ASSICURARE L'EFFICACIA E LA SICUREZZA DEI FARMACI PSICOTROPI NEI BAMBINI

Adriana Ceci*, Mariagrazia Felisi* , Simona Ravera**
* Dipartimento di Farmacologia e Fisiologia Umana, Univrsità degli studi di Bari
** Consorzio per le Valutazioni Biologiche e Farmacologiche, Pavia

La maggior parte dei farmaci psicotropi presenta azioni multiple in quanto agisce su vari sistemi recettoriali (come quello della dopamina e della serotonina), che nel cervello hanno molteplici siti d'azione. Inoltre, la stessa relazione tra effetti biochimici e proprietà terapeutiche è spesso oscura, data la natura delle patologie psichiatriche che frequentemente è poco conosciuta. In generale i farmaci psicotropi hanno complessi profili di sicurezza. Per questi motivi la scelta di un prodotto dipende generalmente dalla tollerabilità di ciascun paziente: la variabilità individuale determina una più o meno marcata risposta al prodotto utilizzato con conseguente comparsa di eventi avversi che possono variare da soggetto a soggetto. Uno dei problemi più frequenti è dato dalla scarsa compliance, spesso dovuta agli effetti collaterali, alla psicopatologia o alla personalità del paziente.

Nel corso degli ultimi anni vi è stata una crescente diffusione dell'impiego di farmaci psicotropi nei bambini, specialmente di stimolanti e antidepressivi.
Questo fenomeno, messo in evidenza da diversi studi condotti negli Stati Uniti, è accompagnato anche da un aumento delle prescrizioni a bambini in età prescolare e da una maggior diffusione dell'utilizzo off-label di tali prodotti.
Nel 1998, sulla base della crescente preoccupazione sentita tanto dal mondo scientifico quanto dall'opinione pubblica, Riddle ha condotto una revisione sistematica sui dati di efficacia dei prodotti psicotropi nei bambini individuando 3 categorie di farmaci:

1. farmaci approvati dalla Food and Drug Administration sulla base di sufficienti evidenze cliniche;
2. farmaci approvati dalla Food and Drug Administration di cui l'efficacia non è comprovata da evidenze cliniche;
3. farmaci che non sono stati approvati dalla Food and Drug Administration ma per i quali le prove di efficacia mostrano un beneficio clinico.

Nell'ottobre del 2000 la Food and Drug Administration (FDA) e il National Insitute of Mental Health (NIMH) hanno organizzato un importante workshop per esaminare lo stato delle conoscenze relativo alla psicofarmacologia nei bambini, specialmente in quelli molto piccoli. Da tale incontro sono emersi numerosi problemi in particolare connessi alla mancanza di valutazioni specifiche riguardanti sicurezza ed efficacia di questi farmaci nella popolazione pediatrica, alla difficoltà a diagnosticare le manifestazioni psicopatologiche nella prima infanzia e alla scarsità di studi sistematici con farmaci psicoattivi nei bambini e negli adolescenti.
A quattro anni dalla pubblicazione di Riddle e a due dal workshop si è deciso di esaminare la situazione attuale in Italia per le tre categorie di farmaci individuati dall'autore nel 1998.

CLASSIFICAZIONE

Farmaci antidepressivi

I farmaci antidepressivi sono impiegati nel trattamento di depressione, fobie scolastiche, attacchi di panico, disturbi legati all'ansia, all'eneuresi notturna, ai disordini dell'appetito, a quelli ossessivi-compulsivi, della personalità, ai disturbi postraumatici da stess e nei disturbi dell'attenzione con o senza iperattività (ADHD).
Gli antidepressivi possono essere divisi in 7 diverse classi (vedi Tab. 1) e sono tutti efficaci nel trattamento della depressione maggiore anche se ognuno di essi presenta un'indicazione specifica per particolari tipi di disturbo.

Farmaci antipsicotici

I farmaci antipsicotici possono essere utili nel controllo dei sintomi psicotici o dei pensieri disorganizzati. Questi farmaci vengono impiegati anche nel trattamento dei tic o degli scoppi d'ira verbali come nella sindrome di Tourette. Occasionalmente vengono impiegati per curare l'ansia severa e possono aiutare a ridurre il comportamento aggressivo.
Sostanzialmente si distinguono:
a) antipsicotici classici (neurolettici);
b) antipsicotici di nuova generazione (atipici).
I primi, nel corso degli anni '50 e '60, hanno rivoluzionato il trattamento della schizofrenia in quanto sono risultati essere efficaci sui sintomi positivi (deliri e allucinazioni). Con il termine di neuropsicotici atipici è stato designato nell'ultimo decennio un gruppo di composti che si differenzia sostanzialmente dagli antipsicotici tradizionali per diverso meccanismo d'azione a livello del sistema nervoso centrale. Tra gli indiscussi vantaggi intervenuti in seguito all'introduzione di questo gruppo di molecole vi è la minore incidenza di effetti collaterali e la loro maggiore efficacia sui sintomi negativi (alogia, appiattimento affettivo, apatia, ritiro sociale) e cognitivi.

Stabilizzatori dell'umore

Gli stabilizzatori dell'umore possono essere utili nel trattamento di: episodi maniaco-depressivi, fluttuazioni patologiche del tono dell'umore, comportamenti aggressivi, disturbi del controllo degli impulsi e gravi forme di schizofrenia e schizoaffettività.
Costituiscono un gruppo estremamente eterogeneo. I più utilizzati sono i sali di litio, l'acido valproico e la carbamazepina.

Benzodiazepine

Le benzodiazepine hanno rappresentato negli anni '60 una vera e propria rivoluzione nella terapia dei disturbi dell'ansia, delle turbe del sonno e della patologia convulsiva. I principali effetti sono: ansiolitico, sedativo, ipnoinducente, miorilassante e anticonvulsivante.

Farmaci stimolanti

I farmaci stimolanti sono frequentemente impiegati nella terapia dell'ADHD.

SITUAZIONE ATTUALE

La Tab. 2 riporta i farmaci sottoposti a revisione da Riddle nel 1998 considerando il loro stato autorizzativo e la loro disponibilità per la popolazione pediatrica in Italia.
Dall'analisi della tabella è emerso quanto riportato di seguito.

1. Farmaci psicotropi approvati dall'FDA per uso pediatrico sulla base di sufficienti evidenze cliniche di efficacia

   Nonostante la comprovata efficacia di tali prodotti in bambini anche piccoli (6-12 anni) solo uno di essi (sertralina per il trattamento dei disordini ossessivi/compulsivi) è indicato per questa categoria di pazienti. Tre non sono in commercio, 3 sono indicati solo per adulti e la clomipramina è indicata per il trattamento dei disturbi ossessivi/compulsivi nei pazienti con più di 12 anni. Il metilfenidato per il trattamento dell'ADHD è al momento in fase di valutazione in Italia presso il Ministero della Sanità che ne sta decidendo la reintroduzione sul mercato (vedi Area Pediatrica n° 1, gennaio 2002).

2. Farmaci psicotropi approvati dall'FDA per uso pediatrico senza che vi siano evidenze cliniche di efficacia

   Tra questi ne troviamo ben 4 (3 antipsicotici e 1 ansiolitico) autorizzati in Italia per bambini anche piccoli (< 3 anni). La tioridazina era stata originariamente autorizzata per il trattamento di sintomi psicotici, ansiogeni e depressivi nei bambini e poi sulla base di successive prove riguardanti la cardiotossicità rara ma grave, aveva subito una restrizione delle indicazioni alla sola popolazione adulta. Per la cloropromazina viene riportata la posologia per bambini senza che venga definita l'età di impiego nonostante l'efficacia sia stata dimostrata solo nei pazienti con più di 12 anni.

3. Farmaci psicotropi non indicati per uso pediatrico negli Stati Uniti ma con evidenze cliniche di efficacia nei bambini

   Tutti questi prodotti pur essendo presenti sul mercato italiano e nonostante la dimostrata efficacia nei bambini, non hanno una specifica indicazione pediatrica.

Per quanto riguarda la situazione degli stessi prodotti negli Stati Uniti, nel corso di questi anni, solo 2 di essi (entrambi appartenenti al gruppo dei farmaci autorizzati ma senza prove di efficacia) hanno subito delle modifiche delle indicazioni. Più precisamente l'aloperidolo ha avuto una restrizione dell'indicazione ai soli pazienti adulti, mentre il diazepam ha avuto l'estensione dell'indicazione ai bambini con più di 30 giorni di vita. Per nessuno dei due, tuttavia, sono stati condotti ulteriori studi in seguito all'attuazione della Pediatric Rule. La situazione è rimasta invariata anche per quanto riguarda i prodotti che pur avendo dimostrato nella pratica clinica di essere efficaci nella popolazione pediatrica erano indicati solo per i pazienti adulti o con più di 12 anni d'età. La Food and Drug Administration aveva inserito due di questi (il bupropione e la fluoxetina) nell'elenco dei medicinali per i quali si rendevano necessari studi in ambito pediatrico ma ad oggi questi studi non sono ancora stati condotti.

Oltre a quelli descritti sopra sono disponibili sul mercato italiano altri farmaci psicotropi destinati alla popolazione pediatrica di cui tuttavia non è possibile dare al momento un giudizio relativo alle prove di efficacia. Ci limitiamo pertanto a riportare i principi attivi disponibili con relativa indicazione pediatrica (vedi Tab. 3).

CONCLUSIONI

I farmaci psicotropi possono rappresentare un aiuto efficace nel trattamento dei disturbi psichici dell'infanzia e dell'adolescenza, purtroppo però i dati relativi alla popolazione pediatrica sono ancora scarsi. Un valido aiuto nel fornire informazioni più sistematiche sull'utilizzo di farmaci psicotropi nei bambini potrebbe essere rappresentato da due tipi di studi. In primo luogo studi epidemiologici per documentare, nei giovani pazienti, i diversi tipi di trattamento, la diagnosi, la severità della patologia, la durata della cura e la valutazione degli outcomes clinici (ad esempio il controllo dei sintomi e la presenza di eventi avversi). In secondo luogo trials clinici randomizzati e controllati per valutare i dosaggi, l'efficacia e la sicurezza di quei prodotti il cui utilizzo risulta essere off-label ma che sono diffusamente impiegati nella corrente pratica clinica. Per quei disordini che si manifestano molto raramente o per quelle combinazioni discutibili di trattamenti farmacologici per le quali non si conoscono i rischi, un registro potrebbe rappresentare un approccio molto utile.
In generale i medicinali di questa categoria terapeutica, proprio per i loro effetti sul sistema nervoso centrale, devono essere strettamente monitorati, in particolar modo quando i piccoli pazienti iniziano o riprendono un trattamento o quando vengono variati i dosaggi.

Pediatria