Regione del Veneto
Bollettino di Farmacovigilanza
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(International Society of Drug Bulletins)
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ANNO XIV - N. 50 - PUBBLICAZIONE TRIMESTRALE |
AGOSTO 2007 |
Stampa ad esclusivo uso interno delle ULSS |
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In questo numero:
La farmacogenetica delle reazioni avverse
ARGOMENTI
Farmacogenetica e farmacogenomica sono due termini spesso utilizzati in maniera intercambiabile per descrivere lo studio delle basi genetiche delle differenze interindividuali nella risposta ai farmaci. L’obiettivo della farmacogenetica è perciò quello di identificare i fattori genetici che portano a reazioni avverse da farmaci (ADR) e sviluppare test genetici predittivi per ridurre i rischi associati ai medicinali.
Senza dubbio le ADR rappresentano un problema clinico rilevante. Uno studio prospettico condotto nel Regno Unito ha dimostrato che circa il 6,5% dei ricoveri ospedalieri è correlato con una ADR. Le ADR non solo possono prolungare la permanenza in ospedale ma, in quasi il 20% dei pazienti, possono anche manifestarsi dopo il ricovero. Quante di queste si potranno prevenire attraverso la previsione genetica?
È stato dimostrato che la comparsa delle ADR è dovuta a molti fattori, sia ambientali che genetici. Tra i primi rientrano la scarsa “compliance” e la prescrizione non corretta, e quasi due terzi dei ricoveri ospedalieri ADR-correlati potrebbero essere evitati attraverso una migliore pratica clinica e prescrittiva. Si potrebbe quindi affermare che la genetica è importante solo in un terzo di tutte le ADR. Tuttavia questa può essere una sottostima perchè molti dei farmaci coinvolti nelle ADR dovute a pratica prescrittiva non adeguata hanno un indice terapeutico basso e il margine tra sicurezza e rischio è molto ristretto. Un esempio tipico è il warfarin la cui dose terapeutica può variare da un individuo all’altro fino a 20 volte, e sia un aumento che una diminuzione dell’attività anticoagulante sono associati ad effetti avversi potenzialmente letali. Sappiamo che due fattori genetici (CYP2C9 e VKORC1) sono determinanti, almeno parzialmente, nel definire la sua dose di mantenimento. Considerare tali fattori nella pratica prescrittiva potrebbe portare a ridurre i problemi associati all’aggiustamento del dosaggio del warfarin.
In definitiva è difficile, in questo momento, stabilire con precisione il contributo dei fattori genetici nella predisposizione alle ADR. Tuttavia l’obiettivo essenziale dovrebbe essere identificare, per tutti i farmaci, i fattori genetici associati alle ADR, incorporando la farmacogenetica nella farmacovigilanza.
L’impatto clinico della farmacogenetica
La suscettibilità genetica alle ADR è stata stabilita per alcuni farmaci. Ad esempio, recentemente, sono state individuate forti associazioni genetiche nel complesso maggiore di istocompatibilità sul cromosoma 6 con le ADR da carbamazepina, abacavir, nevirapina e allopurinolo. L’associazione genetica tra l’ipersensibilità ad abacavir e HLA-B*5701 è stata già trasferita nella pratica clinica, portando a una riduzione clinicamente significativa nella frequenza della ipersensibilità con una strategia efficace anche da un punto di vista economico.
Tuttavia nel complesso l’impatto clinico della farmacogenetica è ancora relativamente scarso, come evidenziato dal piccolo numero di test in uso (Tabella 1). Vi sono diverse possibili ragioni del perché la farmacogenetica ha avuto un piccolo impatto sulla pratica clinica.
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Studi di reazioni avverse condotti su grandi popolazioni
Le reazioni avverse gravi sono rare ed è necessaria quindi una collaborazione internazionale per raccogliere grandi numeri di pazienti e avere studi di potenza adeguata a rilevare piccoli effetti genetici. Un esempio di questa collaborazione internazionale è il progetto EUDRAGENE che ha l’obiettivo di stabilire una raccolta caso-controllo di campioni di DNA per studiare i fattori genetici di varie ADR (ad es. agranulocitosi, epatopatie, torsade de pointes, rottura di tendini, rabdomiolisi). Più recentemente, sotto l’egida dell’FDA è stato costituito anche il “Serious Adverse Event Consortium”, una collaborazione tra industria, organismi regolatori e università per raccogliere pazienti con reazioni avverse gravi, per esempio le reazioni epatiche, e poi intraprendere la scansione dell’intero genoma per identificare nuovi determinanti genetici. Queste raccolte utilizzano la metodologia caso-controllo, tuttavia esiste anche la necessità di studiare coorti di pazienti ben “fenotipizzati” i cui dati vengano collegati, con appropriata sorveglianza etica e regolatoria, a biobanche che includono campioni di DNA, siero e urina. Questo consentirà ai ricercatori di indagare marker statici (DNA) e dinamici (come proteine e metaboliti).
Aggiungere l’informazione farmacogenetica alle schede tecniche dei farmaci
Uno dei fattori più importanti che porteranno all’uso dei test di farmacogenetica nella pratica clinica sarà l’azione regolatoria che apporterà dei cambiamenti nelle schede tecniche dei farmaci. Ne è il miglior esempio il trastuzumab (Herceptin), utilizzato nelle pazienti con cancro al seno positive a HER2. L’FDA ha aggiunto informazioni di farmacogenetica alle schede tecniche di altri farmaci, tra cui azatioprina, atomoxetina, irinotecan e tamoxifene. Queste modifiche comunque non comportano l’obbligo di eseguire il test genetico, ma hanno solo uno scopo informativo e questo potrebbe essere indicativo della mancanza di dati certi sull’utilità clinica per la maggior parte di queste associazioni farmacogenetiche. Non è neppure chiaro che livello di “evidenza” sarà richiesto dagli organismi regolatori per rendere obbligatori questi test, anche se è probabile che si deciderà in funzione dei singoli farmaci. L'FDA ha appena approvato una modifica della scheda tecnica per il warfarin, inserendo informazioni sulla relazione tra le dosi necessarie di warfarin e i polimorfismi genetici CYP2C9 e VKORC1. Sebbene siano stati sviluppati per il warfarin algoritmi di dosaggio basati su questi fattori genetici predittivi, non è chiaro se questi saranno raccomandati nella scheda tecnica. Forse questo riflette il fatto che la maggioranza degli studi sul warfarin finora sono stati di tipo retrospettivo, hanno avuto diversi criteri di inclusione e possono avere limitata validità esterna. Allo scopo di migliorare le evidenze per il warfarin stiamo attualmente intraprendendo uno studio prospettico multicentrico sui fattori genetici e ambientali che ne determinano le dosi necessarie e la correlazione con gli effetti avversi. Questo fornirà: (a) dati migliori sui contributi genetici e ambientali alla variabilità di risposta al warfarin, (b) un riferimento per il disegno di un trial controllato randomizzato, che valuti l’utilità clinica e la validità della prescrizione basata sulla genotipizzazione.
Conclusioni
Le ADR hanno una eziologia multigenica e multifattoriale, analoga a quella osservata per le malattie complesse. I fattori genetici possono giocare un ruolo rilevante nella patogenesi di molte reazioni avverse ai farmaci e i test genetici possono permettere di prevenire o almeno minimizzare i danni associati a questi effetti avversi, come mostrato per la ipersensibilità da abacavir. Tuttavia è cruciale la dimostrazione dell’utilità clinica di questi test prima che possano essere raccomandati per l’uso. Sono necessari per questo grandi studi multicentrici per identificare e raccogliere campioni da pazienti con ADR ben fenotipizzati. Con i progressi delle tecnologie (genotipizzazione, proteomica, metabonomica, informatica e statistica) la farmacogenetica, nel contesto più ampio di un “approccio biologico sistemico”, può contribuire a predire la tossicità dei farmaci e ad avvicinarci al concetto di medicina personalizzata, in base al quale a ciascun paziente è prescritto il farmaco giusto e alla dose giusta per massimizzare il beneficio e minimizzare il rischio.
Il testo originale e completo dell’articolo con le referenze bibliografiche si trova nel sito: www.sfm.univr.it
Nell'articolo "Domperidone e tossicità cardiaca", pubblicato su FOCUS di maggio 2007, è stato erroneamente scritto che tutte le specialità medicinali a base di domperidone sono acquistabili senza ricetta medica. In realtà questo era vero solo per due formulazioni: Gastronorm e Digestivo Giuliani. Ringraziamo il Dott. Aldo Cacco, farmacista di Mogliano Veneto, per averci segnalato l’errore. Cogliamo l’occasione per informarvi che l’AIFA ha deciso che la dispensazione di tutte le specialità a base di domperidone dovrà essere effettuata dietro presentazione di ricetta medica ripetibile. La modifica di questo regime di fornitura dovrà avvenire entro centottanta giorni dall’entrata in vigore della determina AIFA del 12 luglio 2007.
Il rosiglitazone appartiene alla classe dei tiazolidindioni, farmaci ipoglicemizzanti largamente utilizzati nel trattamento del diabete mellito di tipo II. È stato approvato dall’FDA nel 1999 e dall’EMEA nel 2000 per procedura centralizzata e il suo impiego si è progressivamente diffuso, forse anche al di là delle reali necessità. In Italia è in commercio dal 2001 e attualmente le specialità medicinali contenenti rosiglitazone sono: Avandia® (rosiglitazone) e Avandamet® (rosiglitazone e metformina). |
La recente pubblicazione di una metanalisi sul New England Journal of Medicine (N Engl J Med 2007; 356:2457-71) ha sollevato importanti dubbi sulla sicurezza del rosiglitazone e ha scatenato all’interno della comunità scientifica un acceso dibattito che ha coinvolto opinionisti internazionali, agenzie regolatorie e l’azienda farmaceutica produttrice del farmaco. Nella metanalisi in questione sono stati inclusi 42 studi clinici randomizzati e i risultati hanno mostrato un aumento significativo del rischio di infarto del miocardio (OR 1,43; IC 95% 1,03-1,98, p=0,03) e un aumento al limite della significatività del rischio di morte per cause cardiovascolari (OR: 1,64; IC 95% 0,98-2,74, p=0,006) associato a rosiglitazone (15.565 pazienti trattati) se confrontato con placebo o con altri farmaci antidiabetici (12.282 pazienti). Gli autori, pur riconoscendo i limiti della loro analisi, non avendo avuto la possibilità di accedere alle fonti originali dei dati, avvertono medici e pazienti di prendere in considerazione i potenziali rischi di gravi effetti avversi cardiovascolari da rosiglitazone.
Le reazioni
La pubblicazione di questa metanalisi e dei successivi editoriali sull’argomento ha scatenato negli USA il furore dei media portando inevitabilmente il panico tra i pazienti. Di conseguenza all’interno della comunità scientifica ci si è interrogati sull’attendibilità dello studio e anche su come simili informazioni andrebbero gestite.
Secondo l’opinione di molti esperti (www.theheart.org) il lavoro andava sì pubblicato, ma con un editoriale meno sensazionalistico ed enfatizzando maggiormente i limiti dello studio; le reazioni sono state eccessive e anche gli autori di un editoriale pubblicato sul Lancet (Lancet 2007; 369:1834) hanno invitato ad un approccio cauto verso questi dati per evitare inutili allarmismi. I risultati della metanalisi non si possono considerare definitivi ed esaustivi; inoltre non sono neppure una completa sorpresa dato che due larghi studi, ADOPT (N Engl J Med 2006; 355:2427-43) e DREAM (Lancet 2006; 368:1096-105), avevano suggerito degli incrementi del rischio cardiovascolare. Non esiste l’emergenza di togliere il farmaco dal mercato e si possono attendere i risultati dell’ampio trial clinico RECORD, della durata di 6 anni, la cui conclusione è prevista per il 2009, disegnato per valutare l’ospedalizzazione o la morte da cause cardiovascolari.
Nuovi dati (dall’azienda)
In risposta all’articolo pubblicato l’azienda produttrice GlaxoSmithKline si è proclamata in totale disaccordo con le conclusioni raggiunte (Lancet 2007; 369:1995-6). Subito dopo ha reso noti i risultati di un’analisi ad interim dello studio RECORD (N Engl J Med 2007; 357:28-38) che non si possono ritenere conclusivi, essendo uno studio ancora in corso, risultati che non supportano quelli della metanalisi perché non vi sono evidenze di alcun aumento di decessi, legati o meno a cause cardiovascolari. È stato evidenziato solo un aumento del rischio di insufficienza cardiaca, che era già noto. L’azienda continua a sostenere che, se usato nel modo appropriato, rosiglitazone apporta più benefici che rischi perché controlla la glicemia più a lungo degli altri ipoglicemizzanti orali.
E il pioglitazione?
Oltre a interrogarsi sul reale rischio di infarto del miocardio da rosiglitazone, la comunità scientifica si sta domandando se esso possa essere un effetto di classe o meno. Il pioglitazone (ACTOS® e COMPETACT®: pioglitazone e metformina) è l’altro esponente della classe dei tiazolidindioni attualmente disponibile. Durante la fase pre-marketing è stato dimostrato un potenziale effetto cardiovascolare protettivo del pioglitazone (Lancet 2005; 366:1279-89).
Le opinioni a riguardo sono contrastanti: secondo alcuni il pioglitazone può essere una scelta migliore rispetto al rosiglitazone, altri invece ritengono che non ci sia differenza e altri ancora sostengono che questa classe di farmaci avrà un declino e che riguardo la loro sicurezza siano molto più importanti, soprattutto nelle donne anziane, i dati sul rischio di fratture (Vedi nota dell’AIFA 07/03/2007).
Le agenzie regolatorie
L’FDA non ha ancora intrapreso nessuna decisione riguardo il possibile aumento di rischio di eventi cardiaci ischemici da rosiglitazone anche se il 30 luglio due commissioni dell’FDA dopo essersi riunite hanno raccomandato di mantenere sul mercato il farmaco aggiungendo però alla scheda tecnica le informazioni riguardo questo possibile rischio (BMJ 2007; 335:223; NEJM 2007; 357:844-6). L’EMEA si è limitata a pubblicare un comunicato stampa il 23 maggio ricordando ai prescrittori di rispettare le precauzioni d’uso già indicate nelle informazioni del prodotto e sottolineando che nel settembre 2006 il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) era già stato aggiornato con informazioni relative al rischio di eventi di ischemia cardiaca.
Ripensare alla farmacovigilanza
Gli studi pre-marketing sul rosiglitazone non erano stati disegnati per valutare adeguatamente gli effetti sulle complicanze micro- e macrovascolari del diabete, inclusa la morbidità e la mortalità cardiovascolare (che rappresenta il 65% delle cause totali di decesso nei pazienti diabetici) e i dati di sicurezza post-marketing a circa 7 anni dall’approvazione consistono di un insieme di trial eterogenei sponsorizzati dall’industria e molti dei quali non pubblicati. Si allunga la lista dei “casi illustri” che sottolineano come sia in Europa che negli USA la farmacovigilanza resti l’anello debole del sistema regolatorio. Un editoriale del BMJ (BMJ 2007; 334:1233-4) ribadisce che è urgente un cambio radicale nella cultura delle agenzie regolatorie rispetto alla farmacovigilanza e, appare evidente che bisogna riflettere ed indirizzarsi verso nuovi approcci.
Nel 2005 e 2006 l’EMEA ha rivalutato il rapporto rischio/beneficio dei FANS non selettivi riesaminandone la sicurezza gastrointestinale, cutanea e cardiovascolare. Durante questo processo il piroxicam ha subito una verifica più attenta, per la maggiore incidenza di gravi reazioni gastrointestinali e cutanee rispetto agli altri FANS non selettivi. Sulla base delle informazioni disponibili il Comitato Scientifico dell’EMEA ha concluso che il piroxicam per uso sistemico non deve essere più usato per il trattamento delle condizioni dolorose ed infiammatorie di breve durata. Il piroxicam può ancora essere prescritto per il trattamento sintomatico delle osteoartriti, dell’artrite reumatoide e della spondilite anchilosante. Il trattamento deve essere effettuato alla dose più bassa (non oltre i 20 mg/die) e per la più breve durata possibile (il trattamento deve essere rivisto dopo i primi 14 giorni di tera
pia). Considerando i dati della letteratura e le tante alternative terapeutiche forse l’EMEA poteva prendere una decisione ancora più drastica. Tuttavia il messaggio appare chiaro: il piroxicam è più gastrolesivo di altri FANS e va riservato a pochi selezionati pazienti. Da questo punto di vista, considerando che in Italia il piroxicam nel 2006 è risultato essere il 7° FANS più consumato (47.741.285 DDD, dati OsMed), speriamo che le indicazioni dell’EMEA vengano seriamente tenute in conto dai prescrittori.
Il racconto della madre
Quando mi sono rivolta ad un dermatologo per l’acne che stava comparendo sul volto di mia figlia, allora quattordicenne, il problema era all’inizio. Infatti aveva una leggera acne sottocutanea che poteva comunque, secondo il dermatologo, diventare un’acne cistica. Di qui la decisione di prescrivere a mia figlia il Roaccutan® per 2 mesi, 20mg al giorno. Dopo una pausa estiva di due mesi, il trattamento proseguì per altri 3 mesi. In questo periodo mia figlia aveva assunto un atteggiamento strano, un comportamento mai avuto prima e, soprattutto la sera quando doveva prendere il farmaco, aveva iniziato a lasciare il cibo e non mangiava più come prima. Il dermatologo, al quale riferii queste impressioni durante la visita di controllo, fece una predica a mia figlia, ma prescrisse un altro periodo di 3 mesi con Roaccutan® alla stessa dose.Alla fine di questi tre mesi, mia figlia ha smesso definitivamente di prendere il farmaco. Il suo umore in tutto questo periodo era cambiato, ma soprattutto il suo atteggiamento verso il cibo si era modificato, non mangiava più come prima, non era più lei. A quel punto ci siamo rivolti ad un centro per i disturbi alimentari, perché questo atteggiamento si stava acutizzando e ci rendevamo conto che stava entrando dentro una spirale pericolosa. Quando mia figlia è stata vista la prima volta dal medico nutrizionista pesava 50kg, dall’inizio della terapia con Roaccutan® aveva perso circa 2,5 Kg. Ma poi le cose sono andate sempre peggiorando, infatti il suo umore e il suo atteggiamento verso il cibo era diventato un problema serio: pian piano è entrata nel tunnel dell’anoressia e dopo qualche mese ha avuto un crollo psicofisico che ha richiesto il ricovero in ospedale, e poi la sua entrata in una clinica per la riabilitazione alimentare. La ragazza è tuttora anoressica.
Il parere del medico di medicina generale, contattato dalla redazione
In riferimento al caso della mia paziente, penso che il Roaccutan® sia stato determinante nell'insorgenza della sua depressione e dei disturbi alimentari, sia perchè i disturbi della psiche anche se non bene classificati rientrano tra gli effetti collaterali possibili, sia perchè esiste una precisa relazione temporale tra l'utilizzo del farmaco e l'insorgenza dei sintomi. Io personalmente ho sempre guardato con sospetto i derivati dell'acido retinoico ed ho sempre sconsigliato l'utilizzo di questo farmaco ai miei pazienti ed anche in questo caso la stessa perplessità l'ho manifestata alla mamma.
Il nostro commento
L’isotretinoina, principio attivo del Roaccutan®, è in commercio in Italia dal 1987 per il trattamento delle forme gravi di acne che non rispondono a trattamenti topici o antibiotici sistemici. A causa dell’elevato rischio teratogeno la sua prescrizione deve avvenire nell'ambito di un “Programma di prevenzione della gravidanza” che prevede l'attuazione di misure atte a garantire che le donne in età fertile non siano gravide nel momento in cui iniziano la terapia e non inizino una gravidanza durante il trattamento né nel mese successivo alla sua sospensione. Dall’inizio della sua commercializzazione negli USA nel 1982, sono stati segnalati casi di disturbi psichiatrici quali alterazioni dell’appetito e dell’umore, depressione, psicosi e tendenza al suicidio. Alcuni pazienti sono migliorati dopo l’interruzione del farmaco ma non sempre la sospensione della terapia è stata sufficiente a garantire una completa risoluzione della sintomatologia psichiatrica. Attualmente nel database dell’OMS che raccoglie le segnalazioni spontanee di reazioni avverse da farmaci da circa 80 paesi, sono presenti più di 2300 segnalazioni di depressione e più di 200 di anoressia associate a isotretinoina, provenienti soprattutto dagli USA.
Sono stati anche condotti studi epidemiologici in particolare su depressione e sintomi suicidari, tuttavia non abbiamo oggi dati scientifici sufficienti per stabilire e quantificare una chiara relazione causale tra isotretinoina e disordini psichiatrici. Nella scheda tecnica del farmaco viene segnalata la possibile insorgenza di disturbi psichiatrici quali alterazioni comportamentali, depressione e sintomi psicotici, raramente tentativi di suicidio, e nel gennaio 2000 è stata pubblicata nel Bollettino Informazione sui Farmaci una “Dear Doctor Letter” per richiamare l’attenzione dei medici sugli effetti psichiatrici della isotretinoina e sulla necessità di sorvegliare e valutare attentamente i pazienti che manifestino reazioni di questo tipo. Nel caso segnalatoci la mera applicazione degli algoritmi per stabilire il nesso di causalità tra l’anoressia insorta e il farmaco ci dà un grado di relazione “possibile”. Purtroppo non ci è dato sapere se il riconoscimento dei primi sintomi e l’interruzione tempestiva del farmaco avrebbero impedito l’aggravarsi della patologia, ma non possiamo escluderlo.
Questa drammatica vicenda ci dà l’occasione per ricordare ai medici che usano questo farmaco, che pure si è dimostrato efficace nelle forme gravi di acne, una particolare attenzione non solo ai più noti effetti teratogeni del farmaco ma anche a quegli effetti comportamentali che soprattutto negli adolescenti possono essere sottovalutati o non messi in relazione alla terapia.
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Redazione di Focus c/o Unità Operativa di Farmacologia Medica, Azienda Ospedaliera e Università di Verona, Policlinico "G.B. Rossi", p.le L.A. Scuro, 37134 Verona. Tel. 045 8124244 – 045 8124904, Fax 045 8027452 – 045 8124876 e-mail: focus@sfm.univr.it - WEB site: http://www.sfm.univr.it/ |
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1Unità Operativa di Farmacologia Medica, Azienda Ospedaliera e Università di Verona; 2Farmacisti ULSS od ospedalieri del Veneto, Trentino e Lombardia; 3Medici Ospedalieri; 4Medici di Medicina Generale; 5Assessorato alla Sanità, Regione Veneto; 6Centro Regionale di Valutazione e Informazione sui Farmaci (CReVIF), Dipartimento Farmacologia, Università di Bologna; 7Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia; 8ARS - Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia. |
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Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna - Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, Regione Sicilia - ARS, Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale Regione Friuli Venezia Giulia
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