Sindrome da QT lungo e farmaci
G. Zanotto Divisione Clinicizzata di Cardiologia OCM, Azienda Ospedaliera di Verona

La sindrome da QT lungo (LQTS) è caratterizzata da un prolungamento dell’intervallo QT all’ECG di superficie e dalla conseguente predisposizione a sviluppare sincope e morte cardiaca improvvisa (SCD). Nella maggior parte dei casi l’exitus è provocato da tachicardie ventricolari polimorfe maligne chiamate “torsades de pointes” (TdP). Alcuni studi clinici, eseguiti nell’ultima decade, hanno consentito una miglior comprensione dei meccanismi favorenti aritmie potenzialmente letali e dei fattori di rischio di tali situazioni.
Generalmente i farmaci che prolungano l’intervallo QT bloccano i canali attivi nella fase di ripolarizzazione del potenziale d’azione cardiaco. Esistono forme congenite ed acquisite di LQTS: la somministrazione di farmaci è una delle più frequenti forme di LQTS acquisita. Se sono ben noti i potenziali effetti avversi dei farmaci antiaritmici, come quelli della classe IA, IC e III, sul tratto QT, lo sono molto meno quelli di svariati farmaci prescritti per indicazioni non cardiache che prolungano l’intervallo QT in maniera altrettanto rilevante. Anche se l’incidenza di TdP indotta da farmaci è relativamente rara, il fatto che spesso coinvolga farmaci di largo consumo (antibiotici, antidepressivi, farmaci attivi sul SNC, antimalarici ed antimicotici), fa diventare questo problema di rilevanza clinica pressoché quotidiana.

Fisiopatologia ionica e molecolare della ripolarizzazione cardiaca
L’intervallo QT dell’ECG è prevalentemente determinato dalla durata del potenziale d’azione delle miocellule cardiache ventricolari. Molti casi di prolungamento dell’intervallo QT sono provocati dai fattori che allungano la fase 3 della ripolarizzazione.
La depolarizzazione delle miocellule cardiache è dovuta ad un flusso in entrata nella cellula di correnti positive (Na⁺ e Ca²⁺) che spostano il potenziale di membrana a riposo da valori negativi a valori positivi del potenziale d’azione. La ripolarizzazione è, a sua volta, provocata da un flusso in uscita dalle cellule di cariche positive (K⁺). Caratteristica peculiare del potenziale d’azione cardiaco è la fase 2 di “plateau” (Figura A), principalmente dovuta al flusso in entrata delle cariche ioniche positive Ca²⁺ che determinano un significativo prolungamento del potenziale d’azione stesso (intorno a 200-300 msec). La durata dell’intervallo QT si misura dall’inizio del complesso QRS al termine dell’onda T (Figura B): tale intervallo si adatta alla frequenza cardiaca, riducendosi con l’aumento della frequenza e viceversa. Per questo motivo, parlando d’intervallo QT, è più corretto considerare la sua normalizzazione per la frequenza cardiaca (QTc) (Tabella1).

Sindrome da QT lungo e farmaci
L’insorgenza di TdP in seguito all’assunzione di farmaci, in grado di determinare un prolungamento dell’intervallo QT, è favorita da fattori di rischio (Tabella 2). Il fattore di rischio più rilevante è il sesso femminile (>70% di tutti i pazienti), in misura minore riconosciamo le patologie cardiache pre-esistenti (41%) e l’ipokaliemia (28%). È molto importante considerare le potenziali interazioni associate all’assunzione di 2 o più farmaci in grado di prolungare l’intervallo QT (39% dei pazienti), mentre solo nel 18% dei casi di TdP farmaco-indotta è possibile risalire ad una storia familiare di LQTS, a precedenti episodi di TdP, all’evidenza di prolungamento del tratto QT in assenza di farmaci. Tra i potenziali fattori di rischio meno rilevanti si sono manifestati la bradicardia ed il trattamento diuretico. In base al profilo di rischio è possibile ipotizzare una sua stratificazione con approccio clinico e strumentale (Tabella 3). L’esecuzione “a tappeto” di ECG seriati o di ECG secondo Holter in tutti gli ammalati sottoposti a terapia potenzialmente a rischio di prolungamento del tratto QT risulta essere discutibile e di dubbia utilità, mentre in pazienti con profilo di rischio elevato o molto elevato l’esecuzione di tali accertamenti è non solo giustificata ma addirittura consigliabile.
A seguire vi forniamo un elenco di farmaci, con svariate indicazioni, potenzialmente a rischio di prolungare il tratto QT. Il trattamento dell’ammalato con evidente prolungamento del tratto QT e con TdP farmaco-indotte prevede i seguenti provvedimenti:

Conclusioni
Il prolungamento dell’intervallo QT nei casi di LQTS congenita o acquisita, è associato ad un aumentato rischio di TdP e di SCD. La più frequente causa di LQTS acquisita è quella favorita o provocata da farmaci. È davvero importante per la potenziale gravità di questa situazione, che il medico prescrittore conosca i farmaci con questo possibile effetto avverso (o almeno, i farmaci più comuni) ed i principali fattori di rischio che espongono i pazienti a questa complicanza in caso di prescrizione di farmaci “a rischio” (Tabella 4). Consigliamo anche di collegarsi al sito www.torsades.org dell’Università dell’Arizona che contiene le liste dei farmaci con rischio di TdP suddivisi in base alle evidenze accumulate e che viene costantemente aggiornato.
Altrettanto importante è segnalare qualsiasi sospetta alterazione cardiaca da farmaci per aumentare le nostre conoscenze.
Bibliografia essenziale

Epilessia/Farmaci antiepilettici e gravidanza

Molti lavori scientifici indicano che l’incidenza di figli con anomalie congenite nelle donne affette da epilessia è da due a tre volte più elevata della norma che, lo ricordiamo, è il 3% circa. Molto si è dibattuto per stabilire se tale rischio fosse secondario alla epilessia di per sé, oppure ai farmaci antiepilettici che tali donne devono assumere. Attualmente si ritiene che le casistiche siano sufficientemente numerose per stabilire che è la terapia a determinare tale rischio. A dimostrazione di ciò si riporta il dato che, almeno per certi farmaci, il rischio teratogeno è direttamente proporzionale alla dose utilizzata e, più in generale, anche al numero di farmaci assunti. Non è infatti raro che, per contenere la sintomatologia, la paziente debba assumere più molecole.
Il rischio teratogeno varia ovviamente da farmaco a farmaco e da individuo ad individuo. Infatti la maggior parte delle anomalie riscontrate, nei figli di donna epilettica in trattamento, è di origine multifattoriale. E’ pertanto evidente che il patrimonio genetico, che il feto ha ereditato dai suoi genitori, gioca una carta importantissima, rendendolo più o meno suscettibile ad una certa malformazione.
Esistono delle linee guida alle quali attenersi, redatte dalla “Commission on Genetics, Pregnancy and the Child, International League Against Epilepsy", che riguardano le donne gravide con epilessia in trattamento farmacologico. Riportiamo di seguito i punti salienti:

Sartani e infarto del miocardio

Nel novembre dell'anno scorso sul British Medical Journal [2004; 329:1248] è comparso un interessante editoriale su "Bloccanti il recettore dell'angiotensina e infarto miocardico". L’editoriale prende in esame diverse sperimentazioni cliniche condotte sui sartani e pubblicate in importanti riviste internazionali, in particolare su Lancet.
Lo studio VALUE, sugli effetti sulla pressione ematica in pazienti ad alto rischio, mostra che il valsartan provoca un incremento statisticamente significativo di infarto del miocardo (fatale e non fatale) del 19% rispetto all'amlodipina. Il CHARM-alternative trial evidenzia un aumento significativo del 36%, in confronto al placebo, di infarto miocardico nei pazienti trattati con candesartan, malgrado l’evidente effetto del farmaco sulla riduzione della pressione ematica. Nello studio SCOPE il candesartan è associato ad un incremento, non significativo, del 10% di infarto miocardico. Nello studio LIFE il losartan, non riduce la frequenza di infarto miocardico in confronto all’atenololo. Nello studio RENAAL il losartan ha un'azione nefroprotettiva, ma non mostra riduzione significativa nella mortalità cardiovascolare.
In conclusione l’editoriale evidenzia che, diversamente dagli ACE-inibitori che riducono del 20% o più la frequenza di infarto miocardico nei pazienti con diabete, ipertensione, insufficienza renale ed aterosclerosi, i sartani non agiscono o portano ad infarto un incremento nella frequenza dell'infarto miocardico nonostante l’effetto di riduzione della pressione ematica e di protezione renale.
Nel rimandare all’articolo originale e a quelli correlati, per un approfondimento sulla safety dei sartani, Vi chiediamo di segnalare sempre i casi di infarto del miocardio che sospettate attribuibili a farmaci.

Per segnale si intende una possibile associazione tra un evento avverso ed un farmaco. Per sua natura il segnale basandosi su dati preliminari e non conclusivi (case report, prime segnalazioni, ecc.) necessita di ulteriori dati per confermare o meno l’associazione causale tra l’evento e il farmaco. In questo senso quanto viene pubblicato in questa rubrica ha il significato di attirare l’attenzione e la vigilanza del lettore.

CIMICIFUGA RACEMOSA: NON È TUTTO ROSE E FIORI

La Cimicifuga racemosa è stata tradizionalmente usata per il trattamento di una varietà di condizioni tra cui il reumatismo, l’artrite reumatoide, la mialgia intercostale, la corea, il tinnito, la dismenorrea e le coliche uterine. Attualmente questa pianta viene utilizzata principalmente per trattare la sindrome climaterica e il suo uso può diventare sempre più diffuso dal momento che le donne sono alla continua ricerca di un’alternativa alla terapia ormonale sostitutiva. L’efficacia della Cimicifuga racemosa nel trattare i disturbi tipici del climaterio non è ben documentata ed è spesso limitata ad una riduzione della frequenza delle vampate. Gli studi finora condotti presentano evidenti limiti sperimentali fra cui spesso la mancanza di un gruppo di controllo e la scarsa numerosità del campione.
Al sistema inglese di farmacovigilanza (CSM) sono state riportate 10 sospette reazioni avverse associate alla Cimicifuga racemosa, 7 delle quali sono reazioni epatotossiche. Uno dei sette casi riguardava una donna con epatite potenzialmente letale accompagnata da ittero colestatico. Non sono state identificate cause mediche e la paziente non era in terapia con altri farmaci. Anche in un altro caso di epatite tutte le indagini per trovare altre possibili cause furono negative. I rimanenti 5 casi erano relativi ad anormalità nei test di funzionalità epatica. Il meccanismo per l’epatotossicità da cimicifuga è sconosciuto, tuttavia si pensa che alla base vi sia una risposta di tipo immunologico.
In generale le informazioni circa le reazioni avverse legate all’uso di questo prodotto sono scarse. Una revisione sistematica [Menopause 2003; 10:58] dei dati disponibili, provenienti da studi clinici e dalla segnalazione spontanea, suggerisce che gli eventi avversi con la cimicifuga sono rari, moderati e reversibili. Malessere gastrointestinale e rash sono gli eventi avversi più comuni. Le segnalazioni di gravi eventi avversi sono poche ed includono problemi epatici e circolatori, ma la causalità non è ben chiara. Una overdose di cimicifuga può causare nausea, vomito, vertigini, disturbi della vista e del sistema nervoso, riduzione della frequenza del polso e aumento della traspirazione. Alte dosi possono anche indurre aborto. Anche in considerazione del fatto che l’efficacia della Cimicifuga racemosa non è così chiara, le donne che si accingono ad assumere prodotti che la contengono dovrebbero prestare attenzione alla possibile insorgenza di reazioni avverse anche gravi ed in particolare tenere sotto controllo i parametri epatici. Poiché il rischio di sviluppare eventi avversi è in relazione con la dose e con la durata del trattamento, si raccomanda di prestare estrema cautela nell’assumere alte dosi del prodotto per un periodo di tempo prolungato.

LAMICTAL® (LAMOTRIGINA) E USO CONCOMITANTE DI CONTRACCETTIVI ORMONALI

GlaxoSmithKline, a seguito di consultazioni con il Ministero della Sanità canadese, fornisce nuove ed importanti informazioni sul profilo di sicurezza dell’antiepilettico Lamictal® (lamotrigina) emerse da uno studio di farmacologia clinica recentemente completato. Tale studio ha dimostrato che l’uso concomitante di contraccettivi orali (CO) con Lamictal ® può diminuire significativamente i livelli sierici di lamotrigina (mediamente del 52%). A conferma di ciò sono pervenuti alcuni report post-marketing di aumento improvviso di attacchi epilettici verificatisi con l’uso concomitante di Lamictal® e preparazioni ormonali.
Nello stesso studio Lamictal® ha mostrato di avere un modesto effetto sulla concentrazione plasmatica di levonorgestrel (riduzione media dell’AUC del 19%) e un minimo effetto sulle concentrazioni di etinilestradiolo.
L’effetto di CO contenenti altri progestinici o della terapia ormonale sostitutiva sulla farmacocinetica della lamotrigina non è stato valutato, sebbene possa essere simile a quello riscontrato con le preparazioni contenenti levonorgestrel.
Come conseguenza di quanto sopra riportato la dose di mantenimento di Lamictal® deve essere aumentata nelle donne che intraprendono l’assunzione o stanno assumendo contraccettivi orali e che non assumono anche carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o primidone.
Al contrario la dose di mantenimento di Lamictal® deve essere diminuita del 50% se l’assunzione del contraccettivo orale viene sospesa in pazienti che non stanno assumendo anche carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, o primidone. La riduzione dei livelli plasmatici dilamotrigina assunta in combinazione con contraccettivi orali è documentata anche da alcuni articoli apparsi su autorevoli riviste scientifiche [Neurology 2003; 61:570 - Epilepsy Res 2001; 47:151]. L’effetto sembra non dipendere dal tipo di ormone contenuto nel contraccettivo orale. E’ noto che i contraccettivi orali aumentano il metabolismo dei farmaci glucuronati. Gli ormoni probabilmente agiscono su una specifica glucuronil transferasi che catalizza la coniugazione del farmaco con acido glucuronico. Poiché la glucuronazione è la più importante via metabolica per la lamotrigina l’interazione con i CO sembra chiara e dovrebbe essere prevista. Questa osservazione è ulteriormente supportata dal fatto che l’eliminazione di lamotrigina aumenta significativamente durante la gravidanza, periodo caratterizzato da cambiamenti fisiologici simili a quelli che insorgono dopo la somministrazione di contraccettivi orali. In letteratura non si ritrovano dati analoghi per gli antiepilettici diversi dalla lamotrigina.

SSRI ED EMORRAGIE

Come è noto gli SSRI sono degli antidepressivi che inibiscono la ricaptazione della serotonina negli spazi sinaptici, aumentandone così la disponibilità per la trasmissione serotoninergica.
La serotonina svolge un ruolo nell’aggregazione piastrinica e poiché gli SSRI influiscono sui livelli di serotonina nel sangue il loro uso può essere associato ad un aumentato rischio di emorragie. Tuttavia, è difficile stabilire l’incidenza degli eventi emorragici associati all’uso di SSRI.
Un recente studio caso-controllo [Arch Intern Med 2004;164:2367], condotto su una coorte di 64000 nuovi utilizzatori di antidepressivi, ha portato all’individuazione di 196 ricoveri con una diagnosi principale di emorragia.
La tipologia di complicazioni emorragiche identificate nell’ambito dei suddetti 196 casi è la seguente:

Lo studio ha evidenziato che il rischio di emorragie è fortemente associato con il grado di inibizione del reuptake della serotonina (basso, intermedio o alto). I principi attivi responsabili del più alto grado di inibizione, e quindi quelli cui è associato il più alto significativo rischio di ricovero per episodi emorragici, sono risultati essere la paroxetina (OR 6,4; IC95% 1,3-32,6) e la fluoxetina (OR 7,6; IC95% 1,4-41,9).
Anche alla luce di questi risultati si ribadisce l’importanza di prestare particolare attenzione all’insorgenza di fenomeni emorragici in pazienti in corso di terapia con SSRI.
La scarsa considerazione nei confronti di questa problematica è confermata anche dalla presenza di solo sette schede di segnalazione relative ad eventi emorragici associati all’impiego di SSRI (tre sia per il citalopram che per la paroxetina e una per la sertalina) nella banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (www.gruppogif.org).

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia - ARS, Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia