NOVITÀ IN TEMA DI SPERIMENTAZIONE CLINICA IN PEDIATRIA
Mariagrazia Felisi*, Adriana Ceci*
Università degli Studi di Bari, Dip. Farmacologia e Fisiologia Umana

In tema di sperimentazione clinica pediatrica nel corso del 2001 sono state introdotte due importanti novità: a livello europeo la direttiva 2001/20/CE e a livello nazionale il Decreto del Ministero della Sanità del 10 maggio 2001. La prima riguarda l'esecuzione della sperimentazione clinica dei medicinali ad uso umano e dedica l'intero Articolo 4 alla "Sperimentazione clinica sui Minori". Nella Direttiva viene specificato che "nel caso dei bambini è necessario effettuare sperimentazioni cliniche per migliorare il trattamento" e che "sono quindi importanti per il loro bene le ricerche orientate in funzione dell'età e dello stadio di sviluppo". Inoltre l'articolo 4 richiama i principi di Buona Pratica Clinica e il rispetto delle Linee Guida per la conduzione di studi clinici in ambito pediatrico (CPMP/ICH/271199, già descritte nel n° 6 di Area Pediatrica), aggiungendo ulteriori tutele a quelle che già si applicano ai soggetti delle sperimentazioni, al fine di assicurare la massima protezione a questa popolazione di pazienti.
Il Decreto del 10 maggio "Sperimentazione clinica controllata in medicina generale e in pediatria di libera scelta", entrato in vigore il 1 dicembre 2001, apre al pediatra di base la possibilità di condurre sperimentazioni cliniche. Il Decreto va incontro alla necessità di condurre la sperimentazione sul territorio avvalendosi dei medici di medicina generale (MMG) e dei pediatri di libera scelta (PLS) e contemporaneamente assicura l'elevata qualità degli studi e garantisce al massimo i soggetti coinvolti prevedendo che i MMG e i PLS siano iscritti in un apposito registro, istituito e aggiornato ogni 6 mesi da ciascuna azienda sanitaria locale.
Entrambi questi strumenti potrebbero risultare estremamente utili nel migliorare il quadro relativo alla disponibilità di prodotti medicinali ad uso pediatrico.

STATO ATTUALE

Difficoltà di condurre studi clinici in ambito pediatrico
E' nota da tempo la difficoltà di svolgere studi clinici in ambito pediatrico in conseguenza delle peculiarità di questa categoria di pazienti. In primo luogo la sperimentazione in pediatria pone dei problemi di tipo etico che portano all'esclusione della popolazione infantile da studi di fase I, con il conseguente rallentamento di tutto lo sviluppo del farmaco. La scarsa numerosità del campione da esaminare e la difficoltà di ottenere sangue e materiali biologici in quantità adeguate, fanno si che nella conduzione di trials clinici insorgano serie difficoltà anche dal punto di vista metodologico. Non è, infine, da dimenticare che, sempre a causa del limitato numero di pazienti rappresentati dalla popolazione pediatrica, le stesse industrie farmaceutiche mostrano uno scarso interesse a sviluppare un prodotto che difficilmente potrà avere un riscontro economico soddisfacente.

Mancanza di prodotti medicinali specifici per bambini e conseguente impiego off-label di prodotti autorizzati per l'adulto
Ciò determina la limitata disponibilità di prodotti medicinali specifici per i bambini creando un mercato farmaceutico che può essere definito "orfano". Prescrivere farmaci senza licenza d'uso per l'età pediatrica da una parte permette di non negare al bambino l'accesso a importanti prodotti medicinali ma dall'altra lo espone a seri rischi. Le conseguenze di questo diffuso uso "fuori indicazione" dei prodotti medicinali nei bambini ha due immediate conseguenze. In primo luogo l'esposizione dei piccoli pazienti a reazioni avverse generalmente età correlate, spesso gravi che potrebbero essere evitate se fosse noto il comportamento della molecola nel bambino (Turner, 1998) La seconda conseguenza, ma non di minore rilevanza, è la possibilità di incorrere in quello che viene comunemente definito errore terapeutico ossia l'errore compiuto nelle diverse fasi della preparazione, prescrizione, distribuzione, somministrazione o monitoraggio di un medicamento (vedi Area Pediatrica n° 7 "L'errore terapeutico in pediatria").

Mancanza di sistemi di raccolta delle reazioni avverse orientati all'età pediatrica
Gli studi svolti durante le fasi di sviluppo di un farmaco rappresentano uno strumento importantissimo per prevenire le reazioni avverse e altrettanto importanti sono, durante la fase post-marketing, le segnalazioni spontanee che aggiungono nuove informazioni circa il profilo di sicurezza del prodotto. Purtroppo il sistema di farmacovigilanza in pediatria non è ottimale sia a causa della sottosegnalazione delle ADR, fenomeno che riguarda in generale tutti i prodotti medicinali, sia per la mancanza di sistemi che raccolgano i dati in modo differenziale per le diverse età pediatriche. Si rende perciò necessario lo sviluppo di appositi sistemi di raccolta degli eventi avversi in età pediatrica, attraverso l'impiego di programmi ad hoc di monitoraggio attivo e farmacoepidemiologia.

CONCLUSIONI
Il bambino risponde in modo diverso ai medicamenti rispetto all'adulto e in particolare in maniera differente a seconda della fase di sviluppo e maturazione in cui si trova. Nel soggetto sotto i 16 anni cambiano di continuo le caratteristiche farmacocinetiche, farmacometaboliche e farmacodinamiche che a loro volta influiscono in modo diretto sui parametri farmacotossicologici fondamentali come la tossicità dose limitante (DLT) e la massima dose tollerata (MTD). L'importanza di conoscere tali caratteristiche è dimostrata dalla tabella 1 in cui viene riportato per alcuni principi attivi il diverso comportamento della MDT nell'adulto e nel bambino. Sottovalutare queste differenze può avere gravi effetti come hanno dimostrato in passato i casi del valproato di sodio, dell'acido acetil salicilico e di altri farmaci. La tabella 2 riporta alcune reazioni avverse gravi che si sono manifestate in seguito all'impiego off-label nella popolazione pediatrica di alcuni prodotti che venivano utilizzati senza che fossero stati effettuati studi di efficaci/sicurezza per il bambino.
Per la prima volta dopo molto anni il pediatra è chiamato a dare il suo contributo alla sperimentazione clinica in prima persona. Gli viene finalmente data la possibilità di partecipare attivamente alle attività di farmacovigilanza operando sia sul territorio sia negli ospedali e inoltre di contribuire, anche attraverso le forme associative, all'inserimento della pediatria a tutti i livelli territoriali in cui si assumono decisioni che hanno a che fare con la gestione del farmaco.

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