Regione del Veneto
Bollettino di Farmacovigilanza
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(International Society of Drug Bulletins)
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ANNO XII - N. 46 - PUBBLICAZIONE TRIMESTRALE |
AGOSTO 2006 |
Stampa ad esclusivo uso interno delle ULSS |
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In questo numero:
Metamizolo: una lunga storia tra luci ed ombre
ARGOMENTI
Il 18 luglio l'agenzia nazionale francese ha sospeso le vendite dei prodotti contenenti metamizolo (o dipirone), in seguito ad una rivalutazione del suo bilancio beneficio/rischio. Derivato dell'aminopirina e appartenente al gruppo dei pirazoloni, il metamizolo è uno dei più vecchi analgesici, presente sul mercato italiano con il generico Dipirone e con la specialità Novalgina. Il profilo rischio beneficio del metamizolo è stato periodicamente messo in discussione soprattutto a causa dell'associazione con l'insorgenza di agranulocitosi, identificata già nel 1930. Per questa reazione il farmaco è stato ritirato nel 1977 negli USA. In Europa il farmaco non è mai stato registrato nel Regno Unito, è stato ritirato nel paesi scandinavi e in Germania, mentre è largamente utilizzato in Italia e in Spagna. In Giappone e altri paesi asiatici, in molti paesi africani e sudamericani, il metamizolo è in commercio da lungo tempo e largamente utilizzato. In Giappone fino al 1965 era disponibile come farmaco da banco e solo in seguito a casi di morte improvvisa da shock anafilattico e da una non meglio specificata “sindrome tossica abnorme” è stato introdotto l'obbligo di prescrizione medica.
Il suo uso in Italia
La banca dati Micromedex considera il metamizolo solo come antipiretico (0,5-1 grammo fino a tre volte al giorno), sconsigliandone l'utilizzo come analgesico in considerazione dei suoi rischi. In Italia il metamizolo è soggetto a prescrizione medica e indicato per il trattamento di breve durata di stati dolorosi acuti o cronici e negli stati febbrili refrattari ad altri trattamenti (Tabella 1). Viene ampiamente usato, prevalentemente per via orale nella formulazione in gocce, come antipiretico o per comuni situazioni di dolore quali la cefalea, il mal di denti o i dolori mestruali. Il farmaco è controindicato solo sotto i 4 mesi di vita. Non abbiamo dati sul suo utilizzo in pediatria ma il farmaco è sicuramente usato anche in questa fascia di età. Nei primi sei mesi del 2005 sono stati venduti poco meno di un milione di pezzi della Novalgina in gocce (dati IMS forniti dal servizio farmaceutico dell'ULSS 20). Questi dati di vendita testimoniano probabilmente l'efficacia del metamizolo nelle situazioni sopra descritte. D'altra parte, nonostante sia soggetto a prescrizione medica, proprio perché viene percepito da pazienti e farmacisti come un farmaco efficace e sicuro senza i disturbi gastrici dei FANS, viene spesso richiesto (e distribuito) in farmacia senza il controllo del medico.
Tabella 1. Prodotti contenenti metamizolo in commercio in Italia. Tutti i prodotti sono in fascia C e sono controindicati nei lattanti al di sotto dei 4 mesi. |
| Specialità |
| DIPIRONE 1g/2ml im iv |
| NOVALGINA ad 5 supp 1g |
| NOVALGINA 1g/2ml im iv |
| NOVALGINA 500mg/ml os gtt 20 ml |
Agranulocitosi: quale rischio?
Le reazioni avverse del metamizolo includono soprattutto reazioni cutanee e allergiche, anche se le più note, soprattutto perché legate al ritiro del farmaco in molti paesi, sono le reazioni ematologiche, in particolare l'agranulocitosi.
L'International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS), studio caso-popolazione iniziato negli anni 80 in 6 paesi europei e in Israele e tutt'ora attivo in Spagna, ha confermato che l'agranulocitosi è una condizione rara, con un'incidenza che va da 1,6 a 9 casi per milione di abitanti per anno. Nel 10% dei pazienti l'agranulocitosi è fatale (percentuale che varia molto in funzione della pronta disponibilità di antibiotici), e in due terzi dei casi la causa è riconducibile ad un gruppo ristretto di farmaci, tra cui il metamizolo.
Nei lavori pubblicati nel periodo 1950-1970 il rischio di agranulocitosi associato a derivati del pirazolone era stato stimato tra 1 su 116 e 1 su 466.000 esposizioni, dati che oggi appaiono non completamente attendibili, sia perché le popolazioni di pazienti esposti erano in qualche modo selezionate e non randomizzate, sia perché spesso mancava un adeguato gruppo di controllo.
I dati di letteratura più recenti ci presentano però una distribuzione geografica del rischio di agranulocitosi da metamizolo non omogenea con interpretazioni discordanti dei dati, che di fatto spiegano le diverse posizioni dei Paesi nei confronti del farmaco.
La Tabella 2 riporta l'incidenza di agranulocitosi da metamizolo stimata in diversi studi pubblicati a partire dagli anni ‘70.
Le diverse metodologie di studio, i possibili bias nella raccolta e nell'analisi dei dati e le diverse misure del rischio utilizzate per esprimere i risultati rende estremamente difficile anche per gli addetti ai lavori la lettura e il confronto di questi dati. E' evidente che il dato stimato in Svezia è molto più alto di quello tedesco e spagnolo, ma è calcolato con la metodologia più “debole” e con pochi casi raccolti. In Svezia il farmaco è stato ritirato nel 1974 sulla base del primo studio, poi reintrodotto nel 1995 in seguito ai dati dello studio spagnolo e infine sospeso nuovamente nel 1999.
Tabella 1. Incidenza di agranulocitosi da metamizolo stimata in diversi studi pubblicati. |
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| Nazione | Rivista | Metodologia | Rischio |
| Svezia | BMJ, 1973 | Segnalazione spontanea | 1 caso ogni 300 pazienti |
| Spagna e Germania | JAMA, 1973 | Caso controllo | Eccesso di rischio in una settimana 1,1 casi per milioni di utilizzatori |
| Germania | NTG, 1987 | Segnalazione spontanea | Un caso ogni 20.000 utilizzatori/anno |
| Olanda | Arch Intern Med, 1999 | Caso-coorte | Eccesso di rischio di 10,13 per milione di utilizzatori/10 giorni di esposizione |
| Svezia | EJCP, 2002 | Segnalazione spontanea | Un caso ogni 1439 prescrizioni |
| Polonia | Med Sci Mon, 2004 | Coorte | 0,25 casi per milione di persone per gionro di trattamento |
| Spagna | EJCP, 2005 | Caso controllo | Incidenza attribuibile di 0,56 casi per milione di abitanti per anno |
I dati italiani
Nella banca dati del GIF (www.gruppogif.org) sono raccolte 181 segnalazioni associate al metamizolo sodico, distribuite in un periodo dal 1988 al 2005 e riportanti 226 reazioni avverse.
Oltre la metà delle reazioni sono cutanee (52%, reazioni in larga parte non gravi ma che includono anche 2 sindromi di Stevens Johnson), seguite dalle ematologiche (15%, con 4 agranulocitosi, 2 aplasie midollari, 2 granulocitopenie, 7 leucopenie e 10 trombocitopenie) e dalle sistemiche generali (8%, con 4 shock anafilattici e 2 reazioni anafilattoidi). Solo 6 le reazioni gastrointestinali, anche se includono una melena ed una ematemesi. Tre i casi fatali, tutti a seguito di gravi reazioni ematologiche.
Nella maggior parte dei casi il farmaco è stato assunto a dosi non superiori a 0,5 g/die per un periodo di tempo non superiore ai 5 giorni. La distribuzione per apparato delle reazioni avverse nella banca dati GIF ricalca quanto riportato in letteratura. Le reazioni più frequenti per il metamizolo sono le reazioni cutanee, mentre il problema principale sono le reazioni ematologiche e le reazioni anafilattiche che sembrano molto più frequenti rispetto ai FANS. Poche invece le reazioni avverse gastrointestinali.
Non è possibile dai dati della segnalazione spontanea ricavare un dato di incidenza dell'agranulocitosi, per l'ampio intervallo temporale, diverso da regione a regione e per l'alta sottosegnalazione. Manca inoltre il numero degli esposti.
Quali sono le conclusioni?
In attesa delle decisioni dell'AIFA e dell’EMEA (ci sarà una valutazione del profilo di rischio del farmaco a livello europeo) che riporteremo sui prossimi numeri di FOCUS, che giudizio possiamo dare del metamizolo?
La situazione è per certi versi analoga a quella della nimesulide, che qualche anno fa è stata messa in discussione per una maggiore epatotossicità rispetto agli altri FANS. Anche in questo caso abbiamo un farmaco escluso dal mercato anglosassone ma ampiamente usato in Italia, anche se probabilmente a basso dosaggio, per brevi periodi di tempo e per trattare comuni situazioni di dolore e febbre. Il rischio di gravi reazioni ematologiche è certamente presente ma la reazione è rara e i dati di incidenza sono molto contrastanti. Certamente utile sarebbe avere a disposizione dei dati italiani, ma uno studio caso con trollo su una reazione di questo tipo non è semplice da organizzare e richiede molto tempo. Come spesso accade in situazioni simili diventa importante valutare le alternative terapeutiche disponibili anche alla luce del numero di utilizzatori che, come abbiamo visto, in Italia è alto.
Tralasciando le problematiche relative al costo, la prima alternativa al metamizolo è evidentemente il paracetamolo, che offre sicuramente un profilo di rischio migliore con simile efficacia. Diverso è invece il discorso se l'alternativa diventano i FANS. In questo caso la valutazione del profilo di rischio deve comprendere anche le reazioni gravi gastrointestinali che sono molto più frequenti per questi farmaci.
Su un punto però è sicuramente possibile intervenire. Come detto in precedenza il metamizolo fa parte di quei farmaci cosiddetti “Under The Counter”, vale a dire farmaci che, anche se distribuibili solo su ricetta medica, vengono però dati spesso senza ricetta in farmacia. Diventa importante quindi ricordare ai farmacisti i problemi di sicurezza relativi al metamizolo per richiamare ad una distribuzione più “controllata” del farmaco.
In Italia l'abitudine da parte dei medici di prescrivere un farmaco attraverso l'utilizzo della Denominazione Comune Internazionale (DCI) è poco diffusa. Per lo più, ma non sempre, la prescrizione tramite la DCI viene fatta nel caso dei generici, quasi mai per i farmaci coperti da brevetto. Quando questo accade il paziente si vede quasi sempre costretto a ritornare dal medico, infatti pochi farmacisti sanno di avere la possibilità di scegliere tra le diverse specialità che contengono uno stesso principio attivo. In effetti la prescrizione per principio attivo non è vietata nel nostro paese ma, a differenza di quello che succede in altri paesi europei, non viene favorita.
La prescrizione per principio attivo avrebbe alcuni vantaggi:
Esistono problemi nel prescrivere per principio attivo? Sicuramente si!
Sarebbe interessante aprire una discussione per capire se la prescrizione per principio attivo può trovare spazio anche in Italia e se non può avere in molti casi dei vantaggi. Desideriamo discuterne con tutti senza tesi precostituite con l'obiettivo soprattutto di una crescita culturale di tutti gli operatori della salute coinvolti nella prescrizione e dispensazione dei farmaci.
Per un approfondimento su vantaggi e svantaggi del prescrivere per principio attivo consigliamo la lettura dell'articolo “Prescrivere e dispensare per DCI: luci ed ombre di un linguaggio comune” apparso sul numero 3 del 2006 di Dialogo sui Farmaci.
In uno studio recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine (Cooper et al, 2006) si riporta di un possibile aumento del rischio di malformazioni congenite nei bambini le cui madri hanno assunto inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori) durante il primo trimestre di gravidanza.
Gli ACE-inibitori rappresentano una delle classi di farmaci antiipertensivi più prescritte. Il loro impiego era già stato associato allo sviluppo di anomalie fetali e patologie neonatali (che comprendono oligoidramnios, ritardo nello sviluppo, ipoplasia polmonare, ipoplasia delle ossa del cranio, insufficienza renale neonatale, ipotensione e morte) quando assunti durante gli ultimi sei mesi di gravidanza. Questi effetti sono stati attribuiti alla conversione di angiotensina I in angiotensina II durante lo sviluppo dei reni nel feto. Non erano invece state descritte finora malformazioni fetali a seguito di esposizione solo nel primo trimestre. Per-tanto lo studio di Cooper e collaboratori è sicuramente di grande interesse. Si tratta di uno studio di coorte basato su Medicaid, un grande database, in cui è stato valutato il rischio di malformazioni congenite maggiori in 209 neonati esposti ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza (ma non nelle fasi successive), utilizzando una popolazione di controllo di 29.096 neonati non esposti. Sono stati esclusi dallo studio i figli di madre diabetica, che potrebbero avere di per sé una malformazione congenita, ed i casi di pervietà del dotto di Botallo isolata, per la difficoltà di distinguere i casi di persistenza parafisiologica (il dotto si chiude spontaneamente, anche se in ritardo rispetto alla norma), da quelli dove la persistenza rappresenta una vera a proprio malformazione cardiaca congenita. L'incidenza di anomalie congenite maggiori nei bambini esposti ad ACE-inibitori è risultata dell'8,6%, una percentuale 2,7 volte superiore rispetto ai neonati non esposti. La maggior parte delle malformazioni osservate riguardavano l'apparato cardiovascolare e il sistema nervoso centrale. I dati di questo studio mettono in discussione l'impiego degli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, anche se sono necessari ulteriori studi per verificare la relazione causale dell'associazione e l'entità del rischio. È sorprendente il ritardo con cui queste informazioni sono state ottenute rispetto all'introduzione di questa classe farmacologica nell'uso clinico.
I foglietti illustrativi dei farmaci contengono un avviso in cui si raccomanda di interrompere il prima possibile la terapia con ACE-inibitori, se una paziente è in gravidanza, per evitare l'esposizione del feto durante gli ultimi sei mesi di gravidanza.
Il 7 giugno 2006 l'FDA ha emesso (www.fda.gov/medwatch) un'allerta in cui si avvisava della pubblicazione dello studio, ritenendo preoccupanti i risultati ottenuti, sebbene da confermare.
L'FDA ha raccomandato ai professionisti sanitari di prendere in considerazione anche queste recenti scoperte quando devono prescrivere un ACE-inibitore, ricordando che:
Al momento l'FDA, a causa della natura ancora preliminare dei nuovi dati pubblicati, non intende però modificare le categorie di rischio in gravidanza per gli ACE-inibitori (categoria C per il primo trimestre e categoria D per il secondo e terzo trimestre).
Lo scorso 29 giugno 2006 anche l’Ente nazionale Canadese (Health Canada) è intervenuto con un advisory sulla vicenda (www.hc-sc.gc.ca). I canadesi riprendono quanto pubblicato dall’FDA raccomandando alle donne in terapia con ACE-inibitori di non utilizzare questi farmaci in caso di gravidanza e di contattare il proprio medico per gravidanze sospette
o programmate. Tutti gli ACE-inibitore approvati in Canada includevano già nei foglietti illustrativi avvertenze contro l’uso di questi farmaci in gravidanza. Alla luce di questo studio l’Ente Canadese ha inviato lettere a tutte le aziende produttrici per accertare ed uniformare la presenza di queste informazioni nel foglietto illustrativo di questi farmaci.
Cimicifuga racemosa
L'allarme di una possibile tossicità epatica della Cimicifuga racemosa era già stato sollevato dagli inglesi più di un anno fa, dopo aver ricevuto 10 segnalazioni di reazioni avverse, di cui 7 di alterazioni epatiche (vedi FOCUS, febbraio 2005). Il 7 agosto 2006 le nostre Autorità hanno inviato una circolare alle Aziende di settore invitandole ad una sospensione cautelativa dei prodotti contenenti Cimicifuga, sulla base di un “Public Statement” emesso dall’Agenzia Europea in data 18 luglio 2006 e di un provvedimento di riclassificazione dei prodotti a base di Cimicifuga da integratori alimentari a medicinali adottato dalle autorità finlandesi, che evidenziano una sua possibile epatotossicità. Dopo aver revisionato ben 34 segnalazioni di epatotossicità raccolte dalle autorità nazionali europee e 8 casi di letteratura, il Comitato Europeo per i prodotti a base di erbe ha emanato una serie di raccomandazioni rivolte ai pazienti ed agli opera-tori di settore. In particolare:
i pazienti devono interrompere l'assunzione di Cimicifuga Racemosa e consultare il proprio medico se si manifestano segni e sintomi di un danno epatico (stanchezza, perdita di appetito, nausea, ecc…);
gli operatori sanitari devono richiedere ai propri pazienti se usano prodotti contenenti questa pianta;
ricordare ai pazienti facenti uso di prodotti a base di erbe medicinali di informare il proprio medico e ai medici di segnalare eventuali sospette reazioni epatiche. Certo non è la prima volta che una pianta medicinale viene ritirata dal commercio per gravi reazioni epatiche. Molti ricorderanno il caso ben noto del Kava-Kava, quando nel 2002 a seguito della segnalazione di effetti collaterali a carico della funzione epatica verificatosi in Svizzera e in Germania il nostro Ministero ha decretato la sospensione cautelativa dei prodotti parafarmaceutici a base di Kava-Kava. Del resto anche l'uso di prodotti erboristici può essere fonte di effetti avversi, poiché l'origine naturale non è garanzia di sicurezza.
Revitorgan Conisan A e B
Alla fine di settembre l'AIFA ha vietato l'utilizzo di due colliri omeopatici, il Revitorgan Conisan A e Revitorgan Conisan B. Il provvedimento è stato preso a seguito di una segnalazione di grave reazione avversa oculare (scompenso corneale) in un paziente che aveva assunto i due colliri monodose. Gli esami batteriologici eseguiti su tampone congiuntivale e corneale avevano evidenziato la presenza di Pseudomonas aeruginosa. Lo stesso batterio è stato trovato in alcuni flaconcini di Revitorgan. Questi colliri sono classificati (forse erroneamente) come prodotti omeopatici a composizione organica e contengono estratti fetali. L'AIFA ha disposto il ritiro immediato dei lotti di collirio coinvolti ma a scopo cautelativo e in attesa di ulteriori accertamenti ha deciso il divieto di utilizzo del collirio su tutto il territorio nazionale. Sarebbe opportuno che anche questo tipo di prodotti, come i farmaci “tradizionali”, fosse soggetto a periodici controlli di qualità.
Il problema del riconoscimento e della successiva segnalazione delle reazioni avverse da farmaci, singoli o in associazione, è ampiamente sottovalutato come indicato nella letteratura scientifica internazionale.
Pur con tutti i limiti la segnalazione spontanea delle reazioni avverse resta un utile indicatore dell'attenzione degli operatori sanitari all'esposizione dei pazienti a terapie farmacologiche.
L'Italia è un paese inspiegabilmente afflitto da sottosegnalazione cronica, nonostante i costanti appelli alla segnalazione dei responsabili di farmacovigilanza, dei centri regionali e della agenzia regolatoria.
Si descrive di seguito il caso di un paziente di 72 anni, europeo, ricoverato nell'aprile 2006 nell'unità operativa di Neurologia dell'Ospedale di Vicenza per lieve ictus ischemico, che ha sviluppato una grave rabdomiolisi acuta da associazione simvastatina-ciclosporina.
Il paziente, iperteso (in terapia con ACE-inibitore e diuretico) e diabetico (controllato solo con dieta), già in terapia domiciliare da più di 1 anno con simvastatina 20 mg/die per ipercolesterolemia e con ciclosporina 300 mg/die per lieve dermatopatia psoriasica, viene ricoverato in Neurologia per lieve emiparesi dx da ictus ischemico. All'ingresso in Neurologia, per applicazione di protocollo, viene raddoppiato il dosaggio della statina a 40 mg/die, mantenendo invariato il dosaggio della ciclosporina (risultata comunque nel range ematico terapeutico). Tale terapia viene mantenuta per 20 giorni, quando, per una notevole invalidante astenia lamentata dal paziente, nonostante la quasi completa risoluzione del deficit neurologico, vengono eseguiti i primi dosaggi di CK totale, risultati elevatissimi (oltre 30.000), cui segue l'immediata sospensione della simvastatina e ciclosporina.
Ciò nonostante il paziente sviluppa una conseguente necrosi tubulare acuta con insufficienza renale acuta oligoanurica che richiede, dopo una breve permanenza in Rianimazione, la dialisi continua e il trasferimento in Nefrologia. Sopraggiungono complicazioni acute ematologiche (emolisi acuta, leucocitosi fino a 50.000 GB) che richiedono anche l'emotrasfusione. Il trattamento dialitico continua per molti giorni. Il paziente viene dimesso dalla Nefrologia di Vicenza solo ai primi di luglio 2006, con funzionalità renale non rientrata nella norma (creatininemia superiore a 2 mg/dl), trasferito in una Casa di Cura convenzionata di Vicenza, per completare il ciclo di neuroriabilitazione. Una biopsia muscolare, eseguita in Neurologia dopo le prime determinazioni di CK, confermava la necrosi muscolare massiva da causa tossica.
Alcune considerazioni sulla vicenda
La rabdomiolisi acuta da interazione statine-ciclosporina è ben nota da tempo in letteratura, in particolare per simvastatina-ciclosporina, che competono per lo stesso substrato citocromiale ossidativo. L'associazione viene anche prudenzialmente sconsigliata (eventualmente scegliendo da associare a ciclosporina tra le statine solo pravastatina o fluvastatina). In pratica l'associazione determina un’inibizione del metabolismo della statina con elevazione della concentrazione fino a 20 volte, esponendo così concretamente al rischio di grave danno muscolare. Nel nostro caso, il raddoppio del dosaggio della statina, ha verosimilmente determinato la reazione avversa evidenziata solo molti giorni più tardi. La segnalazione di reazione avversa all'Unità di Farmacovigilanza territorialmente competente (Servizio farmaceutico territoriale dell'ASL 6 Vicenza) è avvenuta su sollecito del medico internista in consulenza in Neurologia, dopo i primi giorni di degenza del paziente in dialisi in Nefrologia.
Anche in questa occasione è apparso sorprendente il “pudore” medico nella tempestiva segnalazione della reazione avversa, anche nel semplice sospetto.
Si ripropone il problema della cultura della segnalazione degli avventi avversi da parte degli operatori sanitari italiani e della loro formazione e informazione, in tema di farmacologia clinica.
Non si segnala perché non si sa, non c'è tempo o perché non si vuole?
Il timore di conseguenze medicolegali, seppur comprensibile, non sembra sufficiente a giustificare il comportamento omissivo, in un momento in qui il tema del rischio clinico e dell'errore in medicina è estremamente attuale e non si esaurisce su eventuali provvedimenti censori o sanzionatori nei confronti del singolo o della struttura, ma prende in considerazione aspetti organizzativi e strutturali talvolta complessi. Rimane la scarsa conoscenza della problematica delle reazione avverse da farmaci e dell'importanza della segnalazione, aspetti ai quali, al di là della responsabilità dei singoli opera-tori sanitari, le autorità accademiche (Università) e le istituzioni (ASL, Aziende ospedaliere, Regioni) non sembrano dare sempre adeguata enfasi, attenzione e importanza.
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Redazione di Focus
c/o Unità Operativa di Farmacologia Medica, Azienda Ospedaliera e Università di Verona, Policlinico "G.B. Rossi", p.le L.A. Scuro, 37134 Verona. Tel. 045 8124244 - 045 8124904, Fax 045 581111 - 045 8124876 e-mail: focus@sfm.univr.it - WEB site: http://www.sfm.univr.it/ |
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1Unità Operativa di Farmacologia Medica, Azienda Ospedaliera e Università di Verona; 2Farmacisti ULSS od ospedalieri del Veneto, Trentino e Lombardia; 3Medici Ospedalieri; 4Medici di Medicina Generale; 5Assessorato alla Sanità, Regione Veneto; 6Centro Regionale di Valutazione e Informazione sui Farmaci (CReVIF), Dipartimento Farmacologia, Università di Bologna; 7Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia; 8ARS - Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia. |
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Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna - Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia - ARS, Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia
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