifica basterà usare uno spillo o una spilla, alternando la sua parte smussa (testa o margine della testa) con la sua parte appuntita e chiedendo di rispondere rispettivamente con le parole “toccato” e “punto”. Si effettua stimolando diverse parti del corpo, aspettando almeno 2 secondi tra una parte e l’altra. Il ritardo della percezione dolorifica, o sensazioni sgradevoli o diverse dall’usuale dello stimolo possono significare danno del nervo.
  2. Per testare le sensibilità vibratoria è utile adoperare un diapason a 256 hertz, da applicare sul dorso dell’alluce o sulle falangi distali delle dita, invitando il paziente a segnalare sia l’inizio della vibrazione, sia la sua fine (provocata dal blocco manuale delle “forchette”). Bisogna però, ricordare che questa prova può fornire indicazioni errate sopra i 60 anni, quando spesso la sensibilità diventa assente.
  3. Per valutare la sensibilità superficiale si può utilizzare il monofilamento: si tratta di un monofilamento di plastica da 10 g, applicato ad un cilindro di legno (o altro materiale). Essendo la pressione esercitata costante, è possibile una valutazione oggettiva dei disturbi della sensibilità. Il test siè dimostrato assai utile nel predire il rischio di ulcere diabetiche. (Per un approfondimento si veda l’ottimo articolo del dr G. Medea al sito: http://www.simg.it/servizi/servizi_riviste2003/01_2003/16.pdf

 

La finasteride può causare depressione?

La finasteride, originariamente commercializzata come farmaco utile nel trattamento dell’ipertrofia prostatica alla dose di 5 mg/die, è stata in seguito proposta, alla dose di 1 mg/die, come valido strumento per la cura dell’alopecia androgenetica (AGA).
Diversi studi hanno individuato nel diidrotestosterone (DHT), metabolita del testosterone, l’elemento chiave nella patogenesi dell’AGA e la finasteride, in quanto inibitore specifico della 5 á -reduttasi di tipo 2, diminuisce la concentrazione di DHT nell’organismo. Trial clinici commentati in diverse rassegne hanno confermato l’efficacia del farmaco nel favorire la crescita dei capelli nell’alopecia lieve-moderata e in soggetti giovani (18-41 anni), senza evidenziarne effetti a lungo termine tali da sconsigliarne l’utilizzo. I possibili effetti avversi noti della finasteride, che ricordiamo essere efficace solo finchè viene assunta, interessano principalmente la sfera sessuale e sono: diminuzione della libido, disfunzioni dell’erezione e disordini dell’eiaculazione. Si tratta di reazioni avverse, transitorie o risolvibili con la sospensione del farmaco, che colpiscono circa l’1,5% dei pazienti trattati. I lavori pubblicati in questi anni portano quindi alla conclusione che il farmaco in questione sia generalmente ben tollerato, relativamente efficace, e non possa portare a serie reazioni avverse che non siano quelle già note dal suo uso per l’ipertrofia prostatica.
Ad uscire prepotentemente dal coro è un lavoro italiano (J Dermatol 2002 ; 29:665–9) che mette in relazione, con dati sicuramente d’effetto, l’assunzione di finasteride per il trattamento dell’alopecia con la depressione. I ricercatori del Dipartimento di Dermatologia dell’Università di Milano hanno riportato che 19 pazienti (14 maschi e 5 femmine di età media 28 ± 8 anni) su 23, trattati con finasteride (Propecia®) 1 mg/die per os per il trattamento dell’alopecia androgenetica, hanno sviluppato un disturbo del l’umore (depressione moderata-grave). La depressione, in alcuni casi associata ad un marcato stato d’ansia, si è sviluppata dopo 9-19 settimane di trattamento e si è risolta dopo sospensione del farmaco. In 2 pazienti, che hanno riassunto la finasteride, la depressione si è nuovamente sviluppata entro 2 settimane.
Vista la natura degli effetti avversi nella sfera sessuale e l’indicazione per cui il farmaco è stato assunto, è plausibile pensare che la depressione possa essere in qualche modo conseguenza di un disagio psicologico piuttosto che un effetto diretto del farmaco. L’articolo citato si propone di fugare questo ed altri dubbi ponendo l’accento su alcune caratteristiche dello studio. Innanzitutto i disturbi dell’umore si sono presentati anche nei soggetti (13 su 19) che erano soddisfatti dell’effetto del farmaco sulla caduta dei capelli. Inoltre 3 dei 4 pazienti che non hanno sofferto di depressione durante il trattamento hanno affermato di non essere soddisfatti del trattamento. Le disfunzioni sessuali non sono mai state riportate o descritte dai pazienti come fattore scatenante il disagio emotivo, semmai il contrario. Solo 4 dei 15 soggetti maschi che hanno sviluppato depressione hanno avuto problemi di carattere sessuale durante il trattamento con finasteride, quali lieve riduzione della libido o del volume dell’eiaculato; nessuno di questi è sembrato però influire negativamente sulla loro vita sessuale o sull’umore. Inoltre, nessuno dei pazienti faceva uso di farmaci che influiscono sull’umore e nessuno dei pazienti soffriva, precedentemente all’assunzione di finasteride, di depressione o altri problemi psichiatrici.
Il lavoro in questione è stato successivamente oggetto di dibattito, in quanto criticato dai ricercatori della West Virginia University School of Pharmacy and Medicine che, nella stessa rivista, hanno esposto le loro perplessità (J Dermatol 2003; 30:837-9). Queste vertono principalmente sulla corretta diagnosi, definizione e grado della depressione e sulla presenza di bias riguardo la conduzione generale dello studio retrospettivo. Nella risposta che è seguita gli autori si sono difesi con fermezza dalle obiezioni sollevate dai colleghi, affermando tra l’altro di non volere sostenere verità inequivocabili ma sollevare il dubbio su un possibile evento avverso non ancora considerato. Essi concludono, infine, che la supposta relazione tra l’assunzione di finasteride e i disturbi dell’umore meriterebbe un approfondimento attraverso accurati studi.
Probabilmente ci vorrà del tempo perché tali studi vengano condotti, nel frattempo tuttavia qualche conferma arriva da case report. Il Canadian Adverse Reaction Newsletter di gennaio riporta, infatti, il caso di un uomo sulla quarantina che non aveva una storia di problemi psichiatrici trattato con finasteride per la caduta dei capelli. Dopo 3 mesi dall’inizio della terapia si sviluppò depressione descritta come moderatamente severa, insensibile al trattamento con diversi antidepressivi. La terapia con finasteride fu mantenuta per 4 anni. In seguito alla sospensione di tale trattamento la depressione si risolse in circa 2 settimane ed il paziente guarì completamente.
Ciò che può sorprendere è che tali effetti avversi non sono mai stati riportati nei trial di pazienti trattati a lungo termine con finasteride per l’ipertrofia prostatica benigna. Tuttavia il database dell’OMS riporta dal 1993 ben 691 casi di disturbi di natura psicologica, di cui 71 casi di depressione, esclusi quelli concernenti la sfera sessuale. Senza dubbio, in queste considerazioni, è da tenere presente la complessità nella diagnosi ed analisi di reazioni avverse quali i disturbi dell’umore.
Può essere interessante infine evidenziare che l’articolo in oggetto ha avuto molta risonanza anche al di fuori dal mondo accademico, divenendo oggetto di dibattito in forum su internet, il che è plausibile dato l’elevatissimo numero di soggetti colpiti da AGA.
Ci auguriamo quindi, riprendendo le riflessioni dei ricercatori dell’università di Milano, che verrà fatta maggiore attenzione al presentarsi di eventi avversi di natura psicologica conseguenti all’utilizzo di finasteride, soprattutto se utilizzata per motivi estetici, quali l’AGA.

 

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