In questo numero

Farmaci potenzialmente inappropriati e reazioni avverse nel paziente anziano
La farmacovigilanza come “palestra” per il recupero del case report
Tacrolimus e pimecrolimus: prima o seconda linea?
Depressione ed antidepressivi in gravidanza

Farmaci potenzialmente inappropriati e reazioni avverse nel paziente anziano

Il contesto
La popolazione anziana risulta quella più esposta all'insorgenza di reazioni avverse; secondo dati americani il 30% dei ricoveri ospedalieri nei pazienti anziani è legato a reazioni avverse da farmaci (ADR), che sono state stimate essere la quinta causa di morte tra i pazienti anziani ricoverati (J Am Geriatr Soc 2001; 49:200). La prevenzione di tali reazioni potrebbe perciò avere importanza in termini di salute pubblica, di risparmio dei costi di ospedalizzazione e di ridotta mortalità determinata da ADR. Tra le reazioni avverse potenzialmente prevenibili ci sono quelle dovute alla somministrazione di farmaci in presenza di controindicazioni o inappropriati per questa categoria di pazienti.
Sono stati descritti vari criteri per studiare l'uso di farmaci da evitare nella popolazione anziana, e quelli proposti da Mark Beers (vedi pagina 2) sono stati utilizzati in diversi studi epidemiologici per quantificare la percentuale di popolazione anziana esposta a tale rischio e per pianificare interventi atti a diminuire le malattie iatrogene nell'anziano.
Gli studi che hanno valutato l'impatto dell'uso inappropriato di farmaci nell'anziano sono pochi e
hanno dato risultati controversi, in funzione probabilmente del setting, della numerosità e del tipo di esiti valutati. Secondo uno studio italiano, l'uso di farmaci inappropriati nell'anziano ricoverato in ospedale non è associato ad un aumento della mortalità, delle reazioni avverse e a un
prolungamento dell'ospedalizzazione superiore a 12 giorni. Questo risultato potrebbe essere legato alle dimensioni dello studio e non può comunque essere esteso ad anziani in ambienti diversi da quello ospedaliero (case di cura o residenti a casa) (Eur J Clin Pharm 2005;61:453). Uno studio americano ha d'altra parte dimostrato che gli anziani residenti nelle case di cura hanno un maggiore rischio di essere ricoverati nel mese successivo ad una prescrizione di farmaci inappropriati e un maggior rischio di morte se comparati con quelli che non sono stati trattati con tali farmaci (Arch Int Med 2005;165:68).

Paesi europei a confronto
In Europa non sono stati sviluppati criteri analoghi a quelli di Beers e sono stati condotti relativamente pochi studi sull'uso di farmaci potenzialmente inappropriati nell'anziano.
È stato recentemente pubblicato uno studio su circa 2700 pazienti con età > 65 anni, che ha valutato la prevalenza dell'uso di farmaci potenzialmente inappropriati in 8 paesi Europei, tra i quali l'Italia (JAMA 2005:293;1348). Lo studio è stato condotto su una popolazione di anziani residenti a casa, rappresentativa della zona urbana di ciascun paese (Milano-Monza per l'Italia). Per la valutazione dell'appropriatezza del trattamento farmacologico sono stati combinati i criteri di Beers (1997 e 2003) con altro gruppo di criteri adottati in Canada (CMA, 1997;156:385).
Considerando i tre criteri combinati il 19,8% degli anziani in Europa riceve almeno un farmaco inappropriato, con differenze sostanziali tra l'Europa orientale (41,1% nella Repubblica Ceca) e quella occidentale (percentuale media del 15,8%).
Basso livello economico, uso contemporaneo di più di sei farmaci, consumo di ansiolitici e depressione sono risultati associati alla prescrizione di farmaci potenzialmente inappropriati, gli anziani che vivono da soli e quelli con più di 85 anni sono trattati invece più raramente con farmaci inappropriati.
Nella tabella 1 sono indicati i farmaci prescritti più frequentemente nell'anziano e che dovrebbero essere invece evitati o prescritti dopo attenta considerazione.

Le segnalazioni di reazioni avverse nell'anziano
Abbiamo verificato nella banca dati della segnalazione spontanea di reazioni avverse del GIF (Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza, che analizza i dati di 6 regioni italiane), i dati di alcuni dei farmaci “critici” che risultano utilizzati frequentemente nell'anziano in Italia.
Primo tra tutti la ticlopidina, il cui rapporto rischio/beneficio è considerato favorevole dall’AIFA limitatamente alle indicazioni della nota 9 (vedi pagina 3); negli altri casi l'alta incidenza di effetti indesiderati gravi fa si che venga considerato più appropriato l'utilizzo di acido acetilsalicilico a basse dosi (ASA).
Non ci sono studi che descrivano in dettaglio l'appropriatezza prescrittiva della ticlopidina nel nostro paese; secondo i dati provenienti da uno studio effettuato in Spagna, al 56% delle persone intervistate il farmaco veniva prescritto secondo indicazioni diverse da quelle approvate e nel 23% dei casi le dosi erano sub o sovra ottimali (Med Clin 2000;115:211).
Come gruppo GIF abbiamo più volte riportato il problema delle reazioni ematologiche ed epatiche legate all'assunzione di tale farmaco, tuttavia nel 2004 le segnalazioni da ticlopidina sono cresciute del 91% rispetto all'anno precedente e l'88% di queste riporta reazioni gravi. Il 69% delle 489 segnalazioni di ADR da ticlopidina presenti attualmente nel database riguarda pazienti anziani, 15 dei quali sono morti, per lo più a causa di gravi reazioni ematologiche.
I sintomi della nota tossicità polmonare da amiodarone possono essere considerevolmente gravi negli anziani, così come possono essere accentuati i suoi effetti sull'attività cardiaca e sulla funzionalità tiroidea. Nella banca dati GIF vi sono 202 segnalazioni di ADR da amiodarone, 73% delle quali in pazienti anziani,
con 5 morti in questa fascia di popolazione.
La pentossifillina, che nello studio europeo risulta molto utilizzata nella Repubblica Ceca, meno in Italia e Finlandia e per nulla negli altri paesi, è un farmaco vasodilatore periferico per il quale non è dimostrata una chiara efficacia. Sono pervenute al GIF 56 segnalazioni di ADR associate a pentossifillina, 42 (75%) sono in pazienti anziani, che probabilmente si sarebbero potute evitare senza privare il paziente di terapie utili.
Anche il piroxicam è un farmaco di discussa utilità, in relazione al rischio di sanguinamento gastrointestinale (più frequente nell'anziano) e alla presenza di molte alternative terapeutiche.
Delle 233 segnalazioni di ADR da piroxicam 88 (38%) riguardano anziani e in 12 di questi si è richiesto o un ricovero o un suo prolungamento. C’ è stato un caso di morte.
Questi dati sottolineano la necessità di porre una maggiore attenzione nella prescrizione di farmaci nell'anziano; a questo proposito la Francia ha recentemente pubblicato alcuni consigli riportati sopra.

La farmacovigilanza come “palestra” per il recupero del case report

Nella gerarchia della medicina basata sulle evidenze (EBM) i case report sono collocati al di sotto degli studi strutturati (meta-analisi, trial clinici, studi di coorte, ecc.) e come conseguenza vengono poco citati nella letteratura scientifica. Tuttavia anche oggi, in un periodo in cui il Citation Index detta legge, pochi contesterebbero il fatto che il case report sia un mezzo insostituibile per la didattica, per insegnare le strategie della diagnosi, del problem solving e degli aspetti relazionali in medicina. Non a caso un editoriale di Family Practice (1999;16:1) ricorda che non è poi vero che i singoli casi non siano apprezzati nel mondo scientifico: paradossalmente essi sono presenti sulle riviste più prestigiose (Nature, Science e sulle più qualificate riviste di neuroscienze). Inoltre l’impatto del racconto di un innovativo caso singolo può anche avere un importante valore scientifico capace di stravolgere schemi e paradigmi precedenti. Il case report, rispetto ai grandi trial che per lo più confermano dati originali di qualche anno prima, conserva ancora il fascino delle nuove ipotesi, da esplorare successivamente con studi più vasti. Come ci ricorda Jenicek (Clinical Case reporting in EBM. Il Pensiero Scientifico 1999) "È cosi che la medicina ha scoperchiato il vaso di pandora dell'AIDS, del virus Ebola, delle infezioni ospedaliere, dei danni ambientali, delle reazioni indesiderate dei farmaci.... Di fronte al recente affermarsi della medicina basata sulle evidenze dobbiamo ricordare che il case report è anche, e a ragione, un'evidenza".
Non tutti i medici avranno la possibilità di partecipare attivamente ai trial, ma a tutti è possibile l'incontro con un caso raro o con aspetti particolari di un caso comune, che possono suggerire nuove argomentazioni cliniche o nuove ipotesi scientifiche. Ebbene, ogni medico dovrebbe essere preparato per quel “magico momento” al fine di sfuggire dall'anedottica fine a se stessa, per dirigersi verso il resoconto scritto, analitico e stimolante, in altre parole verso il case report di qualità.
Se poi ci soffermiamo sul campo specifico della farmacovigilanza ci accorgiamo che la cultura del case report può avere un valore formidabile per ridare slancio alla qualità e quantità delle segnalazioni. In fondo ogni segnalazione di reazione avversa da farmaci è un case report stilizzato. Sotto questa ottica la compilazione della scheda ministeriale sarebbe più allettante e non considerata un peso burocratico.
Il comitato di redazione di Focus vuole introdurre una sezione didattica della rivista, in cui si rifletta sulla teoria e prassi del case report in farmacovigilanza (vedi Tabella 1); nello stesso tempo la redazione farà tutto il possibile per assistere i singoli segnalatori nel cammino verso la pubblicazione di un case report su questo bollettino e/o su riviste nazionali o internazionali.
A questo punto serve solo un po' di iniziativa per rompere i tabù e spedire
i vostri casi alla redazione. In questo modo sopravvivrà nella penna dei medici il coraggio della riscoperta del legame tra mondo letterario e spirito scientifico.

Tacrolimus e pimecrolimus: prima o seconda linea?

Tacrolimus unguento e pimecrolimus crema sono degli inibitori della calcineurina (conosciuti anche come immunomodulatori topici), approvati per l'utilizzo nel trattamento della dermatite atopica o eczema atopico. Sono inoltre in atto alcuni studi per testare l'efficacia di pimecrolimus per via orale nella cura della dermatite atopica severa e per via topica in altre patologie (acne rosacea e vulgaris). Le reazioni avverse più frequentemente correlate all'utilizzo dei farmaci immunomodulatori topici sono sensazione di bruciore, prurito ed eritema nella zona di applicazione; più raramente si sono verificate infezioni di tipo erpetico.
È noto che l'utilizzo di tacrolimus per via orale, nella prevenzione del rigetto di trapianto epatico o renale, è correlato all'insorgenza di linfomi e tumori cutanei. Alcuni studi su animali, evidenziano inoltre che l'esposizione a raggi UV sulle zone dove il farmaco è stato applicato ha causato un aumento dell'insorgenza di tumori
cutanei e la sua applicazione a livello topico, a dosi molto superiori di quelle che vengono utilizzate nella terapia della dermatite atopica, ha provocato l'insorgenza di tumori in 3 specie. Fino al dicembre 2004 sono stati segnalati all’agenzia americana FDA 9 casi di linfoma e 10 di tumori cutanei (7 dei quali si sono manifestati nella sede di applicazione) associati a tacrolimus. Quattro linfomi, 5 tumori cutanei e una linfadenite granulomatosa sono stati segnalati in associazione al pimecrolimus.
Nel marzo 2005 la FDA ha pertanto inviato un avviso ai medici con il quale si raccomanda di utilizzare questi farmaci come seconda linea in pazienti con età superiore ai 2 anni, non immunocompromessi e in modo discontinuo.
La FDA ha inoltre stabilito che venga applicato un “black box” informativo sulla confezione di questi farmaci che riporti il possibile rischio di insorgenza di tumori e che venga distribuita una guida esplicativa da parte del farmacista al paziente nell'atto della dispensazione.
Questa misura si è resa necessaria perchè l'utilizzo di questi due farmaci (entrambi approvati negli USA come farmaci di seconda scelta per la dermatite atopica), grazie a una massiccia campagna pubblicitaria rivolta al pubblico e alla percezione di essi come più sicuri dei corticosteroidi, si è gradualmente esteso anche a categorie di pazienti per i quali non sono indicati (bambini di età inferiore ai 2 anni) e per altre indicazioni per le quali questi farmaci non sono stati studiati. In conseguenza di ciò numerose reazioni avverse di tipo grave si sono verificate anche in pazienti nei quali non era stata stabilita l'efficacia e la sicurezza.
Più recentemente l'agenzia regolatoria dei farmaci europea (EMEA) ha iniziato una revisione sistematica di questa categoria di prodotti per valutare la necessità o meno di prendere iniziative analoghe.
Di fatto in Europa pimecrolimus è stato approvato all'inizio del 2005 come farmaco di prima scelta in pazienti con età superiore ai 2 anni mentre tacrolimus è in commercio da qualche anno come farmaco di seconda linea. Questa decisione appare “inconsueta” anche dal momento che pimecrolimus crema si è rivelato meno efficace negli studi nei quali è stato confrontato con i corticosteroidi topici potenti ed inoltre non è noto il suo profilo di sicurezza nel lungo termine (BMJ 2005; 330: 516).
Secondo l'FDA, potrebbe essere necessario un periodo di 10 o più anni per stabilire una correlazione tra l'utilizzo e l’insorgenza di tumori.
Nel frattempo viene consigliato l'uso di questi farmaci unicamente nei pazienti per i quali sono indicati (avvertendoli di non esporsi al sole o a lampade a UV), considerando caso per caso l'adeguato rapporto rischio beneficio; negli altri casi andrebbero preferiti farmaci dei quali è noto il profilo di sicurezza a lungo termine.

Depressione ed antidepressivi in gravidanza

Per lo più si pensa alla gravidanza come ad un periodo durante il quale la madre è “immersa” in sensazioni ed emozioni positive; in realtà durante la gestazione e nel puerperio la donna è più esposta al rischio di disturbi psichici, in particolare di tipo ansioso e/o depressivo.
La depressione è una patologia molto frequente nella popolazione generale: circa il 20% degli adulti ne soffre e la percentuale delle donne affette è circa il doppio rispetto a quella degli uomini; si calcola che circa il 30% delle donne presenta, nell'arco della sua vita (prevalenza lifetime), sintomi correlabili alla depressione anche in comorbilità con disturbi d'ansia (sindromi ansiosodepressive) (CMAJ 2002; 167: 1253). Spesso si tratta di donne in età fertile, che possono programmare la nascita di un figlio, o che possono trovarsi inaspettatamente in gravidanza. Dati epidemiologici riportati su circa 1800 donne gravide tra la 16° e la 17° settimana di gestazione hanno, evidenziato una prevalenza dei disturbi ansioso-depressivi del 14%; si stima che la prevalenza della depressione “antepartum” sia anche superiore a quella che può manifestarsi nel puerperio (depressione “post-partum”) (Am J Obstet Gynecol 2003;198:148).
La sindrome ansioso-depressiva in gravidanza va presa seriamente in considerazione poiché può essere causa di una serie di complicanze sia a carico della madre sia del feto e del neonato; sono stati infatti segnalati in letteratura una serie numerosa di case report che riportano scarso nutrimento materno-fetale per un'inadeguata alimentazione, complicazioni ostetriche (es. parto prematuro, pre-eclampsia, aumentato ricorso al TC, distacco placentare, aborti spontanei), alterazioni neonatali (es. ridotto peso neonatale, basso indice di APGAR) e depressione post-partum (J Clin Psychiatry 2000; 2:217).
È noto che la terapia con farmaci antidepressivi (AD) rappresenta oggi una strategia terapeutica di documentata efficacia nella depressione di una certa gravità clinica, sia per la remissione della fase acuta dell'episodio depressivo sia per la prevenzione delle ricadute nei pazienti affetti da “depressione ricorrente”. È, di fatto, ben documentato che ad una sospensione della terapia farmacologica, circa il 50% dei pazienti presenta una riacutizzazione dei sintomi depressivi nell'arco dell'anno successivo (Trattato di Psicofarmacologica Clinica 2003. Ed. C. Bellantuono & M. Balestrieri. Il Pensiero Scientifico Editore).
Dalle suddette considerazioni emerge, pertanto, la necessità di valutare attentamente nei casi di depressione in donne fertili: 1) quale terapia farmacologica prescrivere; 2) se al momento del concepimento la terapia vada sospesa, o ridotta nel dosaggio, per evitare possibili effetti teratogeni; 3) se in prossimità del parto la terapia debba essere sospesa o ridotta, per evitare/minimizzare eventuali fenomeni di tossicità neonatale, secondari ad una elevata concentrazione plasmatica di farmaco o ad una sindrome da sospensione nel neonato.
Le linee-guida internazionali raccomandano la necessità di un trattamento farmacologico con AD nei casi in cui la sintomatologia sia clinicamente rilevante e non sia risolvibile o praticabile un trattamento psicologico strutturato di provata efficacia (es. psicoterapia cognitiva o interpersonale). Tra i diversi AD oggi presenti sul mercato sono da considerare di scelta gli SSRI (in particolare fluoxetina, paroxetina, sertralina e citalopram), poiché il rischio di teratogenesi (malformazioni maggiori e aborti spontanei) riportato con questi farmaci è sempre risultato nell'ambito dei valori del rischio teratogenetico stimato nella popolazione generale, che varia dal 2% al 4%. Per altri AD (reboxetina, mirtazapina) le informazioni disponibili in letteratura sono numericamente meno consistenti anche se al momento abbastanza rassicuranti. Per la clomipramina è stato di recente segnalato, in uno studio caso-controllo condotto in Svezia su circa 5000 neonati attraverso lo Swedish Medical Birth Registry, un rischio di malformazioni cardiache di grado grave-moderato (Reprod Toxicology 2003; 17: 255).
Non c'è invece un accordo unanime a proposito dell'utilità di modificare il dosaggio nell'ultimo trimestre di gravidanza, o di ridurlo fino ad eliminarlo in prossimità del parto, per evitare fenomeni di tossicità neonatale, in particolare quelli di tipo simil-astinenziale, peraltro possibili con tutti gli AD di prima e seconda generazione (Arch Pediatr Adolesc Medicine 2004; 158: 312, Lancet 2005; 365: 981).
A proposito alcuni autori hanno suggerito a scopo precauzionale di sospendere (gradualmente) il farmaco in prossimità del parto (2-4 settimane prima), per evitare eventuali fenomeni di tossicità neonatale (es. disturbi respiratori). Altri autori, invece, sostengono che tali disturbi sono tutto sommato lievi e transitori (di fatto, la maggior parte regredisce senza sequele entro 10-15 gg. dal parto), mentre sottolineano come il periodo perinatale sia quello durante il quale la madre è più a rischio di una riacutizzazione della sintomatologia, ritenendolo, pertanto, il meno indicato per una sospensione del trattamento farmacologico (CMAJ 2005; 172: 1457; Mood and Anxiety Disorders during Pregnancy and Post-partum 2005. Cohen ES & Nonacs RM. Eds. American Psychiatric Publishing).
Riassumiamo di seguito alcune importanti raccomandazioni, così come emergono dall'analisi della letteratura internazionale relativa alla gestione della depressione in gravidanza:

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia - ARS, Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia