Insorgenza di infezioni muscolo-scheletriche gravi in bambini con artrite idiopatica giovanile in trattamento con inibitori del TNF-alfa

Salvatore Aversa¹, Letteria Minutoli², Giovanni Polimeni², Domenica Altavilla².
¹Dipartimento di Scienze Pediatriche, Mediche e Chirurgiche
²Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Sulla rivista Clinical Rheumatology ⁽¹⁾, Morishita e coll. hanno descritto su 31 bambini affetti da artrite idiopatica giovanile (AIG), 4 casi di infezioni muscolo-scheletriche gravi in soggetti in trattamento con farmaci anti-TNF-α. Questa citochina ha un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’AIG ⁽²⁾ e svolge un ruolo critico nella difesa dell'ospite contro le infezioni ⁽³⁾. L’uso dei farmaci anti TNF-α, per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile resistente alle terapie convenzionali è in continuo aumento ^(4,5). Pur essendo tali farmaci generalmente ben tollerati e molto efficaci, sono spesso associati ad un aumentato rischio di infezioni ^(6,7).
I quattro casi presentati sottolineano questo potenziale rischio:

Caso 1
Una ragazza di 13 anni affetta da AIG poliarticolare con fattore reumatoide (FR) negativo, giunse in ospedale con febbre, malessere generale e dolore alla gamba sinistra da 24 ore. La paziente era stata trattata efficacemente con naprossene, metotrexato e infliximab, senza aver mai assunto corticosteroidi per via intra-articolare, nè prednisone per via orale nell’ultimo anno. L’ultima dose di infliximab le era stata somministrata 6 giorni prima del ricovero. La radiografia e la scintigrafia ossea risultarono nella norma e nell’esame emocolturale fu isolato lo Streptococco β-emolitico di gruppo A (SBEGA). Dopo una risposta iniziale alla terapia con cefotaxime e vancomicina per via endovenosa, si ripresentò la febbre, aumentò il dolore e comparve una tumefazione nella coscia sinistra. Inoltre, la risonanza magnetica (RM) mostrò una raccolta liquida lungo il femore sinistro, con edema muscolare circostante. In sede intraoperatoria si riscontrò anche un ascesso intraosseo drenato e nel quale fu isolato lo SBEGA. La paziente fu trattata con penicillina G per via endovenosa; tuttavia, dopo la quinta settimana aumentò sia il dolore che la secrezione nella ferita. Dall’esame del liquido fu isolata la Serratia marcescens resistente alla penicillina, che richiese un ulteriore drenaggio e trattamento con meropenem. La paziente migliorò clinicamente e fu dimessa con una terapia a base di clindamicina e ciprofloxacina per via orale.

Caso 2
Una bambina di 5 anni affetta da AIG poliarticolare, FR negativo, giunse in ospedale con febbre, letargia, dolore acuto con tumefazione al gomito sinistro e versamento al ginocchio destro. La paziente, ben controllata in terapia con etanercept e metotrexato, fu trattata con basse dosi di prednisone fino a due settimane prima del ricovero, senza aver mai ricevuto corticosteroidi per via intra-articolare. Inoltre, prima del ricovero, fu trattata per due giorni con azitromicina per un’otite media. In ospedale, la bambina fu sottoposta a trattamento per via endovenosa con ceftriaxone, vancomicina e idrocortisone. L’emocoltura, il tampone faringeo e auricolare, la coltura del liquido sinoviale del gomito sinistro e del ginocchio destro risultarono positivi per SBEGA. La paziente migliorò dopo terapia antibiotica per via endovenosa e successivamente fu trattata con penicillina per via orale fino alla dimissione. In seguito cambiò la terapia con infliximab senza complicanze.

Caso 3
Una ragazza di 15 anni con AIG sistemica, trattata efficacemente con metotrexato e infliximab, giunse in ospedale con dolore acuto al polpaccio destro, tumefazione e difficoltà nella deambulazione da due giorni. Quattro settimane prima del ricovero, le era stato prescritto un ciclo di amoxicillina dal medico di famiglia per febbre, mal di gola e tosse, senza aver prima effettuato un tampone faringeo. L'esame ecografico al polpaccio destro, rivelò una raccolta di liquido e nell’agoaspirato si trovò materiale purulento (93% neutrofili). La paziente fu trattata con cefotaxime e vancomicina per via endovenosa. Dopo 6 giorni, la risonanza magnetica confermò la presenza della raccolta di liquido che fu eliminata chirurgicamente mediante drenaggio. La diagnosi finale fu di cisti di Baker con rottura ed infezione.

Caso 4
Una ragazza di 15 anni con AIG sistemica giunse in ospedale con un esteso rigonfiamento doloroso nella coscia sinistra, senza febbre né segni di altre infezioni. La paziente era in trattamento con etanercept, metotrexate, naprossene, prednisone e amitriptilina. Al ricovero, fu trattata con cefalexina per via orale, sostituita poco dopo con la cloxacillina. Due giorni dopo, per un peggioramento dei sintomi, si rese necessaria un’incisione ed il drenaggio dell’ascesso, dal quale non fu isolato alcun microrganismo. L'etanercept fu successivamente interrotto.

Nei pazienti con artrite reumatoide, gli studi clinici randomizzati hanno mostrato risultati discordanti ^(8,9) e con potere statistico troppo basso per poter rilevare rischi specifici.
Pochi dati sono stati pubblicati sulle complicanze infettive della terapia anti-TNF-α nei pazienti pediatrici affetti da patologie reumatologiche, tra cui:

Nel presente studio, nessuno dei quattro casi descritti da Morishita e coll. presentava una precedente storia di infezioni gravi o atipiche e la funzionalità immunitaria era normale. I valori della proteina C reattiva (PCR) sono stati valutati in tre dei quattro pazienti ed erano notevolmente elevati al momento del ricovero in ospedale. L'incrementato valore della PCR è stato considerato un indice di sospetto di infezione grave, in particolare nei casi 1 e 3, dove i pazienti non apparivano in buona salute.
Il verificarsi, in un solo centro, di 4 casi di infezioni muscolo-scheletriche gravi, su 31 bambini con artrite cronica in terapia con farmaci anti-TNF-α, è motivo di preoccupazione. I medici che hanno in cura questi bambini dovrebbero preoccuparsi per le infezioni gravi ed essere consapevoli che la presenza di segni e sintomi può essere atipica in questi pazienti. Inoltre la diagnosi di infezione muscolo-scheletrica in pazienti con artrite cronica potrebbe essere ritardata poichè i sintomi iniziali potrebbero essere attribuiti ad una patologia già in atto.

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