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FANS: un dibattito senza fine?

I farmaci antinfiammatori non steroidei sono una delle classi di farmaci più utilizzate al mondo. Non stupisce, quindi, da un lato l’interesse dell’industria farmaceutica nel mettere in commercio nuove molecole (in particolare COX-2 inibitori sempre più selettivi), dall’altro la preoccupazione delle autorità sanitarie riguardo la sicurezza di questi farmaci. Due sono attualmente le principali questioni aperte:

i COX-2 inibitori sono più sicuri dei FANS classici riguardo la tossicità gastrointestinale? E se si, di quanto e quando?
i COX-2 inibitori presentano un rischio cardiovascolare uguale o superiore a quello dei FANS classici?

La risposta a queste domande costituirebbe un elemento decisivo per una razionale scelta terapeutica.
Nonostante il notevole numero di studi presenti in letteratura le opinioni dei principali esperti del settore divergono. Questo influenza anche le decisioni regolatorie, ad esempio riguardo al rischio cardiovascolare la FDA ha preso delle decisioni che tendono a considerare tale rischio pressoché sovrapponibile tra COX-2 inibitori e FANS classici, al contrario l’EMEA ha posto l’accento solo sul rischio dei primi. Per queste considerazioni ci sembra interessante dare conto e approfondire su FOCUS il dibattito in corso attraverso l’intervento di autorevoli esperti sul tema. Il primo articolo, a cui ne seguiranno altri nei prossimi numeri, è a cura di Carlo Patrono professore di Farmacologia dell’Università “La Sapienza” di Roma.

Buona lettura!

FANS e rischio cardiovascolare

L’acido acetilsalicilico, sintetizzato nel 1897 e commercializzato con il nome di “Aspirina” nel 1899, rappresenta il capostipite dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’aspirina è stata utilizzata per molti decenni come farmaco analgesico, antipiretico ed antiflogistico. L’aspirina ha conosciuto una nuova giovinezza nel corso degli ultimi 30 anni, sulla base di scoperte fondamentali sul suo meccanismo d’azione (inibizione della sintesi di trombossano A2 attraverso il blocco irreversibile dell’enzima ciclo-ossigenasi), sugli effetti antipiastrinici a basse dosi e sulla sua efficacia e sicurezza come farmaco antitrombotico. Contemporaneamente, l’aspirina ha perso quasi completamente il suo posto di farmaco antinfiammatorio da prescrizione ad alte dosi, per essere utilizzata – prevalentemente – come farmaco analgesico “da banco” a dosi intermedie. Il suo posto nell’armamentario terapeutico è stato preso da una molteplicità di FANS sviluppati dall’industria farmaceutica a partire dagli anni ‘60. Questi farmaci, selezionati sulla base di modelli animali di iperalgesia e infiammazione sensibili all’aspirina, riproducono gli stessi effetti farmacologici dell’aspirina a dosi medio-alte perché ne condividono – almeno in parte – il meccanismo d’azione. Lo sviluppo di una nuova classe di FANS, denominata coxib, ha rappresentato negli anni ’90 il primo approccio razionale alla soluzione di un problema serio che riguarda l’intera classe dei FANS: quello della tossicità gastrointestinale. I FANS tradizionali aumentano di circa 4 volte il rischio di complicanze (per lo più di natura emorragica) dell’ulcera, a livello gastrico e duodenale. Circa l’1-2% dei pazienti trattati con FANS per un anno sviluppa questo tipo di complicanze, che risultano mortali in circa il 5-6% dei pazienti ricoverati per un sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore. L’ipotesi (oggi largamente confermata) che queste complicanze siano il risultato della inibizione della ciclo-ossigenasi (COX)-1 nella mucosa gastro-duodenale e nelle piastrine ha portato allo sviluppo di inibitori selettivi della COX-2, quali rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib e lumiracoxib. Gli studi di farmacologia clinica della inibizione di COX-1 e COX-2 hanno chiarito alcuni aspetti importanti di questa complessa realtà: 1) mappando i dati di selettività COX-1 / COX-2 di FANS tradizionali e coxib, risulta chiaramente che la selettività nei confronti della COX-2 rappresenta una variabile continua, con sovrapposizione tra alcuni FANS tradizionali (es, diclofenac) e coxib di prima generazione, in contrasto con le varie (e variabili) classificazioni dicotomiche (“selettivi” e “non selettivi”) di prestigiose organizzazioni e libri di testo; 2) FANS tradizionali e coxib hanno lo stesso effetto di inibizione parziale della sintesi di prostaciclina (PGI2) in vivo, suggerendo un ruolo importante della COX-2 nella produzione di questo prostanoide; 3) soltanto il naprossene ad alte dosi, tra i FANS esaminati, sembra riprodurre gli effetti dell’aspirina a basse dosi in termini di inibizione completa e persistente della COX-1 piastrinica. Due diversi trial clinici randomizzati (VIGOR e TARGET) in circa 26.000 pazienti con patologia osteoarticolare hanno dimostrato, al di là di ogni ragionevole dubbio, che un inibitore altamente selettivo della COX-2 riduce il rischio di queste complicanze di circa il 50-60% rispetto a FANS tradizionali, quali ibuprofene e naprossene.
Dalla pubblicazione dello studio VIGOR (che ha dimostrato una frequenza di infarto miocardico 5 volte superiore nei pazienti trattati con rofecoxib rispetto a quelli trattati con naprossene), un alone di sospetto ha gravato sul rofecoxib e, in parte, sull’intera classe dei coxib, relativamente agli effetti cardiovascolari di questi farmaci. La scoperta che la COX-2 delle cellule endoteliali possa rappresentare un fattore ateroprotettivo e che una frazione importante della biosintesi di PGI2 (un prostanoide che contribuisce alla tromboresistenza del rivestimento endoteliale dei vasi) derivi dall’attività della COX-2 hanno fornito un supporto meccanicistico a questi sospetti.
Proviamo a dare uno sguardo a questi dati sulla tossicità cardiovascolare dei coxib. Nel farlo, ricordiamo un paio di lezioni apprese in questi ultimi 20 anni di progressi della medicina cardiovascolare. La prima lezione è che la dimensione dell’effetto di molti farmaci importanti (aspirina, statine, ACE-inibitori) nel modificare il rischio cardiovascolare è piccolo (riduzioni relative del rischio del 20-30%). Non sorprendentemente, data la natura multifattoriale dell’aterotrombosi, il contributo di ciascun mediatore alle sue complicanze è relativamente modesto. La seconda lezione è che per misurare – in maniera attendibile – questo effetto bisogna accumulare diverse centinaia (a volte, alcune migliaia, come nel recente Heart Protection Study) di eventi vascolari maggiori. Per realizzare queste condizioni abbiamo bisogno di trial di enormi dimensioni (diverse decine di migliaia di pazienti) e di lunga durata (spesso più di 3-4 anni), oppure di una metanalisi di molti studi più pic-coli. Abbiamo queste condizioni per rilevare un eventuale “segnale” cardiotossico nel campo dei FANS? Assolutamente no. Per quanto riguarda i FANS tradizionali, abbiamo una sostanziale mancanza di informazioni. Se pensiamo al nostro Paese e al farmaco di questa classe più usato, la nimesulide, il trial clinico randomizzato più ampio ha coinvolto circa 400 pazienti trattati per un mese. Dati analoghi si riscontrano anche per il diclofenac, uno dei FANS più prescritti in tutto il mondo.
Tre studi clinici randomizzati e controllati con placebo, pubblicati all’inizio del 2005, hanno rivelato un aumento del rischio di eventi vascolari di circa 2-3 volte in circa 6.000 pazienti trattati a breve termine (10 giorni) con valdecoxib, o a lungo termine (fino a 3 anni) con celecoxib o rofecoxib. Questi risultati sono compatibili con un “effetto di classe” basato sul meccanismo d’azione di questi farmaci.Tuttavia,nell’interpretare questi dati come evidenza di un rischio cardiovascolare di queste dimensioni associato all’uso dei coxib come classe, teniamo presenti due limitazioni importanti: 1) nessuno di questi studi clinici aveva gli eventi vascolari come end-point primario di valutazione (con le ovvie implicazioni sul potere statistico degli stessi); 2) l’incertezza statistica intorno alle stime puntuali del rischio relativo di eventi vascolari in questi studi (riflessa dagli intervalli di confidenza al 95%) è compresa tra un incremento minimo del 16% ed un aumento - non realistico - di 8 volte. Queste limitazioni e la considerazione che un trial clinico di dimensioni e durata adeguate per evidenziare la reale entità della cardiotossicità dei coxib non sarebbe probabilmente fattibile (se non altro, per motivi etici), hanno suggerito l’opportunità di eseguire una meta-analisi di tutti gli studi clinici randomizzati dei 5 diversi coxib. Questa metaanalisi, completata di recente, è basata sui dati tabulari di 138 studi clinici randomizzati in circa 145.000 pazienti trattati per almeno 4 settimane con un coxib, con placebo o con un FANS tradizionale (prevalentemente, ibuprofene, diclofenac e naprossene). Nei confronti verso placebo, l’assegnazione ad un coxib è associata con un aumento del rischio di eventi vascolari di circa il 40%, con stime puntuali sostanzialmente analoghe per le 5 diverse molecole (anche se la quantità maggiore di informazione si ha per rofecoxib e celecoxib). L’eccesso di eventi vascolari maggiori (questo end-point combinato comprende infarto miocardico, ictus cerebrale e morte da cause vascolari) deriva quasi esclusivamente da un aumentato rischio di infarto miocardico. Nei confronti tra qualunque coxib e qualunque FANS, non c’è una differenza statisticamente significativa nell’incidenza di eventi vascolari maggiori, ma c’è evidenza di una significativa eterogeneità tra naprossene e FANS diversi dal naprossene.
Come riconciliare questi dati con la generale assunzione che i FANS tradizionali siano “neutri” o addirittura cardioprotettivi e che la cardiotossicità sia in funzione della COX-2 selettività? In realtà, il dato che il profilo di sicurezza cardiovascolare della maggior parte dei FANS tradizionali sia simile a quello dei coxib non è sorprendente, se si tiene conto della relazione assolutamente non lineare tra il livello di inibizione della COX-1 piastrinica (misurata ex vivo) e la riduzione dell’attivazione piastrinica trombossano-dipendente (misurata in vivo). In base a questa relazione, è necessario un livello di inibizione della COX-1 piastrinica superiore al 95% e persistente per tutto l’intervallo posologico per avere un impatto misurabile sull’attivazione piastrinica. Dei FANS tradizionali studiati, soltanto il naprossene somministrato regolarmente a 500 mg due volte al giorno è in grado di sostenere questo livello di inibizione, in maniera comparabile all’aspirina a basse dosi. Quindi, i coxib ed alcuni FANS tradizionali aumentano moderatamente il rischio di eventi vascolari, in particolare di infarto miocardico. Tuttavia, rimane una sostanziale incertezza circa l’effetto della dose, della durata del trattamento e dell’eventuale effetto protettivo di una concomitante somministrazione di aspirina.
L’eccesso di eventi vascolari maggiori attribuibili a questi farmaci – in una popolazione a basso rischio cardiovascolare – può essere stimato in circa 3 o 4 eventi per 1.000 pazienti trattati per un anno. Questa cifra è confrontabile all’eccesso di complicanze gastrointestinali – in una popolazione a basso rischio di queste complicanze – stimato in circa 2-5 eventi per 1.000 pazienti trattati con FANS tradizionali per un anno.
Questi numeri possono ovviamente risultare più bassi, o anche sostanzialmente più alti, nella stima del rischio del singolo paziente, in funzione della distribuzione individuale dei diversi fattori di rischio per le complicanze cardiovascolari e gastrointestinali. La scelta iniziale della terapia con FANS nelle malattie artritiche croniche andrà fatta tenendo conto dei fattori di rischio del singolo paziente, anche attraverso un suo coinvolgimento informato, sulla base di una discussione del rapporto rischio/beneficio. In considerazione della natura eterogenea delle complicanze che potrebbero essere provocate o evitate da un determinato FANS, è importante tener conto dei valori e delle preferenze del paziente nella scelta del farmaco. Una discussione adeguata con il paziente dovrebbe essere mirata ad ottenere la sua cooperazione nel perseguire i seguenti obiettivi:

Infine, uno sguardo al futuro con un’agenda di cose fattibili. Abbiamo il dovere di dare un’informazione corretta ai pazienti, accettando la sfida di comunicare la complessità delle nuove conoscenze. E’ auspicabile che si arrivi rapidamente alla definizione di linee guida sulla terapia con FANS basate sull’evidenza derivante dai singoli trial clinici e da meta-analisi di tutti gli studi randomizzati. C’è bisogno di nuovi studi comparativi di diversi farmaci in situazioni cliniche diverse, possibilmente finanziati con fondi pubblici.A questo proposito è auspicabile che il prossimo bando dell’Agenzia Italiana del Farmaco per la ricerca indipendente sui farmaci comprenda un invito alla presentazione di progetti nell’area dei FANS. Sono fondamentali, infine, studi meccanicistici e farmacogenetici con l’obiettivo di caratterizzare i determinanti della variabilità inter-individuale nella risposta a questi farmaci (sia in termini di efficacia che di tossicità), per sviluppare strategie di personalizzazione della terapia antiinfiammatoria e di contenimento del rischio di effetti collaterali seri.

Benzodiazepine in gravidanza

Le benzodiazepine (BDZ) sono spesso utilizzate per il trattamento di condizioni cliniche non necessariamente di competenza psichiatrica, come l’insonnia e stati d’ansia, disturbi peraltro comuni durante il periodo gravidico. La possibilità che l’esposizione in utero alle BDZ si possa associare a malformazioni d’organo (major malformation) è stata valutata sin dagli anni ‘70, ma l’estrema variabilità dei risultati degli studi effettuati rende ancora oggi difficile una stima del rischio associato all’uso di questi farmaci in gravidanza. La maggior parte dei dati disponibili si riferisce, tra l’altro, solo ad alcune BDZ. In particolare quelle più studiate sono state nell’ordine: diazepam, clordiazepossido, clonazepam, lorazepam e alprazolam. Un’associazione significativa tra malformazioni e BDZ è stata evidenziata da alcuni autori ma non confermata da altri, rendendo pertanto difficoltosa una valutazione conclusiva sul rischio di teratogenesi.
Le malformazioni evidenziate comprendono casi meno gravi come la labio e la palatoschisi, casi più gravi come le malformazioni polmonari, cardiache, renali e scheletriche o come, infine, un fenotipo riconoscibile caratterizzato da epicanto, palato alto, pterigium colli, capezzoli distanziati. Pochi sono i lavori che hanno valutato in maniera più esaustiva il rapporto tra assunzione di BDZ nel corso del primo trimestre di gravidanza e sviluppo di malformazioni maggiori. In una meta-analisi effettuata su 14 studi pubblicati in letteratura dal 1966 al 1995 (Altshuler et al, Am J Psychiatry, 1996) gli autori hanno rilevato un rischio significativo (OR= 2,4) di malformazioni specifiche quali labioschisi o palatoschisi.
In una meta-analisi successiva (Dolovich et al, BMJ, 1998) sono stati considerati in totale 11 studi: 7 di coorte e 4 caso-controllo. I dati raccolti da questi ultimi hanno dimostrato una correlazione significativa tra esposizione alle BDZ e presenza di malformazioni maggiori (OR= 3,01) ed in maniera specifica di palatoschisi (OR= 1,79). A differenza dei risultati degli studi caso-controllo quelli di coorte non hanno messo in evidenza un’associazione significativa tra l’esposizione alle BDZ e l’incidenza di malformazioni maggiori o del palato. Nei suddetti studi, tuttavia, gli stessi autori sottolineano una serie di limiti metodologici quali l’assunzione contemporanea di altri farmaci potenzialmente teratogeni, le dimensioni dei campioni, ecc.
Una più recente review (Iqbal et al., Psychiatr Serv, 2002) effettuata su 118 articoli pubblicati tra il 1966 e il 2000, ha sottolineato la relativa sicurezza delle BDZ dal punto di vista del rischio teratogeno, analizzando gli studi e i case-report relativi a: diazepam, clordesmetildiazepam, clonazepam, lorazepam e alprazolam. Sulla base di dati, in realtà estremamente eterogenei, gli autori forniscono conclusioni “rassicuranti” solo per quanto riguarda i due composti più studiati: il diazepam e il clordiazepossido. Per quest’ultimo farmaco conclusioni analoghe sono raggiunte in uno studio caso-controllo più recente (Czeizel et al, Neurotoxicol Teratol, 2004).
In generale si può concludere, in base ai dati disponibili, che le BDZ, in particolare il diazepam, non sono farmaci controindicati in senso assoluto nei primi tre mesi di gravidanza. Il loro impiego deve essere, tuttavia, giustificato nella gravida da condizioni cliniche per le quali non siano disponibili trattamenti alternativi a quello farmacologico, in particolare pensiamo a trattamenti di tipo psicologico. Si raccomanda comunque, in caso di assunzione di BDZ nel primo trimestre, di eseguire una ecografia morfologica accurata nel corso della ventesima settimana, periodo nel quale è ben indagabile il massiccio facciale del feto. Infine, se la gravidanza è programmata e la donna non è in condizioni di sospendere la terapia con BDZ, è importante raccomandare la contemporanea assunzione di acido folico (4 mg/die). E’ infatti noto che tale vitamina ha un effetto protettivo nei confronti di alcune malformazioni multifattoriali (come i difetti del tubo neurale, labio e palatoschisi). La sua assunzione nel periodo periconcezionale è sempre raccomandabile, ma ancor di più nei casi in cui l’assunzione di certi farmaci renda sostanziale il rischio nei confronti di determinate malformazioni.
Per quanto riguarda la gestione del trattamento, durante il secondoterzo trimestre, è sempre consigliata la scelta della monoterapia alla “dose minima efficace”, da suddividere in più somministrazioni quotidiane e per il minor tempo possibile.
In neonati di madri che facevano uso di BDZ durante gli ultimi 2-3 mesi di gravidanza è stata riportata l’insorgenza di una sintomatologia “similastinenziale” secondaria a brusca sospensione (floppy infant syndrome) caratterizzata da basso indice di Apgar, tremori, bradicardia, ipertonia, iperreflessia, diarrea, vomito, tachipnea, cianosi, pianto irrefrenabile (Repr Toxicol 1994).
Questa sintomatologia può insorgere a distanza di pochi giorni o di alcune settimane dal parto e può persistere anche per qualche settimana. L’intensità e la durata di questi sintomi nel neonato sono, verosimilmente, correlati alle caratteristiche di emivita delle BDZ, alle elevate concentrazioni plasmatiche nel neonato (uso di dosi elevate nella madre) e ad una prolungata esposizione del feto durante l’ultima fase di gestazione. La prognosi è, tuttavia, sempre favorevole se il neonato è prontamente assistito e controllato nei giorni successivi. Sintomi da sospensione possono essere anche scatenati dopo poche somministrazioni di dosi elevate di BDZ immediatamente prima del parto (ad esempio per il trattamento di condizioni d’eclampsia attraverso l’uso di diazepam per via endovenosa). Gli effetti da brusca sospensione possono tuttavia essere minimizzati, nella maggior parte dei casi, attraverso una riduzione graduale del dosaggio durante gli ultimi due mesi di gravidanza.
Per un approfondimento del problema si rimanda a Bellantuono e Imperadore 2005; Gli Psicofarmaci in Gravidanza e Allattamento, Il Pensiero Scientifico Editore.

SEGNALI DAL MONDO

Per segnale si intende una possibile associazione tra un evento avverso ed un farmaco. Per sua natura il segnale basandosi su dati preliminari e non conclusivi (case report, prime segnalazioni, ecc.) necessita di ulteriori dati per confermare o meno l’associazione causale tra l’evento e il farmaco. In questo senso quanto viene pubblicato in questa rubrica ha il significato di attirare l’attenzione e la vigilanza del lettore.

Tamsulosina e sindrome dell’iride a bandiera
Nel novembre 2005 la Boehringer Ingelheim, in accordo con la FDA, ha informato i medici della possibile insorgenza della sindrome denominata iride a bandiera, durante l’intervento di rimozione di cataratta in pazienti maschi trattati con tamsulosina. La sindrome è caratterizzata da questi segni intraoperatori: scarsa midriasi, iride a bandiera e miosi progressiva.
La tamsulosina (Pradif®, Omnic®) è uno tra gli alfalitici disponibili per il trattamento dei sintomi urinari dell’ipertrofia prostatica benigna.
Questa associazione era stata evidenziata in un articolo dell’aprile 2005 (J Cataract Refract Surg).
Per spiegare questo fenomeno si ipotizza che a livello dell’iride esistano dei recettori α-1A che sull’iride di topo si sono dimostrati i maggiori responsabili nel determinare midriasi. La tamsulosina, bloccando i recettori α-1A, indurrebbe così un’atrofia da inutilizzo della muscolatura liscia iridea (questo spiegherebbe sia la scarsa midriasi che l’iride a bandiera). Questa sindrome sembra essere specifica per la tamsulosina rispetto agli altri alfalitici.

Perdita della memoria associata a statine
Nel numero del dicembre 2005 del bollettino indipendente Worst Pills Best Pills viene nuovamente portato all’attenzione il problema della perdita della memoria associato all’uso di statine.
La questione era già stata sollevata nel numero di ottobre 2005 del Canadian Adverse Reaction Newsletters che analizzava 19 casi di amnesia associati all’uso di statine, nei quali l’insorgenza dell’amnesia si è verificata entro 1 mese dall’inizio della terapia con statine in 5 pazienti, entro 1 anno in 7 pazienti e dopo 1 anno in 3 pazienti. In 4 casi, infine, non è riportata la data di insorgenza. Undici report indicano che l’amnesia si è risolta o è migliorata con l’interruzione del trattamento o con la riduzione della dose. In 1 di questi casi è descritto un rechallenge positivo.
Nello specifico i report sono così distribuiti: atorvastatina 8; cerivastatina 1; lovastatina 2; rosuvastatina 4; simvastatina 4.
Una review del 2003 (Pharmacotherapy 2003) prende in esame 60 casi di amnesia associata a statine, verificatisi tra novembre 1997 e febbraio 2002.
Trentasei di questi pazienti ricevettero simvastatina, 23 atorvastatina e 1 pravastatina. In circa la metà dei pazienti il disturbo insorse entro 2 mesi dall’inizio della terapia. Quattordici pazienti ebbero un miglioramento con l’interruzione della terapia, mentre 4 pazienti sperimentarono un rechallenge positivo.
Una ricerca condotta nella banca dati OMS ha evidenziato in totale 339 report di amnesia associata all’uso di statine di cui 160 da atorvastatina, 109 da simvastatina, 42 da cerivastatina, 21 da pravastatina, 16 da rosuvastatina, 6 da lovastatina e 1 da fluvastatina.
L’insorgenza di amnesia in soggetti in trattamento con statine può essere spiegata considerando che i neuroni ricevono una piccola quantità di colesterolo esogeno e che le statine più lipofile, quali atorvastatina e simvastatina, possono ridurre il quantitativo totale di colesterolo nelle cellule neuronali fino al raggiungimento di un livello critico. Come è noto, il colesterolo è indispensabile per la sintesi di mielina. La conseguenza di una inadeguata produzione di mielina può essere la demielinizzazione delle fibre nervose del SNC e la perdita di memoria che ne deriva.

Erbe a rischio disponibili su internet

L’Associazione Nazionale Medici Fitoterapeuti (ANMFIT) ha effettuato un’indagine tesa a verificare la qualità dell’informazione veicolata attraverso i siti web italiani relativamente ad alcune erbe, tipiche della medicina popolare, soggette a provvedimenti restrittivi da parte del Ministero della Salute ( www.naturamedica.net, newsletter, marzo 2005). Oggetto di questa ricerca, condotta su 522 siti web italiani, sono state la borragine, il camedrio, la farfara ed il riso rosso fermentato a causa delle problematiche di carattere farmaco-tossicologico ad esse correlate.
La borragine (Borago officinalis), da sempre usata come diuretico e per contrastare l’invecchiamento e le infiammazioni cutanee, è una pianta proibita negli integratori alimentari poiché può provocare effetti tossici per la presenza, nelle parti aeree della pianta, di alcaloidi pirrolizidinici, con attività epatotossica, genotossica e carcinogenica. Questi alcaloidi sono assenti nei semi e nell’olio prodotto dai semi, il cui uso è pertanto consentito. Solo il 3% dei 343 siti esaminati per questa pianta riporta avvertenze relative alla tossicità.
Il camedrio (Teucrium chamaedrys) è sempre stato apprezzato per le sue proprietà amaro-toniche e utilizzato anche per la preparazione di aperitivi e digestivi. La tradizione gli conferisce anche “proprietà dimagranti e depurative” del fegato. Non vi sono evidenze scientifiche che confermino le “proprietà medicinali” del camedrio, mentre sono noti gli effetti tossici di alcuni suoi componenti (diterpeni neoclerodanici) responsabili di epatiti acute, croniche e fulminanti. Oggi la pianta è considerata tossica, da non utilizzare né come tisana né come estratto. Dei 60 siti web esaminati, solo il 38% fa riferimento alla tossicità della pianta.
L’infuso o lo sciroppo di farfara (Tussilago farfara) venivano consigliati in passato come rimedio contro la tosse e l’asma bronchiale. Le foglie e i fiori della pianta contengono alcaloidi pirrolizidinici responsabili della malattia veno-occlusiva delle sovraepatiche e di danni al fegato. Solamente il 22% degli 89 siti esaminati riporta indicazioni relative alla tossicità della pianta.
Il riso rosso fermentato (Oryza sativa) è un prodotto della fermentazione del riso ad opera di un lievito, il Monascus purpureus , che presenta un’attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi, dovuta al suo contenuto in monacoline, dalla quale deriva la sua capacità di ridurre la sintesi epatica del colesterolo totale e delle LDL. L’impiego di estratto di riso fermentato nella composizione degli integratori alimentari è ammesso a condizione che, con le quantità di assunzione consigliate, l’apporto di sostanze statino simili, espresse come monacolina,non superi i 3 mg. Tale tenore, fissato dal Ministero per assicurare adeguate garanzie di sicurezza d’uso e mantenere entro limiti fisiologici gli effetti del prodotto, deve essere indicato in etichetta. Tali avvertenze sono presenti nell’85% dei 30 siti esaminati.
Alla luce di questi risultati, si può vedere chiaramente come l’informazione veicolata e disponibile per la popolazione generale sia ampiamente deficitaria ed in alcuni casi anche molto rischiosa. A ciò dobbiamo aggiungere che le quattro piante in esame possono essere acquistate on-line da chiunque.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna - Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia - ARS, Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia


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¹Unità Operativa di Farmacologia Medica, Azienda Ospedaliera e Università di Verona; ²Farmacisti ULSS od ospedalieri del Veneto, Trentino e Lombardia; ³Medici Ospedalieri; ⁴Medici di Medicina Generale; ⁵Assessorato alla Sanità, Regione Veneto; ⁶Centro Regionale di Valutazione e Informazione sui Farmaci (CReVIF), Dipartimento Farmacologia, Università di Bologna; ⁷Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia; ⁸ARS - Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia.