In questo numero

La segnalazione spontanea nel 2004 nelle regioni del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF)
Segnalazione spontanea: la parola ai cittadini!
La Dichiarazione di Berlino sulla farmacovigilanza
Segnali dal mondo
Allegato 1: Scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa ADR
Allegato 2: Analisi delle segnalazioni relative all’anno 2004

La segnalazione spontanea nel 2004 nelle regioni del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF)

Il ritiro del rofecoxib nel settembre 2004 ha riproposto il dibattito sulla effettiva utilità dei dati della segnalazione spontanea nell'identificazione di problemi legati alla sicurezza dei farmaci. Alcuni dei numerosi articoli pubblicati a commento del ritiro riportavano che la vicenda aveva confermato l'inutilità del sistema nel proteggere i pazienti da danni causati dai farmaci, dimenticando che lo scopo della segnalazione spontanea è quello di evidenziare segnali di allarme legati alla sicurezza dei farmaci (e ciò era stato fatto anche per il rofecoxib già pochi mesi dopo la sua commercializzazione), segnali che debbono poi essere approfonditi e chiariti da studi di farmacoepidemiologia. Convinti quindi della effettiva utilità del sistema, ma anche della necessità di renderlo quanto più possibile trasparente, commentiamo anche quest'anno i dati della segnalazione spontanea nelle regioni del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF) relativi al 2004. Il GIF si è allargato ad altri Centri regionali e da quest'anno comprenderà anche la Campania. Inoltre alcuni Centri hanno inserito nel database segnalazioni relative ad anni precedenti. Il box sottostante riassume le caratteristiche attuali della banca dati del GIF. Ricordiamo che il GIF raccoglie le stesse schede di segnalazione spontanea inserite nella rete telematica nazionale di farmacovigilanza. Nel 2004 le segnalazioni del GIF rappresentano, esclusa la Campania, oltre il 60% del totale nazionale delle schede.
Un ampio resoconto sulla segnalazione spontanea nel 2004 e un articolato commento a tutti i segnali rilevati è disponibile sul sito web del GIF all'indirizzo www.gruppogif.org. In questo articolo commenteremo solo i fatti più rilevanti.

Quanto si segnala?
Le schede ricevute nel 2004 sono poco più di 4000 e corrispondono ad un tasso di 170 segnalazioni per milione di abitanti. Le differenze regionali rimangono molto ampie, dalle 95 segnalazioni per milione di abitanti della Sicilia alle 254 del Veneto. La Tabella 1 mostra le variazioni percentuali del tasso di segnalazione del GIF rispetto all'anno precedente (2004 rispetto al 2003 e 2003 rispetto al 2002), mostrando anche il dato separato per i vaccini rispetto agli altri farmaci. Il tasso di segnalazione, dopo il calo di circa il 15% nel 2003, è aumentato nel 2004 dell'11,1%. Questo aumento è però dovuto all'aumento delle segnalazioni per i vaccini che rappresentano nel 2004 circa un terzo del totale delle segnalazioni. Il dato limitato ai soli vaccini mostra infatti come queste segnalazioni, già aumentate nel 2003 rispetto all’anno precedente, siano ulteriormente incrementate nel 2004 rispetto al 2003 (+72,9%). Questo aumento è comune a tutte le regioni, anche se con ampia variabilità, ed è probabilmente legato non ad una maggiore attenzione ai vaccini ma alla rilevazione di segnalazioni che seguivano prima del decreto di maggio 2003 un altro percorso. Il dato relativo ai farmaci, vaccini esclusi, è il più preoccupante. Complessivamente le segnalazioni per questi farmaci, dopo il calo osservato nel 2003 rispetto all’anno precedente, scendono ulteriormente nel 2004 del 6,5% con un trend che è in continua discesa dopo il 2001, l'anno del “caso cerivastatina”. Il calo non è però comune a tutte le regioni, variando dalla consistente diminuzione del Friuli Venezia Giulia (-34%) all'aumento della Lombardia (+17,6%) e della Sicilia (+13,2%). Se per quest'ultima si conferma l'incremento osservato negli anni precedenti, iniziato con le attività del Centro regionale, più sorprendente è l'aumento della Lombardia, in controtendenza rispetto al confronto 2003-2002 (-20,9%). A questo risultato hanno certamente contribuito le attività del Centro regionale lombardo di farmacovigilanza. Dato certamente positivo è l'aumento nel numero di medici/segnalatori che hanno inviato almeno una segnalazione. La situazione anche in questo caso è molto diversa da regione a regione. A fronte di un calo consistente dei segnalatori in Emilia Romagna (-30%) vi sono i dati positivi della Sicilia e soprattutto della Lombardia (+45%) che rendono positivo anche il dato complessivo del GIF (+8,5%). Pur tenendo conto delle segnalazioni da vaccino questo dato inverte un trend in discesa e fa ben sperare per il futuro. Il tasso di segnalazione del 2004 nelle regioni del GIF (170 segnalazioni per milione di abitanti), pur essendo molto più alto rispetto a quello delle altre regioni italiane(circa 70 segnalazioni per milione di abitanti) rimane ancora più basso di quello che è considerato il gold-standard internazionale (250-300 segnalazioni per milione di abitanti), soprattutto se consideriamo la presenza delle segnalazioni da vaccini, che molte nazioni raccolgono in database diversi da quelli degli altri farmaci. Rimane quindi ancora molto lavoro da fare soprattutto per diffondere tra i medici una maggiore attenzione al problema della sicurezza dei farmaci e per far entrare nel sistema intere categorie professionali tuttora assenti quali gli infermieri. Anche altre nazioni peraltro sembrano vivere un momento di difficoltà in questo ambito.
Nel Regno Unito, nazione storicamente legata alla segnalazione spontanea, le segnalazioni sono calate del 50% nel periodo 2000-2002 (R. Shah, BJCP 58:5, 452, 2004).

Quali sono i farmaci più segnalati?
La Tabella 2 mostra i farmaci più segnalati nel corso del 2004 con la percentuale di segnalazioni gravi e la differenza percentuale del reporting rate rispetto al 2003.

Ogni anno osserviamo variazioni anche consistenti di questa percentuale per i singoli principi attivi.
Ai primi posti troviamo farmaci di largo consumo quali l'amoxicillina, da sola o in associazione con l'acido clavulanico, la nimesulide, l'acido acetilsalicilico o le statine. Nella lista spiccano però due farmaci entrati in commercio nel corso del 2004, l'etoricoxib e la rosuvastatina. Si è molto discusso sul profilo di rischio di entrambi questi farmaci. L'etoricoxib è stato coinvolto nel dibattito che ha seguito il ritiro del rofecoxib sul rischio cardiovascolare associato a questa classe di farmaci. Della rosuvastatina abbiamo già parlato nel numero di agosto 2004 di questo bollettino a proposito di segnalazioni di rabdomiolisi e di tossicità renale. E' quindi possibile che l'alto numero di segnalazioni per questi farmaci sia la conseguenza di questo “effetto di notorietà”, anche se al contrario le segnalazioni per il celecoxib e per il rofecoxib nel 2004 sono diminuite in percentuale rispettivamente del 31% e del 45% rispetto al 2003.
E' però anche possibile che la presenza di questi farmaci tra quelli più segnalati sia indice di un loro ampio utilizzo, non giustificato dal momento che non rappresentano una novità terapeutica.
Da notare infine che la ticlopidina ha quasi raddoppiato in percentuale le sue segnalazioni mentre è in calo la percentuale per i mezzi di contrasto dopo i forti aumenti degli ultimi due anni.

Quantità o qualità delle segnalazioni?
Questa domanda era il titolo dell'articolo dell'anno scorso; in quell'articolo commentavamo che è importante avere schede ben documentate, ma che senza un adeguato tasso di segnalazione difficilmente possono essere fatte attendibili analisi di segnali.
L'aumento della percentuale di segnalazioni gravi (55% nel 2004) e la diminuzione delle segnalazioni con basso grado di documentazione (3,8% nel 2004) sono certamente indici di migliore qualità. Vi è invece discussione sulla qualità e sulla utilità di segnalazioni provenienti da non-medici, in particolare infermieri e cittadini. Le segnalazioni da farmacisti nel 2004 sono state 86 (2,1%) mentre solo 11 le segnalazioni da infermieri e 7 quelle da cittadini (nonostante questa possibilità fosse stata pubblicizzata nell'opuscolo “Pensiamo alla salute” a cura della Presidenza del Consiglio dei Ministri - Ministero della Salute inviato lo scorso anno a tutte le famiglie italiane). Sul ruolo che queste ultime segnalazioni potrebbero giocare nel sistema della segnalazione spontanea rimandiamo all'articolo su questo stesso numero. E' però evidente a livello internazionale la tendenza ad allargare quanto più possibile la base dei segnalatori. Ciò porta inevitabilmente ad una maggiore difficoltà nell'analizzare i dati. E’ in ogni caso importante, al di là del numero delle segnalazioni, avere una buona qualità nella gestione delle stesse.

I segnali del 2004
Il box in questa pagina elenca i segnali evidenziati nell'analisi relativa al 2004. Tutti questi segnali sono commentati in dettaglio in un documento disponibile sul sito web del GIF (www.gruppogif.org) a cui rimandiamo per mancanza di spazio.

In alcuni casi le associazioni farmaco-reazione evidenziate sono veri e propri “segnali” vale a dire reazioni non note in precedenza.
Appartengono ad esempio a questo gruppo l'alopecia da etoricoxib e l'osteonecrosi della mandibola da bifosfonati. In particolare quest'ultima associazione è stata segnalata anche da altri sistemi nazionali di farmacovigilanza; l'Australian Adverse Drug Reaction Bulletin riporta un totale di 9 casi segnalati in Australia, mentre la FDA ha inviato in data 5 maggio 2005 una Dear Doctor Letter a tutti i dentisti in seguito a 139 segnalazioni di osteonecrosi da acido pamidronico e zoledronico. In altri casi le reazioni sono note per una classe di farmaci ma le segnalazioni ricevute evidenziano un possibile diverso profilo di rischio per i singoli principi attivi. Esempi di questo tipo di segnali sono l'epatite da amoxicillina e quella da statine.
Nel primo caso, a fronte di un numero pressochè equivalente di segnalazioni, viene commentata una evidente disproporzione tra il numero di reazioni epatiche attribuite all'associazione amoxicillina e acido clavulanico (39 su 1024) rispetto a quelle attribuite all'amoxicillina (6 su 1062). Anche per quanto riguarda le statine viene osservata una disproporzione nel numero di reazioni epatiche tra i singoli principi attivi. La fluvastatina non solo presenta la maggior incidenza di queste reazioni (36% contro il 10% di tutte le altre statine), ma queste sono più spesso di natura grave. Nel totale della banca dati sono presenti 31 segnalazioni di epatite o epatite colestatica attribuite alla fluvastatina contro le 14 della simvastatina, 6 dell'atorvastatina e 4 della pravastatina e della rosuvastatina. Questi dati assumono ancor maggior rilevanza se valutati alla luce dei dati di consumo. Vi sono infine associazioni che sono conosciute ed inserite nella scheda tecnica dei singoli farmaci. In questo caso non si può parlare in senso stretto di segnali. Talvolta però queste segnalazioni sono poco note ai medici, come ad esempio l'alopecia da ACE-inibitori, mentre in altri casi i dati della segnalazione riflettono un problema di corretto uso dei farmaci, come per il caso del metotrexato o delle reazioni ematologiche da ticlopidina. Abbiamo quasi sempre commentato quest'ultima associazione nelle analisi dei dati del GIF. Anche quest'anno il problema si ripresenta in tutta la sua gravità. Associate alla ticlopidina sono arrivate nel 2004 85 segnalazioni, 88% delle quali gravi con 5 esiti fatali, tutti per reazioni ematologiche.

Come annunciato nel numero di Focus di Novembre 2004 (vedi l'articolo “Dal Ministero”) alleghiamo a questo numero la scheda unica di segnalazione di reazioni avverse disponibile anche sul sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)

Segnalazione spontanea: la parola ai cittadini!

A livello internazionale vi è molta discussione sulla effettiva utilità di consentire anche ai cittadini la segnalazione diretta delle reazioni avverse da farmaci. Attualmente ciò è possibile solo in alcuni Paesi; in Italia, come abbiamo visto, i cittadini potrebbero, anche se su una scheda diversa, segnalare direttamente le reazioni avverse ma in pratica queste segnalazioni sono assenti. Sul bollettino canadese di farmacovigilanza (Adverse Reaction Newsletter disponibile sul sito web www.hc-sc.gc.ca) sono stati pubblicati i dati relativi alle segnalazioni del 2004. Le segnalazioni provenienti dai cittadini hanno rappresentato il 19% del totale delle segnalazioni. Sullo stesso sito è pos-sibile per tutti consultare il database delle reazioni avverse canadese, che contiene circa 170.000 segnalazioni a partire dal 1965. A nostra conoscenza Canada e Olanda (www.lareb.nl) sono le uniche nazioni che rendano disponibili a tutti i cittadini questi dati. Alcuni Paesi dove la segnalazione da parte dei cittadini non è possibile stanno comunque valutando la loro utilità/efficacia. Nel numero di aprile di Uppsala Reports, pubblicazione a cura del centro OMS di Uppsala (www.who-umc.org) sono riportate le esperienze condotte in Danimarca e Olanda. I risultati mostrano come le segnalazioni dei cittadini conten-gano spesso informazioni mediche sufficienti all'analisi di causalità, segnalando reazioni gravi e/o non riportate nella scheda tecnica dei farmaci. D'altra parte la loro analisi richiede più tempo rispetto alle segnalazioni dei medici, anche per un aumentato “rumore di fondo” che rende più difficile la ricerca dei segnali. Rimandando per una questione di spazio agli articoli disponibili su internet possiamo comunque commentare questi dati affermando che, se è discutibile il peso di queste segnalazioni nella scoperta di nuove reazioni, certamente non si può dire che siano inutili!

Per segnale si intende una possibile associazione tra un evento avverso ed un farmaco. Per sua natura il segnale basandosi su dati preliminari e non conclusivi (case report, prime segnalazioni, ecc.) necessita di ulteriori dati per confermare o meno l’associazione causale tra l’evento e il farmaco. In questo senso quanto viene pubblicato in questa rubrica ha il significato di attirare l’attenzione e la vigilanza del lettore.

ANTIDEPRESSIVI NEI BAMBINI: RACCOMANDAZIONI DELL' EMEA
L'AIFA ha reso noto che il 21 aprile scorso l'EMEA ha concluso la valutazione sull'utilizzo nei bambini e negli adolescenti degli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI - citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) e inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI - duloxetina, mianserina, mirtazapina, reboxetina, venlafaxina). Gli esperti hanno concluso che il comportamento correlato al suicidio (tentativo di suicidio e ideazione suicidaria) e l'ostilità (comportamento aggressivo e oppositivo, rabbia) sono stati osservati nelle sperimentazioni cliniche più frequentemente in bambini e adolescenti trattati con tali antidepressivi, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo. Per questo motivo, tali medicinali non devono essere utilizzati nei bambini e negli adolescenti, tranne che per le indicazioni espressamente approvate in tali fasce d'età.

VIAGRA E CECITÀ
Alla fine di maggio le principali agenzie e quotidiani hanno riportato la notizia che la FDA sta valutando alcune segnalazioni di cecità associate all'uso di farmaci per l'impotenza. La cecità sarebbe legata alla neuropatia ottica ischemica anteriore non arteriosa (NAION) che peraltro, pur provocando rapidi e gravi danni alla vista, non sempre conduce alla cecità. All'ente americano sarebbero arrivate 43 segnalazioni di NAION, 38 da sildenafil (Viagra), 4 da tadalafil (Cialis) e una da vardenafil (Levitra - quest'ultima non riportata da tutte le fonti di informazione). Questa associazione è stata segnalata più volte in letteratura; d'altra parte il fatto che questi danni visivi avvengano subito dopo l'assunzione di questi farmaci non è ancora sufficiente ad ottenere una relazione causale certa anche perché questa patologia non è infrequente in pazienti non più giovani che hanno il diabete o patologie cardiovascolari e che per questo possono avere impotenza. Al momento nessuna nota ufficiale è disponibile sul sito web della FDA.

STATINE IN GRAVIDANZA
L'Australian Drug Evaluation Committee, a seguito della pubblicazione di alcuni casi di malformazioni fetali (effetti sul sistema nervoso centrale e anormalità agli arti) dopo esposizione a statine nel primo trimestre di gravidanza (New Engl J Med 2004; 350:1579-82), ha cambiato la categoria di rischio di questi farmaci dalla classe C alla classe D (maggior rischio). Le statine erano già controindicate in gravidanza, anche se soprattutto sulla base di studi condotti sugli animali. Donne che abbiano in progetto una gravidanza dovrebbero non prendere le statine, mentre donne in terapia con statine che si accorgano di essere in gravidanza dovrebbero immediatamente sospenderne l'utilizzo.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia - ARS, Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia