www.farmacovigilanza.org: FOCUS - Bollettino di farmacovigilanza. ANNO XIV - N. 49

Ci risiamo!

Di recente la Commissione Europea ha avviato un’ampia consultazione in Europa sulla informazione sui farmaci diretta ai pazienti per aprire una discussione ampia su tale argomento. Certamente sarebbe importante che il paziente ricevesse la migliore informazione possibile sui farmaci! Perciò l'interesse al riguardo è un fatto positivo. L'informazione deve essere scientificamente valida, trasparente, aggiornata ed equilibrata e permettere anche un confronto fra trattamento farmacologico e non. Non si devono confondere ipotesi con conclusioni e le eventuali incertezze devono essere espresse chiaramente. In tale contesto è evidente il conflitto di interesse da parte dell’industria farmaceutica. Si tratta di farmaci e non di oggetti di largo consumo quali automobili o frigoriferi. Il rischio è che sia permessa la pubblicità diretta al consumatore dei farmaci da prescrizione e a questo ci si deve opporre fermamente. Questa forma di pubblicità è possibile oggi solo in Nuova Zelanda e negli Stati Uniti. L’International Society of Drug Bulletins (ISDB), di cui fa parte anche FOCUS, è questo mese intervenuta sulla vicenda con un comunicato stampa (www.isdbweb.org), in cui punta l’attenzione sul fatto che “l’industria non è una fonte di informazione attendibile ed affidabile e che è un errore confondere pubblicità con informazione”. L’interesse economico, e di conseguenza le cifre implicate, sono enormi. Nel 2000 la ditta produttrice del Vioxx (farmaco ritirato dal mercato nel settembre 2004) ha speso, negli USA, per pubblicizzare direttamente al pubblico il suo farmaco oltre 160 milioni di dollari, una cifra superiore a quanto speso nella pubblicità di bibite famose quali la Pepsi Cola o la Budweiser (fonte NIHCM, nov. 2001). Recentemente grosse aziende farmaceutiche quali la Johnson & Johnson, la Pfizer, la Novartis e la Procter & Gamble hanno annunciato l’intenzione di creare un canale televisivo chiamato “Pharma Tv” esclusivamente riservato all’informazione farmaceutica diretta ai consumatori europei (fonte Adnkronos Salute, maggio 2007).
Già nel 2004 il Parlamento Europeo bocciò una proposta della Commissione di pubblicità diretta al consumatore.
Tutti noi sappiamo che la pubblicità ed altre forme di promozione hanno lo scopo di aumentare le vendite e non possono rispondere ai criteri di qualità dell’informazione sopra descritti. Una tale promozione metterebbe anche gli stessi medici in difficoltà per le pressioni subite da parte dei pazienti.
No alla pubblicità diretta sui farmaci ai cittadini!

Giampaolo Velo

La “silente riforma” della segnalazione spontanea in Italia

Capita talvolta che avvenimenti importanti non vengano avvertiti come tali dalla gente mentre episodi di scarsa rilevanza occupino sui media uno spazio esagerato. Gli esempi per quanto riguarda le reazioni avverse da farmaci sono numerosi, basti pensare a quanto successo dopo il ritiro del rofecoxib nel 2004 rispetto al caso “Lipobay” nel 2001. Pochissimi sanno però che lo scorso anno vi sono state importanti novità nell’organizzazione del sistema di farmacovigilanza italiano. La farmacovigilanza in Italia ha un sistema che è altamente decentralizzato, perchè è strutturato intorno ai Responsabili di farmacovigilanza delle ASL/Aziende Ospedaliere/IRCSS. E’ a loro infatti che i segnalatori devono inviare le schede di segnalazione compilate. Il sistema si è informatizzato alla fine del 2001 con l’istituzione della Rete Nazionale Telematica e la creazione del database nazionale della segnalazione spontanea. I responsabili locali di farmacovigilanza da allora hanno un doppio ruolo. Da una parte devono avere frequenti contatti con medici, farmacisti e altri operatori sanitari, per stimolare la segnalazione e per fornire anche una adeguata informazione di ritorno. Dall’altra devono inserire le segnalazioni ricevute nel database nazionale utilizzando la rete telematica. Un sistema così frammentato (i Responsabili locali in tutta Italia sono oltre 400) non compare in un nessun altro Paese: i suoi vantaggi sono evidenti, soprattutto per quanto riguarda le possibilità di incontro con i potenziali segnalatori. Sono però altrettanto evidenti i limiti, legati soprattutto alla gestione e all’inserimento in rete delle schede; è infatti molto difficile e certamente economicamente non conveniente addestrare un numero così alto di operatori all’utilizzo del programma di inserimento e codifica. Una carenza a questo livello ha una inevitabile ricaduta sulla qualità dei dati inseriti, complicando l’analisi e la ricerca dei segnali in farmacovigilanza. Per migliorare l’efficienza del sistema l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha deciso di sfruttare l’opportunità della presenza dei Centri Regionali di farmacovigilanza inserendoli come utenti nella Rete Nazionale per supportare i Responsabili locali nelle attività di gestione/inserimento/analisi delle segnalazioni. Questa novità non avrà alcun effetto per quanto riguarda il segnalatore che continuerà ad avere come unico riferimento il Responsabile locale di farmacovigilanza delle ASL/Aziende ospedaliere. Su questo bollettino pubblichiamo l’analisi dei dati della segnalazione spontanea fin dal 1994, all’inizio sui soli dati del Veneto poi su quelli del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF). Da sempre abbiamo auspicato la creazione di Centri Regionali e il loro inserimento nel sistema nazionale di farmacovigilanza. Siamo quindi convinti che la riforma avrà effetti positivi: oltre al miglioramento nella qualità e nell’analisi dei dati potrebbe portare anche ad un aumento del tasso di segnalazione. I responsabili locali potranno infatti concentrare i loro sforzi su questo aspetto che rimane componente fondamentale del sistema. Anche la migliore analisi di questo mondo infatti non può prescindere da un numero adeguato di segnalazioni.
Analisi dei dati GIF del 2006
Il database GIF raccoglie le segnalazioni provenienti da 7 regioni (Emilia Romagna, Friuli Venezia Giulia, Lombardia, Sicilia, Veneto, Toscana e Campania) e dalla Provincia Autonoma di Trento. La banca dati contiene attualmente circa
46.000 segnalazioni (5000 nel 2006). La tabella 1 mostra il tasso di segnalazione (numero di segnalazioni per milione di abitanti) del 2006 nelle regioni del GIF e nel resto d’Italia. I dati sono stati ricavati dalla Rete Nazionale sulla base della data di insorgenza della reazione. Per la prima volta dal 2001 è in aumento il numero di segnalazioni relative ai farmaci (vaccini esclusi). L’aumento del 32% nelle regioni del GIF è dovuto in gran parte alla Lombardia e alla Toscana. In quest’ultima regione le segnalazioni sono più che raddoppiate rispetto all’anno precedente arrivando al secondo posto come numero assoluto dietro la Lombardia. Anche il piccolo aumento osservato in Veneto e in Emilia Romagna è importante dal momento che viene dopo il calo osservato negli ultimi anni. La variabilità regionale resta comunque molto alta: il tasso di segnalazione varia dalle 30 schede per milione di abitanti della Campania alle 236 della Toscana. Solo questo numero si avvicina alle 250 segnalazioni per milione di abitanti, valore considerato accettabile a livello internazionale per avere un sistema efficiente. Il valore medio del GIF di 146,1 è quindi da considerarsi ancora insufficiente. La Sicilia si ferma dopo gli aumenti degli anni precedenti, ma ad un valore ancora troppo basso, mentre in Campania l’aumento riscontrato non deve far dimenticare le difficoltà passate testimoniate dal basso tasso di segnalazione. I dati mostrano inoltre che per poter avere un tasso di segnalazione adeguato è fondamentale un continuo impegno di formazione e di stimolo sui segnalatori.
Ciò appare evidente se si confrontano il numero delle segnalazioni nelle regioni del GIF, dove i Centri Regionali supportano e coordinano le attività delle ASL, rispetto al resto d’Italia dove i Centri Regionali non sono presenti. Gran parte delle schede provengono ancora da medici, suddivisi a metà tra medici ospedalieri (44% del totale) e del territorio (36%). La buona notizia è il forte aumento delle segnalazioni dei farmacisti e degli infermieri. I primi sono passati dalle 89 segnalazioni del 2005 alle 242 del 2006 mentre i secondi passano dalle 18 segnalazioni del 2005 alle 142 del 2006. Abbiamo più volte ribadito negli anni passati l’importanza di nali nel sistema e speriamo che questo dato sia il punto di partenza di un ulteriore incremento nel futuro. Va segnalato comunque che l’aumento degli infermieri è dovuto in gran parte alla Lombardia mentre quello dei farmacisti alla Toscana, legato in entrambi i casi al forte impegno di singoli segnalatori. E’ sperabile che questi fungano da esempio per i colleghi. L’analisi dei dati viene fatta dal GIF ogni sei mesi. Nella pagina precedente sono elencate le associazioni farmacoevento evidenziate nel corso del 2006. Il commento completo ai singoli segnali è disponibile per il download nel sito web del GIF (www.gruppogif.org). Evidenti motivi di spazio non ci consentono di riportare qui tutto il testo. Ricordiamo solo che le associazioni commentate comprendono segnali, cioè reazioni non note come la balanopostite da nimesulide, ma anche reazioni evidenziate da altri centri nazionali (come i casi relativi alla tamsulosina o alla moxifloxacina) o reazioni gravi che riteniamo sia giusto ricordare perché probabilmente sottovalutate dai medici (come le reazioni gravi da ticlopidina) o perché legate a farmaci di dubbia efficacia (come la tiocolchicoside).

Nimesulide: pericolo in vista!

Il 15 maggio 2007 l’Agenzia del Farmaco Irlandese ha deciso l’immediata sospensione della commercializzazione dei farmaci contenenti nimesulide. Tale decisione è stata presa a seguito della segnalazione di sei casi di insufficienza epatica grave che hanno richiesto il trapianto di fegato e di una revisione complessiva delle segnalazioni pervenute all'Agenzia Irlandese. La stessa Agenzia ha anche richiesto una rivalutazione del profilo di sicurezza della nimesulide al CHMP, il comitato di esperti per le specialità medicinali dell'Agenzia Europea del Farmaco (EMEA). La notizia è stata immediatamente riportata anche nel sito web dell’AIFA. La nimesulide è un farmaco antiinfiammatorio non-steroideo (FANS), commercializzato per la prima volta in Italia nel 1985, dove è da molti anni il FANS più consumato (7,2 DDD/1000 abitanti /die nel 2006 secondo il rapporto Osmed). Il problema della tossicità epatica da nimesulide è stato già affrontato su FOCUS nel maggio 2002, a seguito del ritiro del farmaco per lo stesso problema prima in Finlandia e poi in Spagna. A seguito di questi ritiri fu eseguita una valutazione da parte dell’EMEA conclusasi positivamente per il farmaco che fu infatti mantenuto in commercio. A favore del farmaco giocò uno studio casocontrollo condotto in Italia dall’Istituto Superiore di Sanità per verificare l’epatotossicità del farmaco (BMJ 2003; 327(7405):18-22). I risultati dello studio mostrarono un leggero aumento di rischio per la nimesulide rispetto agli altri FANS (RR 1,7 IC95% 0,9-3,3), aumento che però non ne giustificava il ritiro anche in considerazione del profilo rischio/beneficio complessivo. L’AIFA ha costantemente monitorato in questi anni il profilo di sicurezza della nimesulide; ora metterà a disposizione i dati nazionali e parteciperà attivamente alla rivalutazione del farmaco a livello europeo.
La banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (8 regioni) contiene 87 segnalazioni di reazioni epatiche da nimesulide, 65 delle quali gravi (3 ad esito fatale). Cinquantasette di queste segnalazioni sono pervenute dopo la diffusione del primo segnale (anni dal 2003 ad oggi). Ricordiamo che la segnalazione spontanea non è in grado di fornire l’incidenza di una reazione, in assenza di un esatto numero degli esposti. Come per tutti i FANS, anche per la nimesulide le reazioni più frequenti sono quelle gastrointestinali. Gli studi epidemiologici di buon livello sulla gastrolesività della nimesulide sono molto pochi, anche per l’assenza del farmaco dal mercato americano e anglosassone. In un ampio studio caso-controllo (1505 casi e 2000 controlli) pubblicato nel 1998 (Arch Intern Med 1998; 158 (1): 33-9) la nimesulide aveva un rischio di emorragie GI di 4,4 (CI 95% 2,5-7,7), più alto dell’ibuprofene (2,1 CI 95% 0,6-7,1), del diclofenac (2,7 CI 95% 1,5-4,8) e del ketoprofene (3,2 CI 95% 0,9-11,9), ma più basso del ketorolac (24,7 CI 95% 9,6-63,5). In un altro studio caso-controllo (2813 casi 7193 controlli) più recente (Drug Saf 2004; 27 (6): 411-20) il rischio per la nimesulide (3,2 CI95% 1,9-5,6) era leggermente più alto dell’ibuprofene (3,1 CI95% 2,0-4,9) ma più basso del diclofenac (3,7 CI95% 2,6-5,4), del ketoprofene (10,0 CI95% 3,9-25,8), dell’aspirina (8,0 CI95% 6,7-9,6) e del ketorolac (24,7 CI95% 8,0-77,0).
Questi dati sembrerebbero indicare una buona tollerabilità gastrica del farmaco, soprattutto a dosi inferiori a 200 mg/die, anche se in commercio vi sono FANS che hanno un profilo simile quali il diclofenac o migliore quali l’ibuprofene.
Non è però certo che tutti gli attuali utilizzatori della nimesulide, se questa dovesse essere ritirata dal mercato, si spostino su FANS meno gastrolesivi. Non ci sembra quindi che i dati a disposizione oggi, sia provenienti da altri Paesi che dall’Italia, possano modificare le valutazioni scientifiche fatte nel 2003. Tuttavia la decisione dell’EMEA, a fronte di un nuovo allarme, potrebbe essere diversa soprattutto in considerazione del consumo del farmaco. La nimesulide ha infatti mercati profondamente diversi all’interno dei vari Paesi dell’Europa. In Italia è il FANS più utilizzato, ha un buon mercato in Francia e in Portogallo, ma non è presente nel Regno Unito e ha un uso marginale in molti altri Paesi Europei.
V i terremo ovviamente informati riguardo le decisioni che verranno prese dall’EMEA.
Nel frattempo richiamiamo medici, farmacisti e cittadini alla scrupolosa osservanza delle informazioni relative al farmaco con particolare riguardo al rispetto di indicazioni, controindicazioni e posologia.
Si ricorda inoltre che il farmaco deve essere dispensato solo dietro presentazione di ricetta medica.

Antiepilettici in gravidanza: quali novità?

Abbiamo già trattato l’argomento nel numero di FOCUS del febbraio del 2005 ma alcune novità comparse in letteratura ci stimolano a rifare il punto della situazione. Un recente articolo di Morrow J et al. (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77:193-8) conferma, per donne con epilessia in trattamento farmacologico, il rischio aumentato di partorire un neonato affetto da malformazione congenita. Tale rischio è del 4,2% (95%IC, 3,6-5%). Il rischio è maggiore in caso di politerapia (6%), rispetto alla monoterapia (3,7%). Nel caso in cui la donna assuma valproato, anche in monoterapia, si registra il massimo rischio malformativo, che è del 6,2%. Il rischio minimo si registra, invece, con la carbamazepina in monoterapia: 2,2%. Il lavoro però prende in considerazione anche un altro farmaco antiepilettico più recente: la lamotrigina. La lamotrigina è un inibitore della diidrofolato reduttasi in grado, nell’animale da esperimento, di ridurre i livelli ematici di folato. E’ noto che la carenza di folati è coinvolta nella eziopatogenesi di alcune malformazioni congenite (sicuramente i difetti del tubo neurale, probabilmente labio/palato/schisi e cardiopatia congenita). Il lavoro di Morrow J et al. riporta i dati del The International Lamotrigine Pregnancy Register, secondo il quale l’incidenza di malformazione congenita, in caso di monoterapia, non è più grande dell’atteso, ma in caso di politerapia il rischio aumenta assestandosi sul 6%.
Infine, se la donna è in trattamento con lamotrigina e valproato si è evidenziato un rischio malformativo estremamente elevato: 10% (CI 95%, 3,7-22,6%). Morrow sostiene che è il valproato ad aumentare così tanto il rischio teratogeno. Informazioni sulla lamotrigina vengono discusse anche in un lavoro (BMJ 2006; 333:615-6), che riporta i dati di un altro Registro (UK Epilepsy and Pregnancy Registry). Secondo tali dati, le donne in monoterapia con lamotrigina hanno un rischio di partorire un neonato con malformazione congenita del 3,2% (sovrapponibile a quello della popolazione generale) ma, in una successiva analisi multivariata, la frequenza, in realtà, diventa sovrapponibile a quella riscontrata in caso di assunzione di valproato. Un altro Registro, infine, AED Pregnancy Registry, del Massachusetts General Hospital, riporta una casistica di 564 donne, trattate con lamotrigina in monoterapia, nel primo trimestre di gravidanza. Dei 15 bambini nati con malformazione congenita, 5 avevano labio/ palatoschisi. Paragonando la casistica con un gruppo di controllo, di neonati non esposti, il rischio per palatoschisi isolata nelle donne esposte alla lamotrigina era del 32,8 (CI 95% 10,6-101,3) e quello per labioschisi isolata era del 17,1 (CI 95% 4,3-68,2) (Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology 2006; 76:318). A conclusione di tutto ciò ricordiamo che nel giugno 2006 è comparsa una Nota AIFA che, riportando tali dati, raccomanda ai medici di avvisare le pazienti in trattamento con lamotrigina che, in caso di gravidanza programmata o inaspettata, tengano conto di tale possibile rischio malformativo, valutando di conseguenza, assieme allo specialista neurologo che le ha in cura, il rapporto rischio/beneficio di un tale trattamento. Alla luce di tutto ciò, non ci resta che rimandare i lettori alle linee guida, quantomai attuali, apparse nel numero di FOCUS del febbraio 2005. Aggiungiamo unicamente il consiglio che in caso di gravidanza è meglio assumere, quando possibile, i farmaci che sono in commercio da più tempo.

Domperidone e tossicità cardiaca

Il Ministero della Sanità Canadese ha comunicato, tramite il suo bollettino di informazione mensile, di aver ricevuto 9 segnalazioni di disturbo del ritmo cardiaco da domperidone da gennaio 1985 ad agosto 2006. Due casi riportano un prolungamento dell’intervallo QT, 4 casi una torsione di punta e i tre restanti includono reazioni avverse di aritmia, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, bradicardia e palpitazione, in pazienti di età compresa tra i 2 mesi e i 74 anni (età media 45 anni). In quasi tutti i report il domperidone è stato utilizzato per disordini della motilità gastrointestinale e per la gastroparesi diabetica; per quanto riguarda l’esito cinque pazienti sono guariti, mentre per gli altri l’esito non è noto.
Entrato in commercio in Italia verso gli inizi degli anni ottanta, oggigiorno questo farmaco è disponibile in più di cinque preparati farmaceutici tra generici e specialità medicinali tutti acquistabili liberamente senza ricetta medica. Il domperidone è indicato, a seconda della preparazione, per il trattamento della sintomatologia dispeptica funzionale da quella moderata a quella cronica postprandiale con o senza reflusso gastroesofageo, e per il trattamento della nausea, vomito e singhiozzo di varia eziologia. Ad oggi nella banca dati del GIF (Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza) ci sono 93 reazioni avverse da domperidone associate per la maggior parte a disordini del sistema riproduttivo e della mammella e a livello cardiovascolare vi è una sola tachicardia. Dato il numero così esiguo di casi nascono spontaneamente dei dubbi: o si tratta di un falso problema o siamo di fronte all’ennesimo caso di sottosegnalazione legato probabilmente al mancato riconoscimento della relazione di causalità. Anche nella scheda tecnica del domperidone non vengono descritti disturbi cardiaci di nessun tipo, ma una conferma di questa sua possibile cardiotossicità giunge dalla letteratura in cui il domperidone è associato ad un rischio di prolungamento dell’intervallo QT e Torsade de Pointes anche in bambini (FOCUS febbraio 2005 e Pediatr Cardiol 2005; 26:720-3). Inoltre è da menzionare che negli USA non è mai stato approvato perché ritenuto non sufficientemente sicuro e negli anni 80 gravi aritmie cardiache hanno portato al ritiro dal mercato mondiale della forma intravenosa del domperidone (Lancet 1985; 2(8457):724, Lancet 1985; 2(8456):676, Lancet 1985; 2(8451):385).
Più recentemente in uno studio caso-controllo, che ha valutato il rischio relativo di morte cardiaca da farmaci che prolungano l’intervallo QT, il domperidone è stato associato ad un RR pari a 3,8 (CI 95% 1,5-9,7) (Eur Heart J 2005 ; 26:2007-12). Secondo alcuni autori questi effetti cardiaci sono dovuti all’attività adrenergica della noradrenalina rilasciata in seguito all’antagonismo selettivo dopaminergico D2 del domperidone (Acta Neurol Scand 2001; 104:92-6), mentre per altri sono più associati ad un sotteso disturbo elettrolitico del paziente, piuttosto che ad un effetto specifico del farmaco (Hum Toxicol 1985; 4(6):617-26).
L’importanza di questa associazione nasce sicuramente dalla gravità della ADR, ma soprattutto dal fatto che si tratta di farmaci acquistabili senza ricetta medica.
Tutti questi dati rafforzano, quindi, la possibile tossicità cardiaca da domperidone e desiderano allertare pazienti e medici nel riconoscere e nel segnalare questa importante relazione farmaco-evento.

CASE REPORT

Viva la badante
Francesco Del Zotti, Medico di Medicina Generale (MMG), Verona

Qualche tempo fa mi telefona una mia paziente e mi dice: “sa caro dottore, l’altro giorno la badante ha evitato un grave errore: all’ultimo momento si è accorta di star somministrando a mio marito, cronicamente allettato, una pillola di furosemide da 500 milligrammi, invece che la solita da 25 milligrammi”. Allarmato, ho subito consultato le note nel computer e ho chiesto lumi alla mia segretaria. Sia le note nel computer sia la segretaria mi hanno rassicurato: non vi era traccia di prescrizione di furosemide da 500 milligrammi. Comunque, ho voluto controllare personalmente le modalità prescrittive nel software computerizzato per la cartella clinica e mi sono accorto che, quando scrivo al computer il farmaco, il primo dosaggio in cima a alla lista (il più facilmente selezionabile) è proprio la furosemide da 500 milligrammi! Inoltre, nei giorni successivi ho voluto controllare in due diverse farmacie la disposizione delle scatole di furosemide (500 e 25 mg) e purtroppo ho scoperto che esse erano una accanto all’altra, senza particolari accorgimenti. Le possibili confusioni possono ulteriormente aumentare se si pensa che la furosemide è ormai da tempo “generica”: esistono scatole nuove di almeno 7 ditte diverse. Cresce quindi un pericolo reale su cui è bene che agiscano rapidamente aziende farmaceutiche, MMG, farmacisti e produttori di software medico.
Bisogna in tutti i modi escogitare sistemi pratici per produrre scatole da 500 milligrammi ben marcate e differenziate (magari con avvertimenti specifici) rispetto a quelle da 25 milligrammi; per segnalare nei software computerizzati per MMG la grande diversità della confezione da 500 rispetto a quelle da 25; per dare linee-guida ai farmacisti per la giusta e ben separata collocazione dei due dosaggi; per sensibilizzare MMG e personale di segreteria alla massima attenzione a farmaci con margine terapeutico ristretto, confezionati in scatole contenenti livelli posologici molto diversi.
Insomma il paziente è stato salvato da una badante che magari conosce poco l’italiano, ma che comunque ha mostrato di utilizzare appieno l’attenzione necessaria. Dobbiamo imitare la badante e così trasmettere questa abilità di sorveglianza a tutta la precedente catena aziendale e professionale, per un impiego il più possibile cauto e ottimale dei farmaci.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna - Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia - ARS, Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia


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