FOCUS: Bollettino di Farmacovigilanza

ANNO XII - N. 47 - PUBBLICAZIONE TRIMESTRALE

NOVEMBRE 2006

Stampa ad esclusivo uso interno delle ULSS

Regione del Veneto


Bollettino di Farmacovigilanza

ISDB MEMBER
(International Society of Drug Bulletins)

In questo numero:

-->Fluoxetina nei bambini: è proprio necessario?
-->Un parere sull’utilizzo della fluoxetina nei bambini
-->SSRI in gravidanza
-->Segnali dal mondo
-->Case Report: grave reazione avversa cutanea da terbinafina orale

ARGOMENTI

Fluoxetina nei bambini: è proprio necessario?

L’Agenzia Europea di valutazione dei medicinali (EMEA) in un comunicato del 6 giugno 2006 ha espresso parere positivo alla somministrazione della fluoxetina a partire dagli otto anni di età per i bambini affetti da depressione da moderata a severa. Il Comitato dell’Agenzia per i prodotti medici per uso umano (CHMP) ha concluso che i benefici derivanti dall’utilizzo della fluoxetina per questa indicazione superano i suoi potenziali rischi, invitando comunque la casa farmaceutica produttrice del farmaco a condurre ulteriori studi sul profilo di sicurezza del farmaco. Il documento dell’EMEA (www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pr/20255406en.pdf) evidenzia che la fluoxetina dovrà essere utilizzata solo in quei bambini che non rispondono alla terapia psicologica e che comunque la psicoterapia non deve essere interrotta durante il trattamento farmacologico. I bambini dovranno essere tenuti sotto stretta sorveglianza clinica e se non si osserveranno miglioramenti entro le prime 9 settimane il farmaco dovrà essere sospeso.
Il 21 agosto 2006 il parere dell’EMEA è stato convertito in decisione dalla Commissione Europea con valenza esecutiva e vincolante per tutti gli stati membri. L’orientamento dell’AIFA (probabilmente quando uscirà questo numero la decisione sarà gia stata presa) è di limitare la prescrizione della fluoxetina nei bambini alla presentazione di un piano diagnosticoterapeutico da parte di specialisti in neuropsichiatria infantile o psichiatria.
Nonostante le cautele, i limiti e le raccomandazioni poste dalle autorità regolatorie la decisione ha riacceso la discussione, ancora aperta a livello internazionale, sull’efficacia degli SSRI nei bambini e adolescenti e sul loro possibile effetto di aumentare il rischio suicidario in questa fascia di età (Hall WD. Lancet 2006; 367:1959-62; Baldessarini RJ et al. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:246-8). Una recentissima meta-analisi (Dubicka B et al. Br J Psychiatry 2006; 189:393-8) ha confermato che gli antidepressivi di nuova generazione (SSRI, mirtazapina e soprattutto venlafaxina) possono causare ideazioni o tentativi di suicidio nella popolazione pediatrica, anche se il rischio assoluto sembra basso (circa 2 eventi in più ogni 100 bambini trattati). Anche in Italia la questione è dibattuta, ad esempio la psicologa Luisa Carbone Tirelli, Presidente dell'Associazione Italiana di Psicoterapia Psicoanalitica Infantile, ha valutato come un fatto “grave” la decisione dell’EMEA (comunicato ANSA 7 giugno 2006), il Comitato “GiùleManidaiBambini” sta conducendo una intensa campagna di contrasto all’utilizzo degli antidepressivi (e più in generale degli psicofarmaci) nei bambini (www.giulemanidaibambini.org). E’ chiaro che la questione è delicata e le preoccupazioni per un abuso di psicofarmaci nei bambini non vanno sottovalutate, anche se l’AIFA ha smentito (comunicato ANSA 16 novembre 2006) i dati diffusi da “GiùleManidaiBambini”, che indicano un aumento del 280% delle prescrizioni di tali medicinali per i minori. Dal 2001 ad oggi, le prescrizioni di psicofarmaci ad uso pediatrico hanno registrato un calo del 55%, considerando farmaci antidepressivi, antipsicotici e farmaci a base di litio. I dati AIFA sono riferiti al periodo 2001-2005 delle rilevazioni del progetto “Arno”, mentre quelli resi noti da “GiùleManidaiBambini” sono riferiti al periodo 1997-2002. In particolare, ha sottolineato Antonio Addis dell'Aifa, ''Considerando i consumi di antidepressivi, antipsicotici e farmaci a base di litio, si è registrata nel periodo 2001-2005 una flessione significativa dell'uso di tali medicinali, passando dal 1,71 bimbi trattati ogni 1000 bambini a 0,95 ogni 1000. Inoltre tale flessione si è registrata in tutte le fasce di età, da 0 a 4 anni, 5-9 anni e 10-14 anni.''
Di fronte ad una problematica così rilevante abbiamo ritenuto interessante affrontare anche su FOCUS la tematica, chiedendo un parere sulla decisione dell’EMEA a Franco Pajno Ferrara, neuropsichiatra infantile, professore della Facoltà di Medicina dell’Università di Verona. Saremo lieti di ospitare in futuro ulteriori eventuali contributi sull’argomento. Per parte nostra ricordiamo che sempre e comunque (e a maggiore ragione nei bambini) i farmaci vanno utilizzati pesando con estrema cautela i vantaggi rispetto agli svantaggi.

Un parere sull'utilizzo della fluoxetina nei bambini
Franco Pajno Ferrara e Samuele Cortese, Università di Verona

Per esprimere un parere corretto in merito alla recente approvazione dell’EMEA dell’utilizzo della fluoxetina nei bambini di età superiore agli 8 anni, è necessario inquadrare tale questione in un contesto più ampio che può essere articolato nelle seguenti domande.

  1. La depressione in età evolutiva esiste, come si manifesta, quali ne sono le cause?
  2. Va curata e perché?
  3. Quali sono le strategie terapeutiche supportate da dati di efficacia e sicurezza evidence-based?

Cercheremo di rispondere sinteticamente a tali questioni per commentare ed esprimere il nostro parere in merito alla decisione dell’EMEA.

  1. Anche se la validità nosografica della depressione infantile è stata per anni messa in discussione, considerando la sintomatologia depressiva dell’infanzia in costrutti talora scarsamente definiti quali la cosiddetta “depressione mascherata” o gli “equivalenti depressivi”, ora è ben accettato, a livello della comunità scientifica internazionale, che la depressione, o, meglio, i “disturbi depressivi”, rappresentano una realtà scientificamente validata nell’ambito della psicopatologia dell’età evolutiva (Kutcher SP. Child and Adolescent Psychopharmacology. Philadelphia: WB Saunders; 1997). Il quadro semeiologico con cui si presentano i disturbi depressivi nel bambino può differenziarsi da quello che tipicamente si descrive nell’adulto. Infatti, le ridotte capacità di mentalizzazione dei vissuti affettivi legate all’immaturità del bambino fanno sì che, spesso, in tale fase evolutiva, l’umore depresso si manifesti con sintomi cosiddetti “esternalizzati” quali opposizione, irritabilità e aggressività che sostituiscono la verbalizzazione dei sentimenti (Birmaher B. et al. JAACAP 1998; 37:1234-8). A causa dell’immaturità delle capacità cognitive, inoltre, l’ideazione suicidaria è spesso poco elaborata. Il quadro semeiologico atipico è spesso all’origine di errori diagnostici che portano ad un misconoscimento dei disturbi depressivi in età evolutiva.
    Per quanto concerne l’eziopatogenesi di tali disturbi numerose evidenze scientifiche indicano il ruolo di fattori sia genetici che ambientali e, quindi, è possibile applicare alla depressione in età evolutiva il modello bio-psico-sociale che si considera essere alla base della maggior parte dei disturbi mentali (Kovacs M. J Am Acad Child Adol Psychiatry 1996; 35:705–15). In base a tale modello, l’insorgenza e lo sviluppo della psicopatologia sono determinati dall’interazione di una vulnerabilità biologicamente determinata e di fattori psico-relazionali legati alle esperienze di vita.
  2. Numerosi studi prospettici hanno indicato come i disturbi depressivi in età evolutiva siano associati a una compromissione, talora molto significativa, del nor-male sviluppo affettivo, cognitivo, familiare e sociale del soggetto affetto. Inoltre, tali disturbi si associano ad un aumentato rischio di suicidio e/o di sviluppo di altre psicopatologie (es.: disturbi della condotta e abuso di sostanze) comprese le psicosi (Boylan K, et al. Psychopharmacology 2006 Aug 8; Epub ahead of print). Si tratta di disturbi che, se non trattati in modo adeguato, possono avere un decorso cronico, con molteplici episodi ricorrenti la cui severità e frequenza aumentano nel corso del tempo. In base a tali considerazioni, una presa in carico e una gestione clinica rigorosa dei disturbi depressivi in età evolutiva non solo sono pienamente giustificate, ma rappresentano una condotta clinica necessaria in termini di prevenzione primaria e secondaria. Un atteggiamento “attendista” nei confronti di episodi depressivi clinicamente significativi (“aspettiamo, passerà col tempo, suo figlio deve formarsi il carattere”) è indice di una scarsa conoscenza delle basi teoriche della psicopatologia nonché di ridotte competenze cliniche ed empatiche.
  3. Per quanto attiene le strategie terapeutiche, il modello bio-psicosociale giustifica un atteggiamento “multimodale”, che prevede cioè l’utilizzo combinato di sostanze psicoattive e di un approccio psicoterapeutico. Per le situazioni meno gravi, un approccio esclusivamente psicoterapeutico può essere pienamente giustificato e può determinare un miglioramento sostanziale della sintomatologia. In letteratura sono state analizzate soprattutto alcune forme di psicoterapia che si prestano ad una valutazione quantitativa quali la terapia cognitivocomportamentale e interpersonale e la loro efficacia è stata ben documentata. E’ esperienza nostra e di molti colleghi che spesso, nelle situazioni più gravi, il trattamento farmacologico si rivela un necessario complemento alla psicoterapia. In particolare, alcune forme di depressione (quali quelle che rientrano in un disturbo bipolare, la depressione con caratteristiche psicotiche, la depressione con caratteristiche melanconiche e la depressione stagionale) non sembrano essere responsive al solo trattamento psicoterapeutico.

Il giudizio circa l’efficacia e la tollerabilità degli antidepressivi richiede una lettura critica, rigorosa ed approfondita dei dati pubblicati in letteratura, evitando interpretazioni poco accurate che spesso vengono formulate da coloro che non si occupano direttamente di psicofarmacologia. Infatti, quando i dati della letteratura sono disomogenei, citare il risultato solo di alcuni studi per suffragare un’ipotesi appare metodologicamente scorretto. In tali casi, solo una meta-analisi dei dati pubblicati e non pubblicati può permettere di leggere i risultati degli studi in modo imparziale. Per quanto concerne l’efficacia, diverse meta-analisi hanno mostrato che l’effect size della fluoxetina è superiore a quello del placebo. Un indice di efficacia recentemente introdotto nella metodologia di valutazione, ovvero il number needed to treat (“numero di soggetti che è necessario trattare per osservare un effetto positivo del farmaco) favorisce la fluoxetina rispetto agli altri antidepressivi (Boylan K, et al. Psychopharmacology 2006 Aug 8; Epub ahead of print). La tollerabilità e il rischio associato all’uso della fluoxetina rappresentano il punto più delicato e in merito al quale si è accumulato il maggior numero di polemiche. Oltre agli effetti collaterali, inevitabili con qualsiasi farmaco e che rendono sempre necessario un attento bilancio rischi/benefici, la questione più spinosa riguarda il rischio suicidario associato all’utilizzo della classe degli antidepressivi SSRI, cui appartiene la fluoxetina. Il rapporto più rigoroso che ha cercato di far luce in termini obiettivi su tale aspetto controverso è quello condotto dalla FDA, nel quale si sono analizzati i dati di 29 studi, pubblicati e non pubblicati, riguardanti 4400 bambini e adolescenti trattati con SSRI. Il rapporto evidenzia 78 eventi avversi riguardanti ideazione suicidaria e/o tentativi suicidari, ma nessun suicidio portato a termine (www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4065b1-10-TAB08-Hammads-Review.pdf). La prevalenza di tali eventi avversi nei soggetti trattati con SSRI è risultata del 4% vs 2% nel gruppo di controllo (placebo). Il problema metodologico sottolineato dal rapporto del FDA sta nel fatto che gli studi effettuati finora non erano stati designati con l’intento di valutare precisamente il rischio di suicidio, e pertanto i dati ottenuti riguardano comportamenti molto diversi fra loro, dalla ideazione suicidaria scarsamente formulata a cosiddetti tentavi di suicidio il cui vero significato rimane alquanto dubbio in termini di inquadramento nosografico (es. lievi scarificazioni). Alla luce di tutte queste considerazioni, ci sembra che la posizione dell’EMEA, che ha autorizzato l’utilizzo della fluoxetina nei bambini di età superiore agli 8 anni che presentano un episodio depressivo maggiore da moderato a severo solo dopo 4-6 sessioni inefficaci di psicoterapia sia equilibrata e risulti da una lettura critica e approfondita dei dati della letteratura. Va inoltre ricordato che l’EMEA ha comunque raccomandato ulteriori studi in merito al profilo di tollerabilità della fluoxetina. Ci sembra di fondamentale importanza sottolineare due punti, impliciti nel rapporto dell’EMEA ma che forse è opportuno rimarcare.
a) La scelta di utilizzare il farmaco deve essere effettuata dal medico specialista valutando attentamente il rapporto rischio/benefico per lo specifico paziente, tale scelta deve essere guidata non solo dalla conoscenza della letteratura ma anche dall’esperienza personale e dalla sensibilità del medico.
b) In alcun caso il farmaco deve essere considerato, né da parte del medico né da parte del paziente o della sua famiglia, come una soluzione miracolosa o una scorciatoia per bypassare il “lavoro” che permette di superare l’episodio depressivo e garantire un adeguato sviluppo affettivo, cognitivo e sociale. Pertanto, riteniamo fondamentale che l’inizio del trattamento farmacologico sia preceduto da uno, o più incontri, con il paziente e la sua famiglia in cui il medico possa spiegare in termini chiari e precisi il senso del ricorso al farmaco e come si inserisce nel progetto terapeutico. Riteniamo che solo in tal modo il farmaco possa essere considerato uno strumento che non si oppone alla presa in carico psicoterapeutica, ma la integra e la rende più agevole. Infine, auspichiamo che coloro che si occupano della diffusione dell’informazione scientifica presso il pubblico non esperto possano adottare una lettura dei dati scientifici obiettiva ed esente da interessi diversi da quelli del paziente e della sua famiglia.

SSRI in gravidanza

Nel numero di FOCUS di agosto 2005 avevamo parlato della terapia della depressione in gravidanza, riportando anche delle linee guida, che emergevano dalla analisi della letteratura. Già nel numero successivo della rivista avevamo aggiornato le informazioni per la segnalazione di una possibile interazione tra la assunzione di paroxetina in gravidanza e la presenza di malformazione cardiaca congenita. Nuovi dati apparsi in letteratura ci obbligano ora a rifare il punto sulla situazione. La depressione interessa spesso donne in età riproduttiva ed è noto che la gravidanza non rappresenta un paracadute nei confronti di tale patologia: i singoli episodi riportati in cronaca sono la punta di un iceberg che desta preoccupazione. Se a ciò aggiungiamo la segnalazione di un rischio elevato (43%) di riacutizzazione della sindrome depressiva in gravidanza, come recentemente riportato (Cohen et al. JAMA 2006; 295: 499-507), riacutizzazioni che sono più probabili in caso di sospensione del trattamento antidepressivo, ne consegue che la terapia antidepressiva è spesso necessaria per contenere la sintomatologia, anche durante tale delicato periodo.
Il rischio di ricadute, inoltre, non si riduce con il prosieguo della gravidanza né, tanto meno, con il parto, la terapia va quindi prevista a lungo termine, così come a lungo termine andranno valutati i suoi effetti avversi. Un recente lavoro (Wogelius et al. Epidemiology 2006; 17:701-4) ha evidenziato un possibile rischio teratogeno conseguente all’esposizione prenatale agli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Tale segnalazione è stata ripresa dal BMJ di ottobre, che ha fatto da cassa di risonanza. Nello studio di Wogelius e coll. la percentuale di neonati con malformazioni, nati da donne esposte ad SSRI nel secondo e terzo mese di gravidanza, era del 6,8% con un rischio circa doppio (RR 1.84; 95%CI 1.25-2.71) di quello della popolazione di controllo, nella quale la percentuale di neonati con malformazione era del 3,4%. Lo studio, peraltro, ricavava i dati della esposizione prenatale dalle prescrizioni farmaceutiche, non dalla effettiva assunzione, ed inoltre non riusciva ad evidenziare un pattern tipico di anomalia.
Un altro recente studio, attualmente disponibile solo come abstract, ha evidenziato un rischio più elevato sia di malformazioni maggiori totali (5,1%; RR 1.96; 95%CI 1.01-3.65) che di malformazioni cardiache (1,9%; RR 3.46; 95%CI 1.06-11.24) per la paroxetina rispetto ai controlli (Diav-Citrin et al. Reprod Toxicol 2005; 20: 459). Esso non ha evidenziato rischi per la fluoxetina, confermando così quanto visto in altri studi e commentato nel numero di FOCUS del novembre 2005. Il rischio di malformazioni cardiache da paroxetina, è confermato da un analisi del Swedish Medical Birth Register (Kallen. Reprod Toxicol 2006; 21:221-2).
Non dobbiamo però dimenticare che molti altri lavori scientifici, condotti su numerosi gruppi di donne trattate nel primo trimestre di gravidanza con SSRI, hanno evidenziato l’assenza di teratogenicità.Tra l’altro non tutti gli SSRI sono esattamente sovrapponibili dal punto di vista della farmacocinetica. A questo proposito ricordiamo, ad esempio, che il citalopram ha un passaggio transplacentare significativamente ridotto rispetto ad altri SSRI (in particolare rispetto alla fluoxetina).
I dati della letteratura sono invece più concordi quando riferiscono degli effetti feto/neonatali, secondari ad una assunzione materna nel terzo trimestre di gravidanza e/o in prossimità del parto.
Gli effetti neonatali avversi, riportati in questi casi, vanno da distress respiratorio, irritabilità, ittero prolungato e vomito, fino alla possibile comparsa di convulsioni. Tipicamente, tali sintomi sono per lo più di lieve entità e vanno incontro a risoluzione spontanea, o con minima terapia supportiva, in pochi giorni. La novità a proposito di una assunzione tardiva di SSRI riguarda la possibile comparsa, in un piccolo numero di casi, di ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN).Tale patologia, spesso grave, viene segnalata in caso di esposizione agli SSRI dopo la XX settimana di gestazione e il farmaco maggiormente chiamato in causa sembra essere la fluoxetina. Il lavoro più recente e più completo su questo argomento è quello di Chambers et al. (N Engl J Med. 2006; 9; 354:579-87). Secondo gli autori il rischio relativo per PPHN è di 6.1, con un rischio assoluto in ogni caso relativamente basso: dal 6 al 12 per mille. Anche questo lavoro conclude con la necessità di ulteriori studi, prima che si possa mettere un punto fermo alla questione.
In conclusione:

  1. la depressione in gravidanza è un problema medico che spesso necessita del trattamento farmacologico. Le donne già in terapia con antidepressivi devono sospendere o sostituire i farmaci solo attraverso un consulto medico tra psichiatra e ginecologo;
  2. nel primo trimestre della gravidanza, in base agli attuali dati di letteratura, il farmaco più a rischio di malformazioni (soprattutto cardiache) è la paroxetina, mentre i dati su citalopran, fluoxetina, sertralina, e venlafaxina sono più rassicuranti;
  3. nel caso di donne gravide in terapia con SSRI è consigliabile un monitoraggio ecografico fetale verso la ventesima settimana, in un Centro di livello adeguato, al fine di evidenziare possibili malformazioni fetali. Nel caso in cui il farmaco in questione fosse la paroxetina va associata, per quanto detto prima, anche una ecocardiografia fetale;
  4. il medico deve tenere conto anche dei possibili effetti neonatali (distress respiratorio, ittero, convulsioni, PPHN) in caso di assunzione di SSRI nel secondo/terzo trimestre di gravidanza. I rischi non sembrano essere percentualmente elevati, ma sono sufficienti a suggerire un monitoraggio. Va anche raccomandata l’assunzione di acido folico, da iniziare, quando possibile, prima del concepimento e da protrarre per tutto il primo trimestre. Per tenere sotto controllo eventuali disturbi legati alla tossicità perinatale (da sospensione o da elevati livelli plasmatici) il medico, inoltre, dovrà suggerire alla paziente di segnalare al ginecologo, ma anche al pediatra del nido dove verrà appoggiato il neonato, il fatto che sta assumendo farmaci antidepressivi.

SEGNALI DAL MONDO

Per segnale si intende una possibile associazione tra un evento avverso ed un farmaco. Per sua natura il segnale basandosi su dati preliminari e non conclusivi (case report, prime segnalazioni, ecc.) necessita di ulteriori dati per confermare o meno l’associazione causale tra l’evento e il farmaco. In questo senso quanto viene pubblicato in questa rubrica ha il significato di attirare l’attenzione e la vigilanza del lettore.

Dalla Francia restrizione d’uso per la desmopressina endonasale.
L'agenzia regolatoria francese (Afssaps) e l'azienda produttrice hanno disposto dal 10 aprile 2006 la soppressione dell'indicazione terapeutica “enuresi notturna isolata” per le forme endonasali di desmopressina. A fronte di un ampio utilizzo gli eventi avversi da desmopressina non sono frequenti, tuttavia si possono manifestare grave intossicazione da acqua e iponatremia, a volte associata con crisi epilettiche e coma, in particolare se i pazienti non riducono adeguatamente la quantità di acqua assunta durante la terapia. Nella maggior parte dei casi questi eventi avversi si sono manifestati in bambini trattati con desmopressina endonasale, probabilmente per difficoltà nel dosaggio, e solo in 4 casi in adulti (J Clin Pharmacol, 2001; 41: 582-584). L’incidenza di intossicazione sintomatica da acqua nei bambini con enuresi notturna trattati con desmopressina spray nasale è verosimilmente più elevata di quella conosciuta e l’incidenza dell’intossicazione da acqua asintomatica è probabilmente ancora più elevata (J Urol, 2006; 176: 754-758). La decisione dell'Afssaps è avvenuta proprio perché durante il trattamento con desmopressina endonasale sono stati osservati casi di intossicazione da acqua, anche se con una frequenza molto bassa (0,23/10000). Per la desmopressina in forma orale, al contrario, il rapporto rischio/beneficio è stato giudicato favorevole. I pazienti che sono in trattamento con desmopressina per via nasale possono portare a termine il loro periodo di cura (i 3 mesi raccomandati) quindi, dopo una finestra terapeutica di almeno una settimana, potranno proseguire se necessario con desmopressina per via orale. In Italia non è stato preso nessun provvedimento, pertanto le preparazioni per uso nasale di desmopressina (Minirin 0,1 mg/ml gocce nasali e 50 μg/ml spray nasale) sono ancora al momento indicate per l’enuresi notturna.

Buflomedil: problemi di sicurezza in Francia e problemi di indicazione (efficacia) in Italia.
Il 28 novembre 2006 l’Agenzia Francese del Farmaco ha deciso di ritirare dal mercato la formulazione orale da 300 mg di buflomedil. Tale decisione è stata determinata da una rivalutazione del beneficio/rischio di questo farmaco, anche alla luce di alcuni casi, accidentali o volontari, di sovradosaggio. Il buflomedil ha un ristretto margine terapeutico, dose massima terapeutica 600 mg, e alla dose tossica di 3 g compaiono gravi effetti neurologici e cardiovascolari che possono portare ad un esito fatale. L’Agenzia Francese ha lasciato sul mercato le formulazioni da 150 mg, tuttavia ha ristretto l’indicazione terapeutica del buflomedil soltanto al “miglioramento della arterite periferica occlusiva sintomatica”, ha inserito come controindicazione l’insufficienza renale (IR) grave, ha previsto la riduzione del dosaggio nel caso di IR lieve o moderata e in persone con basso peso corporeo, e previsto il controllo della clearance della creatinina prima e durante la terapia con il farmaco.
In Italia il buflomedil è contenuto in diverse specialità medicinali, Buflan®, Loftyl®, Irrodan®; Flomed®, Buflocit®, presenti sul mercato in diverse formulazioni (compresse da 300 mg, compresse a lento rilascio da 600 mg, gocce e soluzioni iniettabili). Non siamo a conoscenza se vi siano stati anche nel nostro paese episodi di sovradosaggio da buflomedil, tuttavia nella banca-dati del GIF (Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza) sono presenti diverse segnalazioni di reazioni avverse per lo più cardiovascolari, neurologiche e cutanee. L’aspetto che va, a nostro parere, sottolineato è che in Italia il farmaco è autorizzato per svariate indicazioni: sintomatologia connessa ad insufficienza cerebrovascolare cronica (deterioramento intellettuale, alterazioni della personalità, difetti di memoria e/o di attenzione, disorientamento spazio/temporale, vertigini, tinnito); sequele dell’apoplessia cerebrale e degli interventi di neurochirurgia; insufficienza circolatoria arteriosa periferica e manifestazioni ad essa correlate; claudicatio intermittente; sindrome di Raynaud; morbo di Buerger; eritrocianosi; crampi su base vascolare. Di tutto e di più, secondo il noto spot della RAI.Va bene che il farmaco non è a carico del Sistema Sanitario Nazionale ma forse si dovrebbe rivalutarne ugualmente il profilo beneficio/ rischio alla luce dei dati francesi e della farmacovigilanza italiana e dei dati di efficacia (Ci sono? Ci sono per tutte le indicazioni?). Quest’ultima valutazione in realtà è stata già fatta a suo tempo (2003) dalla CUF che ne aveva proposto la revoca (non sappiamo perché e dove si è interrotto il procedimento).

CASE REPORT

Grave reazione avversa cutanea da terbinafina orale
Daniele Busetto, UO Medicina generale 1, Mario Salvagnini, UO Gastroenterologia, Ospedale di Vicenza

Un uomo di 52 anni, senza precedenti patologici remoti significativi, viene ricoverato il 2/9/06 all'Ospedale di Vicenza, dopo consulenza dermatologica ed infettivologica, per "rash tossico-allergico febbrile". Il paziente aveva assunto a casa, per 3 gg (dal 24/8 al 26/8), 1 compressa al giorno dì terbinafina orale da 250 mg (Lamisil®), su prescrizione del medico di medicina generale per una sospetta micosi di lieve entità al piede destro, associata a "varicoflebite" della gamba omolaterale (con esclusione all'ecodoppler di trombosi venosa profonda).
Dal 24/8 per 7 gg consecutivi era stata somministrata anche nadroparina s.c. Nessun altro farmaco era stato assunto. Il paziente aveva sviluppato la reazione cutanea fin dal 1/9/06, poi aggravatasi, nonostante l'inizio di terapia steroidea ed antiistaminica parenterale consigliata dal consulente dermatologo ospedaliero. Il giorno 4/9, oltre l'estensione delle lesioni cutanee a tutto il corpo e la persistenza di stato febbrile, si riscontrava, con il consulente dermatologo, il completo scollamento della cute del tronco e degli arti inferiori: veniva così posta diagnosi di sindrome di Stevens-Johnson e disposto, vista la gravità della situazione, il trasferimento del paziente ad un centro specializzato Grandi Ustionati fuori regione per la continuazione delle cure. Il paziente, dopo complicazioni settiche e polmonari, veniva dimesso il 27/9 dal centro specializzato, migliorato e in lenta guarigione, con diagnosi di "sindrome di Lyell" (la forma più grave di necrolisi epidermica tossica)

Alcune considerazioni sul caso
L'eritema multiforme maggiore (sindrome di Stevens-Johnson ) è una malattia acuta infiammatoria grave della pelle, talora fatale, quasi sempre con coinvolgimento di superfici mucose (orale, congiuntivale) ed è spesso dovuta ad esposizione a farmaci (es. sulfamidici, anticonvulsivanti, anti-infiammatori non steroidei). Quando il distacco dermo-epidermico della superficie corporea è superiore al 30% si parla anche di sindrome di Lyell.
Benchè le evidenze di efficacia siano deboli, per la terapia della sindrome vengono impiegati gli steroidi e, nei casi più gravi, immunoglobuline i.v. Tra i farmaci che possono causare sindromi cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, il British National Formulary (marzo 2006, n. 51) cita esplicitamente anche l'antimicotico terbinafina. Nel paziente in oggetto, al quale era stata prescritta a domicilio terbinafina per una forma lieve di micosi cutanea, la relazione causale tra assunzione del farmaco e reazione avversa cutanea appare molto probabile.
La segnalazione di sospetta reazione avversa al competente Servizio territoriale di Farmacovigilanza fu fatta tempestivamente dal Responsabile dell'UO di Gastroenterologia, ove il paziente era ricoverato, in assenza di posto letto all'ingresso nell’Unità di competenza.
Viene sottolineata l'importanza di un’attenta osservazione clinica di manifestazioni che all'inizio lievi possono rapidamente evolvere in più gravi sindromi a rischio per la vita e della loro immediata segnalazione al sistema di Farmacovigilanza nel caso siano coinvolti farmaci.

Redazione di Focus
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1Unità Operativa di Farmacologia Medica, Azienda Ospedaliera e Università di Verona; 2Farmacisti ULSS od ospedalieri del Veneto, Trentino e Lombardia; 3Medici Ospedalieri; 4Medici di Medicina Generale; 5Assessorato alla Sanità, Regione Veneto; 6Centro Regionale di Valutazione e Informazione sui Farmaci (CReVIF), Dipartimento Farmacologia, Università di Bologna; 7Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia; 8ARS - Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna - Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia - ARS, Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia

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