In questo numero

Rofecoxib: cronaca di un ritiro annunciato
Farmaci e gravidanza: gli antistaminici
SSRI e aumento dei casi di suicidio in pediatria
Case Report
Dal Ministero

Rofecoxib: cronaca di un ritiro annunciato

I FATTI
L’azienda farmaceutica Merck ha annunciato il 30 settembre 2004 il ritiro volontario dalla commercializzazione a livello mondiale del Vioxx® (rofecoxib), farmaco antinfiammatorio della famiglia degli inibitori della ciclossigenasi-2 (COX-2 inibitori) indicato per il trattamento sintomatico dell’artrosi e dell’artrite reumatoide alle dosi di 12,5-25 mg/die. Il farmaco, lanciato negli Stati Uniti nel 1999, era sul mercato in più di 80 Paesi. In Italia il rofecoxib era commercializzato dalla Merck Sharp & Dohme (Vioxx® e Dolcoxx®), dalla Neopharmed (Arofexx® e Miraxx®) e dall’Istituto Gentili (Coxxil® e Dolostop®). Nel 2003 il rofecoxib era il terzo FANS più utilizzato in Italia, rappresentando da solo il 22% della spesa totale degli antinfiammatori.
La decisione dell’azienda, con decorrenza immediata, è stata presa a seguito dei risultati provenienti dallo studio clinico, randomizzato e controllato contro placebo, APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), della durata di tre anni, finalizzato a valutare l’efficacia del Vioxx, alla dose di 25 mg, nella prevenzione delle recidive dei polipi colorettali in pazienti con anamnesi positiva per adenoma colorettale. L’arruolamento dei 2600 pazienti era iniziato nel 2000 e a partire dal diciottesimo mese di trattamento è stato riscontrato un aumento del rischio relativo di eventi cardiovascolari accertati non fatali, come attacco cardiaco e ictus, nei pazienti che assumevano Vioxx rispetto a quelli che assumevano placebo (45 nel gruppo rofecoxib e 25 nel gruppo placebo).
Il tasso di eventi è risultato di circa 3/400 pazienti/anno per il placebo e di circa 6/400 pazienti/anno per i pazienti trattati con Vioxx, corrispondente ad un aumento assoluto del rischio di 3 casi aggiuntivi ogni 400 pazienti/anno di trattamento. Nessuna differenza tra i due bracci è stata invece osservata con riferimento agli eventi cardiovascolari fatali. “Abbiamo assunto questa decisione perché riteniamo sia la migliore nell’interesse dei nostri pazienti” ha commentato R.V. Gilmartin, presidente e amministratore della Merck “Siamo convinti che avremmo potuto continuare a commercializzare il Vioxx aggiungendo questi nuovi dati nell’attuale scheda tecnica; poiché, però, esistono alternative terapeutiche disponibili, sulla base degli interrogativi che questi dati possono far nascere, abbiamo concluso che il ritiro volontario fosse la decisione più coscienziosa, etica e responsabile da prendere”. Si potrebbe commentare che un comportamento coscienzioso e responsabile poteva essere adottato anche prima, ad esempio non omettendo nelle pubblicazioni alcuni dati degli studi condotti ed evitando di ricorrere ai tribunali (peraltro con esito negativo) per contrastare quanto riportato, proprio sul problema della sicurezza dei coxib, nel bollettino indipendente catalano Butlletì Groc diretto dal prof. Laporte.

IL CONTESTO
La gravità degli effetti avversi cardiovascolari associati al rofecoxib era nota da tempo.
Le prime evidenze risalgono allo studio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), sponsorizzato dalla stessa Merck, effettuato con l’obiettivo di valutare gli effetti avversi del farmaco, quali ulcere allo stomaco e sanguinamento.
I dati, resi noti nel marzo del 2000, avevano evidenziato un minor rischio di tossicità gastrointestinale con Vioxx rispetto al naprossene, ma anche un aumento dell’incidenza di gravi eventi cardiovascolari: 2,5% nei pazienti trattati con rofecoxib, 1,1% nei pazienti trattati con naprossene. Questi dati furono tema di discussione all’FDA Arthritis Advisory Committee Meeting del febbraio 2001 e nel settembre dello stesso anno l’FDA ha inviato al Presidente della Merck una “Warning letter” sull’eccessiva attività promozionale riguardante il Vioxx. Nell’aprile del 2002 l’FDA ha introdotto nel foglietto illustrativo del Vioxx i nuovi aggiornamenti emersi dallo studio VIGOR riguardo ai gravi eventi cardiovascolari. Ulteriori dati provenienti da recenti studi clinici avevano segnalato un incremento del rischio cardiovascolare per Vioxx e l’FDA stava revisionando proprio questi dati quando è giunta notizia dell’interruzione dello studio APPROVe. Il giorno 6 ottobre il Wall Street Journal riferisce che, secondo una stima dell’FDA basata sui risultati di un’analisi del database di pazienti di Kaiser Permanente (agenzia privata americana per la tutela della salute), il rofecoxib avrebbe causato negli Stati Uniti, dal 1999 al 2003, 27.785 infarti del miocardio e morti improvvise.

LE DOMANDE
Perché così tardi?
Dal 1999 ad oggi più di 80 milioni di pazienti hanno assunto il rofecoxib, farmaco “blockbuster” , con vendite annue che hanno toccato i 2,5 miliardi di dollari. Il suo ritiro volontario da parte della azienda suscita non pochi interrogativi, il primo dei quali si chiede perché, pur in presenza di crescenti evidenze, la ditta ha spinto pesantemente il farmaco anche con una aggressiva campagna al cittadino (negli USA dove la legge lo consente) per più di quattro anni, per poi ritirarlo sulla base dei risultati di un trial relativamente piccolo e disegnato per una indicazione diversa da quelle approvate.
Una meta-analisi cumulativa su Lancet il 5 novembre (early online pubblication) ci conferma che già alla fine del 2000 erano disponibili dati da trial di breve e lunga durata che indicavano l’aumento del rischio di infarto e che tale aumento era maggiore quando lo studio aveva un comitato esterno per l’analisi degli endpoint.
Di fronte a questi segnali era necessario condurre un trial su pazienti artritici, a rischio per problemi cardiovascolari, che costituiscono una parte considerevole dei reali consumatori del farmaco dal momento che vi è una elevata coincidenza tra artrite e malattia coronarica.
La FDA non ha mai condotto un simile studio, pur avendone la autorità e la possibilità e la Merck ha preferito disperdere energie e denaro in conferenze stampa (cominciando il 22 maggio 2001 con la prima intitolata: “Merck riconferma il profilo cardiovascolare favorevole del Vioxx”) e in simposi “educazionali” nello sforzo di ridimensionare gli effetti negativi cardiovascolari del rofecoxib.
E gli altri COX-2?
Una seconda domanda riguarda naturalmente la sicurezza degli altri COX-2 inibitori presenti sul mercato o che stanno per raggiungerlo (celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, valdecoxib).
La stessa selettività d’azione di questi farmaci, sulla quale si basa il presunto “risparmio” di eventi avversi gastrointestinali, potrebbe essere alla base degli eventi cardiovascolari. Infatti, l’inibizione selettiva della COX-2 è compatibile con un effetto farmacologico di tipo protrombotico, in quanto comporta una riduzione nella sintesi endoteliale di prostaciclina, prostaglandina che inibisce l’aggregazione piastrinica e promuove la vasodilatazione, mentre non ha effetto sulla produzione di trombossano, potente attivatore dell’aggregazione piastrinica. Nello studio Target, attualmente il più ampio studio su un farmaco di questa classe, i pazienti trattati con lumiracoxib, l’ultimo e il più selettivo dei COX-2, hanno più infarti di quelli trattati con naproxene o ibuprofene, anche se la differenza non è significativa. Segnalazioni di infarto sono presenti nella banca dati OMS per tutti i COX-2 e, pur con i limiti dei sistemi di segnalazione spontanea, costituiscono un segnale di probabile tossicità cardiovascolare dell’intera classe. Il segnale di tossicità cardiovascolare emerge anche dalla banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (dati disponibili consultando il sito www.gruppogif.org)
Nel luglio 2002 il Comitato per le specialità medicinali (CPMP) dell’EMEA aveva avviato, su richiesta delle autorità francesi, una procedura di arbitrato per tutte le molecole appartenenti alla classe dei COX-2 inibitori, focalizzata sulla sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare. La conclusione dell’arbitrato è stata di mantenere in commercio i farmaci, con diverse precisazioni riguardo la loro efficacia e sicurezza. Dopo il ritiro del rofecoxib l’EMEA ha annunciato che farà una ulteriore revisione degli altri COX-2 inibitori con particolare riguardo alla tossicità cardiovascolare.
Se questa volta le autorità regolatorie arriveranno a formulare un bilancio serio tra i rischi globali di questi farmaci rispetto ai loro benefici in confronto con i migliori FANS tradizionali disponibili, vorrà dire che la scandalosa vicenda del rofecoxib non è stata del tutto inutile.
Chi protegge il paziente?
Un’indagine del Wall Street Journal rivela in questi giorni alcune e-mail che suggeriscono una piena conoscenza e consapevolezza del rischio cardiovascolare del rofecoxib da parte dei vertici della Merck già nel 2000. Contestualmente la ditta forniva agli informatori un documento per rispondere ad eventuali quesiti da parte dei medici sulla tossicità del Vioxx (intitolato efficacemente Dodge Ball Vioxx = schivare le pallottole del Vioxx).
In questa situazione contraddittoria e complessa non sarà facile per la ditta recuperare la fiducia del paziente/cittadino/cliente.
La posizione della FDA non risulta meno critica, basti dire che è attualmente investigata sul presunto tentativo di indurre al silenzio un suo membro, che avrebbe ricevuto “velate minacce” e sarebbe stato invitato a “diluire” i risultati quando inviò ai superiori un rapporto sul rischio del rofecoxib di causare attacchi cardiaci e stroke. Le parole di Eric Topol, primario della medicina cardiovascolare della Cleveland Clinic Foundation (Ohio), sono inequivocabili: “. . . La FDA conosceva il rischio dal novembre del 1999 . . . Avrebbe dovuto fare uno studio clinico di grandi dimensioni, ma non lo fece. Come risultato da 20.000 a 160.000 persone hanno avuto un attacco cardiaco o uno stroke”.
La conseguenza non può essere che una continua erosione della fiducia dei pazienti nei confronti delle istituzioni che “dovrebbero” sorvegliare e regolare il mondo dei farmaci e delle industrie farmaceutiche.

SSRI e aumento dei casi di suicidio in pediatria

Gli SSRI (inibitori selettivi del reup-take della serotonina) sono utilizzati con sempre maggior frequenza come farmaci di prima scelta nel trattamento della depressione nei bambini. Questi trattamenti vengono adottati perché alcuni studi clinici controllati avevano mostrato l’esistenza di un beneficio, peraltro assai modesto. In questi ultimi mesi si è scoperto che venivano pubblicati solo gli studi con esito positivo, poiché quelli con esito negativo “avrebbero peggiorato il profilo del farmaco” (Garattini su L’Espresso, luglio 2004). Se si sommano gli esiti degli studi pubblicati con quelli degli studi non pubblicati si ottengono risultati che mostrano non solo l’inefficacia nei bambini, ma addirittura un peggioramento per la tendenza al suicidio.
La sicurezza di questi farmaci nei bambini (e negli adolescenti) è stata spesso oggetto di avvertenze da parte delle autorità regolatorie. Si riporta di seguito un elenco delle più importanti e recenti comunicazioni circa i rischi relativi all’impiego di SSRI nei bambini:

Nel dicembre del 2003 la FDA ha iniziato una propria valutazione. Gli esperti dell’Agenzia hanno concluso che tra il 2 ed il 3% dei piccoli sottoposti a trattamenti con gli SSRI manifesta pensieri di togliersi la vita e, nel mese di settembre 2004, la FDA ha confermato che l’uso di antidepressivi, come il Prozac, nei bambini aumenta i rischi di comportamenti o pensieri suicidi del doppio rispetto alla media.
Il rischio di suicidio per questi farmaci è stato identificato tramite una analisi combinata di studi placebo-controllati di breve periodo (fino a 4 mesi) effettuata per nove antidepressivi (SSRI ed altri) in bambini e adolescenti con disordini depressivi maggiori, disordini ossessivo-compulsivi o altri disordini psichiatrici. Nell’analisi sono stati inclusi un totale di 24 studi che hanno coinvolto in tutto 4400 pazienti.
L’analisi mostra un rischio maggiore di comportamento e ideazione suicidari durante i primi pochi mesi di trattamento in coloro che ricevono antidepressivi.
Il rischio medio di tali eventi nei pazienti trattati con il farmaco è del 4%, il doppio rispetto al rischio con placebo (2%). In questi studi non si sono verificati suicidi.
In data 15 ottobre 2004, la FDA pubblica una Advisory con la quale chiede ai produttori di antidepressivi di rivedere e correggere il foglietto per i loro prodotti includendo un box nel quale si dia avviso dell’aumentato rischio di sviluppare pensieri e comportamenti suicidi in bambini e adolescenti in trattamento con questi agenti e di includere informazioni addizionali circa i risultati di studi condotti sulla popolazione pediatrica.
In Italia gli SSRI non prevedono l’indicazione pediatrica, tuttavia ne viene fatto ampio uso off-label (al di fuori delle indicazioni registrate) come emerge da una analisi delle prescrizioni farmaceutiche secondo la quale nel 2002, 2,8 su 1000 pazienti al di sotto dei 18 anni hanno ricevuto un antidepressivo.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna