Farmacovigilanza: Un servizio per il Pediatra
A cura di Adriana Ceci (Dipartimento di Farmacologia e Fisiologia Umana, Bari)

Indice

1. Farmacovigilanza: un sistema per tenere i Farmaci sotto osservazione
2. Per garantire questa funzione esistono leggi nazionali e sovranazionali
3. Oltre agli obblighi di legge serve la raccolta volontaria
4. Alcuni risultati delle Reti di Farmacovigilanza
5. Specificità della Farmacovigilanza in Pediatria
6. Esigenza di studi clinici in età pediatrica prima e dopo la commercializzazione di un nuovo farmaco
7. La Farmacovigilanza in età pediatrica necessita di nuovi modelli organizzativi

Farmacovigilanza: un sistema per tenere i Farmaci sotto osservazione

Le segnalazioni degli effetti negativi dei prodotti farmaceutici durante tutto il ciclo di sviluppo del farmaco ed, in particolare, dopo l'avvenuta commercializzazione, prende il nome di Farmacovigilanza.

Le attività di Farmacovigilanza sono estremamente importanti in quanto, nonostante la sempre maggiore accuratezza delle prove, precliniche e cliniche, che vengono richieste durante lo sviluppo di ogni prodotto farmaceutico ai fini di assicurarne la sicurezza nell'impiego clinico, alcuni 'effetti indesiderati' potranno essere conosciuti nella loro realtà qualitativa (tipo di effetto indesiderato) e quantitativa (incidenza reale nella popolazione trattata) solo dopo l'avvenuta commercializzazione e durante l'utilizzo nella popolazione 'normale' e non 'sperimentale'.

La valutazione delle segnalazioni di Eventi Avversi da farmaci (ADRs) ha importanti risvolti clinici (valutazione appropriata del rischio a cui i soggetti sono esposti a seguito dell'uso del prodotto su una popolazione ben più ampia di quella sperimentale a cui si riferiscono gli studi clinici), industriali (possibilità che i produttori debbano intervenire modificando composizione, dosi, indicazioni o persino ritirando il prodotto dal commercio), regolatori (esigenze per le Autorità pubbliche responsabili delle autorizzazioni al commercio di intervenire con azioni di tutela della sanità pubblica) e legali (possibili azioni di rivalsa da parte di soggetti che hanno subito danni da farmaci).

Per garantire questa funzione esistono leggi nazionali e sovranazionali

La Farmacovigilanza è regolata da precise disposizioni di legge. La Direttiva CEE/75/319 ed il successivo Regolamento del Consiglio CEE/2309/1992, stabiliscono, per tutti gli stati membri della Unione Europea, l'obbligo di istituire un servizio di Farmacovigilanza per la raccolta delle segnalazioni sia relativamente alle Reazioni avverse (ADR's) che agli Eventi avversi (AE) distinti tra loro dall'essere o meno correlati all'impiego del farmaco in uso al momento della segnalazione sulla base della conoscenza pregressa di quel dato evento.

In Italia la segnalazione degli Eventi avversi alle Autorità sanitarie è obbligatoria non solo per le imprese ma anche per i medici, per i farmacisti (qualora trattasi di Eventi legati all'impiego di farmaci senza obbligo di prescrizione medica) e per le Aziende Sanitarie. La legge che regola la raccolta dei dati di Farmacovigilanza è il DL 44/96 che integra e completa la legge 178 /92. Le caratteristiche principali di tale legge, dettagliate nella Circolare del Ministero della Sanità n° 12 del Settembre 1997 sono:

1. La previsione e l'illustrazione degli obblighi di segnalazione, dei tempi e dei modi, delle persone fisiche e delle strutture responsabili della Farmacovigilanza;
2. La previsione delle sanzioni, anche penali, che derivano dalla mancata osservanza di tali obblighi.

Gli Eventi da segnalare vengono distinti in 'attesi' o previsti e 'inattesi' o imprevisti asseconda che trattasi di eventi già descritti durante la fase sperimentale, e quindi inseriti nella scheda tecnica e nel foglio illustrativo, oppure verificatesi per la prima volta durante la pratica clinica. Una seconda importante suddivisione viene poi effettuata in base alla 'gravità' dell'evento. Vengono considerati 'gravi' gli eventi che determinano : a) la morte, b) una grave disabilità, c) un ricovero ospedaliero o un suo prolungamento, d) un pericolo per la vita.

Oltre agli obblighi di legge serve la raccolta volontaria

I sistemi di farmacovigilanza , in Italia e nel mondo, si basano: a)sulle segnalazioni spontanee trasmesse all'Industria e alle Autorità Sanitarie da parte di chiunque (medici, farmacisti, altro personale sanitario, utenti del SSN e consumatori in genere) abbia osservato l'evento, b)sulle raccolte periodiche che l'Industria è tenuta ad effettuare e ritrasmettere agli organi sanitari e c)su studi epidemiologici organizzati per tipo di popolazione, per patologia o per specifici prodotti farmaceutici.

Ne deriva un sistema misto in parte basato sulla raccolta volontaria in parte sul rispetto di precisi obblighi di legge. Questo sistema per essere efficace deve essere implementato e validamentte organizzato. Allo stato attuale i sistemi di farmacovigilanza che hanno accumulato maggiore esperienza sono quello statunitense (Adverse Annual Events Report del Center for Drug Evaluation and Research) e, in Europa, quelli dell'UK e della Francia.

Un arricchimento delle informazioni disponibili è atteso nei prossimi anni a seguito della costituzione di una vera e propria Rete europea per la Farmacovigilanza facente capo all'Agenzia per i Medicamenti (EMEA-Londra) e correlata anche con i paesi non facenti parte della Unione Europea.

Alcuni risultati delle Reti di Farmacovigilanza

A tuttoggi il database dell'FDA ha totalizzato 1.400.000 casi di Reazioni Avverse (ADRs) di cui 159.504 nel 1996, anno a cui si riferisce l'ultima analisi disponibile. Meno del 10% delle segnalazioni perviene alla FDA come segnalazione diretta (medici o pazienti) mentre il 90% è rappresentato dalle segnalazioni obbligatorie da parte dell'Industria. Queste ultime sono divise in due gruppi: il primo gruppo (circa il 15% del totale) si riferisce agli eventi da segnalare entro '15 giorni', in quanto trattasi di eventi non previsti, il secondo gruppo è il più cospicuo e rappresenta gli eventi raccolti e trasmessi dall'Industria attraverso 'report periodici' semestrali o annuali.

Per quanto riguarda l'attività di farmacovigilanza dell'EMEA in poco tempo sono state raccolte circa 30 mila segnalazioni di eventi, comprensive di eventi verificatisi dentro e fuori il territorio dell'UE.

Specificità della Farmacovigilanza in Pediatria

Tutte le età sono interessate dalla insorgenza di ADR ma, come evidenziato nella tabella sottostante, i dati non sono di norma disaggregati per le diverse età pediatriche e questo rappresenta un grave limite di conoscenza per il pediatra.

Postmarket ADE Reports by Reports by Sex & Age of Patient: 1996
(Center for Drug Evaluation and Research - FDA)

Infatti le reazioni avverse ai farmaci che si possono manifestare in età pediatrica non sono assolutamente assimilabili a quelle tipiche dell'adulto. E' noto da tempo che la reazione, positiva o negativa, tra l'organismo umano e le sostanze farmacologicamente attive varia in funzione di vari fattori ed in particolare dei comportamenti farmacocinetici e farmacodinamici e delle attività farmacometaboliche delle specifiche sostanze che entrano in contatto con un dato organismo vivente.

Esistono numerosi fattori che condizionano la variabilità farmacocinetica e farmacodinamica e, di conseguenza, il metabolismo dei farmaci e la suscettibilità a reazioni avverse. Tra questi il più importante è proprio l'età. Possono essere inoltre citati, tra gli altri, la costituzione genetica del soggetto, la gravidanza, l'assunzione di cibo, il tipo di dieta, gli stati patologici associati, il consumo di sostanze voluttuarie come il fumo di sigarette, e le interazioni tra farmaci.

Esigenza di studi clinici in età pediatrica prima e dopo la commercializzazione di un nuovo farmaco

Occorre considerare che lo studio preclinico e clinico svolto durante le fasi di sviluppo di un nuovo farmaco rappresenta l'arma migliore per prevedere e prevenire i possibili effetti collaterali o tossici. Purtroppo l'età pediatrica è ben poco studiata prima della commercializzazione di un nuovo farmaco per cui spesso gli effetti avversi iniziano a verificarsi non nelle mani dello sperimentatore clinico e, quindi, in condizioni di maggiore controllo, ma nelle mani del pediatra di famiglia o ospedaliero e quindi già nel corso della pratica clinica corrente.

Al riguardo basti pensare che su un totale di 9.239 Prodotti farmaceutici presenti in commercio in Italia, solo 134 risultano indicati per il bambino sulla base di appositi studi clinici, nonostante siano ben 2.248 i prodotti che contengono nel Foglio Illustrativo, indicazioni e dosaggi pediatrici pur essendo privi di documentazione specifica. (Ceci A. e Reggiardo G., La Rivista It di Pediatria, Vol 23,n°5, dic 1997).

Recenti dati della letteratura, attribuiscono alla mancanza di studi clinici fino al 36% degli eventi avversi riscontrati in reparti di terapia intensiva pediatrica. Di particolare rilievo sul piano etico e delle responsabilità connesse al danno è da un lato l'impiego di farmaci OTC dall'altro quello dei farmaci più innovativi e destinati alla cura di malattie rare o di grande impatto sanitario (AIDS, Tumori).

La Farmacovigilanza in età pediatrica necessità di nuovi modelli organizzativi

Nella pratica clinica corrente, territoriale ed ospedaliera è probabile che gli eventi avversi collegati all'impiego di farmaci in pediatria siano ampiamente sottostimati in quanto un loro puntale riscontro potrebbe solo essere realizzato attraverso programmi ad hoc di monitoraggio attivo e di farmacoepidemiologia. L'utilità di tali programmi è ampiamente dimostrata in alcuni specifici settori, quale quello vaccinale che interessa in maniera diretta l'età pediatrica e in cui esiste da anni il programma VAERS (Vaccine Adverse Events Report System) facente parte del sistema di farmacovigilanza dell'FDA, da cui sono derivate nel recente passato le maggiori evidenze sulla sicurezza dei vecchi e nuovi vaccini e sull'affidabilità dei correnti programmi vaccinali.

In Italia l'interesse per il monitoraggio attivo delle reazioni avverse si sta affermando e si stanno sviluppando appositi programmi di raccolta degli eventi avversi in età pediatrica.

Ciò è certamente frutto della consapevolezza che solo l'attenta osservazione dei comportamenti farmacologici reali, all'interno della pratica clinica, su popolazioni ampie e non sperimentali, condotta con 'scienza e coscienza' e utilizzando gli strumenti della valutazione statistica ed epidemiologica può far avanzare in maniera consistenze le conoscenze e le applicazioni della moderna terapia medica pediatrica.

Le segnalazioni spontanee sono importanti ma purtroppo insufficienti!

Allo stato attuale, nonostante l'esistenza di norme ben precise la Farmacovigilanza resta un settore dell'attività medica e sanitaria in genere fortemente sottovalutato dal medico. Le cause di questa sottovalutazione sono di volta in volta riferibili :

• allo scarso valore scientifico che viene attribuito all'osservazione delle attività farmacologiche dopo che il farmaco è stato immesso in commercio
• all'eccessiva burocratizzazione attribuita alle segnalazioni di ADRs in quanto obbligo di legge

In contrasto con questa generalizzata sottovalutazione vanno affermandosi alcune specifiche iniziative volte a migliorare la sensibilità alla presentazione di report di ADRs, a raccogliere e commentare esperienze significative, a favorire una migliore farmacoutilizzazione. Ad esempio la Società Italiana di Farmacologia ha di recente promosso la istituzione di un sito Internet dedicato alla Farmacovigilanza.

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