Safety nei trial clinici Gianluca Trifirò, Università di Messina
Celecoxib ed indometacina nel parto pretermine. Dati di safety da un trial clinico. (Nadia Piacentini, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
Titolo del trial:
Uno studio prospettico di sicurezza randomizzato sul celecoxib per la terapia del parto pretermine
(Titolo originale: A prospective randomized safety trial of celecoxib for treatment of preterm labor. Autori: Stika CS, et al Rivista: Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 653-660 Sponsor: supportato parzialmente mediante grant internazionali – C.S.S. e Y.S.)
Le prostaglandine (PG), in particolare la PGE2, svolgono un ruolo fondamentale nell’inizio del travaglio di parto. I due isoenzimi deputati alla sintesi (cicloossigenasi 1 e 2; COX 1 e COX 2), sono presenti nell’utero gravido a livello di miometrio, membrane fetali e decidua. I farmaci che inibiscono entrambe le cicloossigenasi, determinano una riduzione delle contrazioni uterine, indispensabile per la prevenzione di parto prematuro. L’indometacina (inibitore di entrambe le COX) viene utilizzata da oltre 25 anni nella prevenzione del parto pretermine. Tuttavia essa determina gravi effetti collaterali sia fetali (chiusura del dotto arterioso, disfunzione renale ed oligoidramnios) che materni (gastrite, vertigini e disfunzioni piastriniche).
Lo scopo del presente studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato quello di verificare l’ipotesi secondo cui il celecoxib (inibitore selettivo della COX 2) fosse più sicuro dell’indometacina, quando somministrato per la prevenzione del parto pretermine.
Sono state arruolate 24 gestanti, in travaglio pretermine, tra la 24a e la 34a settimana di gestazione: 12 hanno assunto indometacina e 12 celecoxib per 48 ore. Giornalmente sono state esaminate le condizioni cliniche generali eseguendo anche la sonografia fetale e l’esame Doppler del dotto arterioso fetale. La velocità media del flusso duttale massimo è risultata significativamente più alta dei valori basali (82,9 ± 4,6 cm/s vs 111,14 ± 14,3 cm/s) dopo 24 ore di infusione di indometacina, ma non di celecoxib. Entrambi i farmaci sono risultati ugualmente efficaci nel mantenere la tocolisi e associati ad un aumento transitorio del volume del liquido amniotico, con un effetto maggiore da parte dell’indometacina.
Eventi avversi
La sicurezza della terapia a breve termine con celecoxib sembra superiore. In particolare si è osservato quanto segue:
a livello materno
un caso di amnionite dopo 38 ore di infusione di indometacina in una paziente alla 27a settimana di gestazione,
l’interruzione in seconda giornata della terapia con indometacina per insorgenza di una crisi asmatica in una paziente,
febbre in due donne con indometacina ed in una con celecoxib,
sanguinamento vaginale durante il travaglio ed il parto in 3 donne a celecoxib, di cui in una, dopo 5 settimane di esposizione al farmaco,è stata fatta diagnosi di abruptio placentae che ha portato a taglio cesareo d’urgenza,
a livello fetale
un caso di stenosi duttale ed insufficienza della valvola tricuspide dopo 24 ore di terapia con indometacina nella gestante,
indice di liquido amniotico inferiore a 8 cm dopo 48 ore di terapia in 4 feti esposti a indometacina ed 1 feto esposto al celecoxib.
a livello neonatale
due casi di malattia delle membrane ialine (1 neonato del gruppo dell’indometacina, nato a termine della 27a settimana di gestazione, ed 1 del gruppo del celecoxib, nato a 32 settimane), con successivo ricovero nell’unità intensiva neonatale e supporto ventilatorio; il neonato del gruppo del celecoxib ha presentato anche sepsi,
un nato con piede torto e polidattilia dopo esposizione ad indometacina,
un nato con una piccola cisti del plesso coroideo dopo esposizione al celecoxib,
tre nati (1 del gruppo indometacina e 2 del celecoxib) hanno presentato emorragia subependimale di I grado.
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