In questo numero:

È ancora utile la segnalazione spontanea in Italia? Analisi delle segnalazioni del 2005 nelle regioni del GIF
La nuova lista di monitoraggio intensivo
Il ritiro del Morupar: dal GIF all'AIFA
Segnali dal mondo

ARGOMENTI

È ancora utile la segnalazione spontanea in Italia?
Analisi delle segnalazioni del 2005 nelle regioni del GIF

I nostri “venticinque lettori” si chiederanno come mai ogni anno insistiamo nel dedicare un numero del bollettino all’analisi dei dati della segnalazione spontanea del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF). La risposta a questa domanda è evidentemente legata all’importanza che si ritiene debba avere la segnalazione spontanea nello studio delle reazioni avverse da farmaci. Non sono pochi infatti gli esperti che ritengono questa metodologia, per limiti legati soprattutto alla sottosegnalazione, di scarsa utilità nello studio delle reazioni avverse, suggerendo di spostare risorse verso i più lunghi e costosi studi di farmacoepidemiologia. E’ però innegabile che le decisioni prese dalle autorità regolatorie per ritirare i farmaci dal mercato o per modificare i loro foglietti illustrativi si basino quasi sempre su dati della segnalazione spontanea.
La discussione è resa attuale da una pubblica discussione (public consultation) che la Comunità Europea sta conducendo su come rafforzare e migliorare le attività di farmacovigilanza negli stati membri (vedi il sito pharmacos.eudra.org sotto la voce F2). Per informare sulla situazione attuale e per stimolare il dibattito è stato infatti reso pubblico nel marzo di quest’anno un rapporto sui sistemi nazionali europei di farmacovigilanza, commissionato al Fraunhofer Institute Systems and Innovation Research in collaborazione con il Coordination Centre for Clinical Studies presso l’University Hospital di Tuebingen (disponibile in internet allo stesso indirizzo). Un primo contributo a questa discussione da parte dell’Health Action International (HAI), disponibile sul sito internet dell’associazione (www.haiweb.org) ribadisce il ruolo chiave della segnalazione spontanea e sostiene di conseguenza quanto sia importante aumentare le risorse in questo campo per far funzionare meglio il sistema.
L’analisi dei dati del GIF è d’altra parte al momento l’unica che consenta di avere informazioni su quali siano i problemi più rilevanti ed interessanti nel campo delle reazioni avverse da farmaci in Italia. Come sempre il Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza ha pubblicato sul suo sito web l’analisi dei dati relativi all’anno scorso con un commento alle associazioni farmaco-evento più interessanti (www.gruppogif.org). E’ difficile se non impossibile condensare il lungo documento nello spazio di questo bollettino e ci limiteremo quindi ad approfondire in questo articolo i dati che riteniamo più interessanti.

Il 2005 nel GIF
Il GIF comprende attualmente 6 regioni (Campania, Emilia Romagna, Friuli Venezia Giulia, Lombardia, Sicilia e Veneto) e la Provincia Auto-noma di Trento. La Campania si è aggregata lo scorso anno. Dal 2006 anche la Toscana fa parte del GIF e i suoi dati verranno analizzati a par-tire da quest’anno. Ricordiamo che le segnalazioni del GIF sono le stesse che vengono inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza, inviate ai Centri Regionali di Farmacovigilanza dai responsabili locali delle ASL o Aziende Ospedaliere. La banca dati contiene attualmente circa 40.000 segnalazioni, 3.818 delle quali pervenute nel 2005.
La Tabella 1 mostra il tasso di segnalazione del 2005 nelle regioni del GIF, la percentuale delle segnalazioni da vaccino e il confronto rispetto al 2004 suddiviso per farmaci e vaccini.

Il tasso di segnalazione complessivo nel 2005 è stato di 124,2 segnalazioni per milione di abitanti (147,9 se escludiamo la Campania che ha un tasso di segnalazione nettamente inferiore a tutte le altre regioni), con un calo complessivo del 13% rispetto all’anno precedente.
Si è osservata una riduzione del tasso di segnalazione sia per i vaccini che per gli altri farmaci. In particolare per questi ultimi il calo è comune a tutte le regioni.
Il tasso di segnalazione per i vaccini, che negli ultimi anni era fortemente aumentato a causa delle variazioni indotte dalla legge del maggio 2003, mostra più o meno la stessa diminuzione degli altri farmaci.
Il calo del tasso di segnalazione è molto preoccupante. Se escludiamo le segnalazioni da vaccino, rispetto al “picco” del 2001 legato al caso Lipobay le segnalazioni sono progressivamente calate del 67% in Friuli Venezia Giulia, 59% in Veneto, 57% in Emilia Romagna e 54% nella Provincia Autonoma di Trento. Più contenuto il calo in Lombardia (-15%) mentre la Sicilia sembra aver esaurito il forte aumento osservato negli ultimi anni. I dati della Rete Ministeriale mostrano che il calo osservato nelle regioni aderenti al GIF è comune anche alle altre regioni italiane.

Un tasso di segnalazione troppo basso?
La letteratura è praticamente concorde nell’indicare come “gold standard” un tasso di segnalazione di 250-300 segnalazioni per milione di abitanti.
Attualmente solo il Veneto e la Provincia Autonoma di Trento hanno un tasso superiore al 200 mentre la Sicilia e soprattutto la Campania, considerando anche il numero di segnalazioni da vaccino, sono ben distanti da questo valore.
Probabilmente non esiste, in analogia con quanto avviene per i farmaci con la minima dose efficace, un tasso di segnalazione al di sotto del quale il sistema perde completamente la sua utilità. E’ però evidente che intervenire sulla sottosegnalazione diventa a questo punto una priorità assoluta.
Ricordiamo che le regioni che aderi scono al GIF, sono le regioni italiane con il più alto tasso di segnalazione. Unica eccezione è la Campania, dove però la creazione nel 2005 di un nuovo Centro Regionale di Farmacovigilanza, in analogia con quanto successo negli anni passati in Sicilia, dovrebbe portare ad uno sviluppo delle attività di farmacovigilanza nellla regione e fa ben sperare per il futuro.
La diminuzione del numero di segnalazioni da parte dei medici viene riportata anche da alcuni centri nazionali di farmacovigilanza (Regno Unito, Olanda, Canada) nei loro resoconti annuali. I motivi di questa diminuzione possono variare da nazione a nazione ma sembra essere comune la sensazione che i medici vivano la segnalazione spontanea come un inutile carico di lavoro aggiuntivo in una vita professionale già molto intensa. Si è quindi cercato in primo luogo di rendere più semplice possibile la segnalazione, utilizzando anche le possibilità legate all’informatica. La segnalazione via internet è ormai accettata da quasi tutti i principali paesi, mentre in Italia in questo ambito siamo ancora molto indietro. Anche l’impiego dei software utilizzati nella medicina generale, che contengono di fatto tutte le informazioni relative alle patologie e alla terapia dei pazienti, associato alla segnalazione per posta elettronica, potrebbe dare risultati sorprendenti. Fondamentale resta però una continua educazione dei medici all’importanza della segnalazione spontanea e di conseguenza alla necessità che questa diventi parte integrante della pratica medica. Non va dimenticato che tra uso razionale dei farmaci e farmacovigilanza c’è una stretta correlazione. Uno studio canadese del 2003 ha evidenziato che solo il 19% dei medici conosceva quantomeno l’esistenza dei 5 centri regionali di segnalazione spontanea esistenti in quel paese e crediamo che la situazione italiana in molte regioni sia ben peggiore.
L’altra strada seguita allo scopo di aumentare il tasso di segnalazione è quella di consentire la segnalazione ad altre figure professionali operanti in campo sanitario, in primo luogo ai farmacisti, ma anche agli infermieri, ai tecnici ospedalieri e così via fino ad arrivare alla segnalazione diretta da parte dei cittadini.
Proprio questo allargamento a nuovi segnalatori ha consentito la “tenuta” del tasso di segnalazione che anzi è aumentato in quasi tutti i principali paesi.
Nel Regno Unito ad esempio i dati del 2004/2005 mostrano che il 13% delle segnalazioni di quel paese (circa 2600 report) provengono dagli infermieri, inseriti nel sistema nel 2002.
La Figura 1 mostra la provenienza delle segnalazioni del 2005 nelle regioni del GIF. Se escludiamo i vaccini, in larghissima parte provenienti dai Distretti Sanitari, quasi tutte le segnalazioni provengono da medici, sia ospedalieri (incluso Pronto Soccorso) che del territorio (MMG, Pediatri e Specialisti). Poche sono le segnalazioni provenienti dai farmacisti (2,3% quasi sempre da farmacisti territoriali), pochissime quelle degli infermieri (0,2%) e dei cittadini (0,7%).

Se per quanto riguarda i cittadini la situazione italiana è “particolare” (vedi il numero di FOCUS di maggio 2005), farmacisti e infermieri hanno caratteristiche per certi versi simili. Per entrambe queste categorie il primo problema è proprio il sapere che esiste un sistema di raccolta delle segnalazioni. I farmacisti, soprattutto quelli territoriali, hanno anche un evidente problema “organizzativo”, legato all’attività a volte frenetica nelle farmacie. Gli infermieri hanno invece a nostro parere una maggiore potenzialità. Essi infatti rappresentano un importante punto di contatto tra medici e pazienti, hanno a disposizione le cartelle cliniche dei pazienti ricoverati con i dati relativi alle terapie che somministrano in prima persona e dimostrano di essere molto interessati ad una attività che li può ulteriormente qualificare. Un intervento organizzato di promozione e/o educazione alla segnalazione spontanea su questa categoria potrebbe avere brillanti risultati nel numero e nella qualità delle segnalazioni ricevute.

I farmaci più seganalti
La Tabella 2 elenca i principi attivi più segnalati nel 2005 con la percentuale di segnalazioni gravi e le variazioni in percentuale del reporting rate (numero di segnalazioni rispetto al totale annuale) rispetto all’anno scorso.
I farmaci più segnalati sono in genere anche quelli più utilizzati. Alcuni hanno però una percentuale di reazioni gravi più elevata, ad esempio la ticlopidina (82%) o l’acido acetilsalicilico (86%). Un’alta percentuale di segnalazioni gravi può sottolineare un problema legato all’uso di quel farmaco (come per la ticlopidina, più volte commentata nei nostri resoconti), può essere legato ad un segnale (come per i bifosfonati) oppure potrebbe indicare un adeguamento dei segnalatori alle linee guida (segnalare solo le reazioni gravi per i farmaci “vecchi”).
Le differenze percentuali rispetto al 2004 possono ovviamente essere influenzate da vari fattori (sotto o sovra segnalazione specifica, effetto di “notorietà” su una particolare reazione, ecc.), e poche segnalazioni possono spostare molto queste percentuali quando i numeri complessivi sono bassi. Tuttavia alte variazioni percentuali rispetto all’anno precedente possono indicare il sorgere di un problema relativo al profilo di rischio di quei farmaci (ad esempio l’aumento delle segnalazioni per l’acido zoledronico e pamidronico).

I segnali nel 2005
Pur con un tasso di sottosegnalazione molto alto l’analisi delle schede, condotta con metodologie seguite da quasi tutti i centri di farmacovigilanza e già descritte su FOCUS, può dare comunque risultati interessanti. Il box in questa pagina elenca le associazioni farmaco-reazione avversa commentate nell’analisi di quest’anno. Per il commento completo rimandiamo al resoconto pubblicato nel sito web del GIF (www.gruppogif.org).
Ricordiamo che la ricerca dei segnali viene condotta ogni sei mesi e che quindi sono disponibili sul sito due resoconti relativi al 2005.
Nello stesso sito le coppie commentate nelle analisi fatte negli ultimi anni sono elencate anche per ordine alfabetico (sotto la voce segnali) per facilitare la consultazione e la ricerca.
Secondo la classica defini zione, un segnale in farmacovigilanza è “una nuova possibile relazione causale tra un farmaco ed un evento avverso, in passato non nota o poco documentata”.
Solo alcune delle associazioni farmaco evento elencate, ad esempio la disfonia da levofloxacina, l’amenorrea da FANS o l’inefficacia terapeutica della bupivacaina, sono strettamente aderenti a questa definizione. D’altra parte il punto fondamentale è cosa si intenda per reazione “non nota”. E’ ormai accettato il concetto che è emernoto tutto quello che è riportato sul foglietto illustrativo del farmaco. Ciò ha portato evidentemente l’industria a inserire sul foglietto illustrativo anche reazioni per le quali la documentazione è molto scarsa, soprattutto per quanto riguarda la gravità e la frequenza della reazione. Un buon esempio è la perdita del gusto e dell’olfatto legata ai macrolidi e in particolare alla claritromicina. L'alterazione del gusto, a volte in concomitanza con quella dell'olfatto è riportata nella scheda tecnica di molti macrolidi. La reazione è però ben più grave se viene segnalata la perdita tolale di entrambi i sensi, che persiste dopo un follow up di 3 anni.
Le reazioni psichiatriche da statine, a partire da reazioni meno gravi quali l’agitazione o l’insonnia fino a gravi reazioni quali l’anores sia o la depressione suicida ria, pur essendo riportare nel foglietto illustrativo di molte specialità con questi principi attivi, sono poco conosciute ai medici, che raramente le associano a questi farmaci. Stesso discorso può essere fatto per la depressione da betabloc canti.
Vi sono infine problemi che sono già emersi negli ultimi anni, come le anomalie visive da telitromicina o lo shock anafilattico da fluorochinoloni. La segnalazione spontanea in questi casi dimostra di poter essere utile non solo nella ricerca di nuovi “segnali” ma anche nel far gere queste associazioni, certamente note agli addetti ai lavori ma probabilmente ancora poco conosciute a chi i farmaci li prescrive.

Commento dettagliato di tutti i segnali disponibile su http://www.gruppogif.org/

La nuova lista di monitoraggio intensivo

E’ uscito il 23 maggio 2006 il nuovo elenco dei farmaci inseriti nel monitoraggio intensivo. La lista è disponibile per il download nel sito web dell’AIFA (www.agenziafarmaco.it sotto la voce Medici-operatori). La lista elenca specialità medicinali per le quali si devono segnalare tutte le reazioni avverse osservate, incluse quelle non gravi e note. Ricordiamo che la lista di monitoraggio intensivo non elenca i farmaci “più pericolosi” ma indica solamente quelli introdotti di recente sul mercato, e per i quali quindi le informazioni sulle reazioni avverse sono limitate. Ricordiamo inoltre l’importanza di segnalare tutte le sospette reazioni gravi o inattese per tutti gli altri farmaci.

Il ritiro del Morupar: dal GIF all’AIFA

Lo scorso 16 marzo l'AIFA (www.agenziafarmaco.it) ha deciso in via cautelativa il ritiro dal commercio del vaccino Morupar, impiegato per la profilassi di morbillo, parotite e rosolia, a causa della segnalazione di reazioni allergiche avvenute a breve distanza dalla somministrazione del vaccino. Il problema della presunta maggiore allergenicità di questa specialità medicinale rispetto alle altre con lo stesso principio attivo era stato sollevato dal Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF) nella seconda metà del 2004 (rapporto I semestre 2004 www.gruppogif.org). Recentemente in Brasile il Morupar era stato ritirato dopo la segnalazione di 120 casi di reazioni immediate di sospetta natura allergica, con 5 casi di shock anafilattico. In seguito ad una segnalazione del Canale Verde, che in Veneto segue le reazioni avverse da vaccino, era stata fatta una prima analisi della banca dati GIF, confermata dalla successiva, relativa al secondo semestre 2004 (vedi anche FOCUS di maggio 2005).
L’Agenzia Italiana del Farmaco ha ricevuto questa analisi, e ha confermato il dato su tutto il territorio nazionale, decidendo infine per il ritiro della specialità. Le reazioni allergiche da Morupar, erano comunque rare e si erano tutte risolte positivamente. Quanto avvenuto conferma l’importanza della segnalazione spontanea nell’identificazione di segnali. Ricordiamo infine l’importanza della vaccinazione nella prevenzione di queste malattie infettive che possono avere gravi complicanze.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna - Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia - ARS, Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia