Metilprednisolone per via endovenosa. Dati di safety da un trial clinico.
(Nadia Piacentini, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Titolo del trial:
Trial randomizzato controllato con placebo sull’effetto dei corticosteroidi intravenosi sulla mortalità, nell’arco di 14 giorni, in 10.008 adulti con danno celebrale clinicamente significativo.

(Titolo originale: Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebo-controlled trial.
Autori: Roberts I, et al & CRASH trial collaborators
Rivista: Lancet 2004; 364: 1321-1328
Sponsor: nessuno)

Da oltre 30 anni i corticosteroidi vengono utilizzati per la terapia dei danni cerebrali. Nel 1997, i risultati di una review sistematica avevano suggerito che essi riducevano il rischio di morte dell’1-2%.
Il CRASH è un trial randomizzato controllato con placebo sull’effetto della somministrazione precoce di un’infusione per 48 ore di metilprednisolone sul rischio di morte e disabilità in seguito ad un danno cerebrale. Tale trial ha arruolato 10.008 soggetti adulti con danno cerebrale e con uno score del coma di Glasgow uguale o inferiore a 14. Di questi, 5.007 sono stati assegnati a random a 48 ore di infusione con metilprednisolone e 5.001 a placebo, entro 8 ore dall’evento cerebrale.
Gli outcome primari erano la morte nell’arco di due settimane dal danno cerebrale e la morte o la disabilità a 6 mesi dall’evento.
I risultati del trial dicono che il metilprednisolone non solo non ha ridotto la mortalità nelle due settimane dopo il danno celebrale, ma, rispetto al placebo, ha presentato un rischio di morte complessivo maggiore nel gruppo sottoposto a terapia (1.052 [21,1%] vs 893 [17,9%] morti; rischio relativo 1,18 [95% IC 1,09–1,27]; p=0,0001). Il relativo aumento delle morti dovuto ai corticosteroidi non differiva in base alla gravità del danno (p=0,02) o in base al tempo trascorso dal momento del danno (p=0,05).

Eventi avversi
A proposito degli eventuali effetti avversi della terapia studiata, il lavoro riporta che la terapia con metilprednisolone non aumenta il rischio di complicanze infettive o di sanguinamento gastrointestinale. Nel dettaglio, il lavoro riporta che non vi era una differenza statisticamente significativa d’incidenza di complicanze nei pazienti sottoposti a terapia con metilprednisolone, rispetto al placebo.
Le complicanze registrate erano convulsioni, ematemesi o melena con necessità di trasfusione, infezione purulenta della ferita, polmonite trattata con antibiotici, altra terapia con antibiotici e intervento neurochirurgico.
Di seguito viene riportata una tabella con l’incidenza delle singole complicanze nei 5.007 pazienti trattati con metilprednisolone e nei 5.001 sottoposti a placebo.

Gli autori affermano di non sapere quale sia il meccanismo che porta all’aumento della mortalità da corticosteroidi.

(N.B.: Una lettera di commento, ad opera di Douglas IS (Lancet 2005; 365:212) fa presente che il CRASH non riporta dati riguardanti la prevedibile iperglicemia nei pazienti trattai con alte dosi di steroidi durante la fase precoce e critica della loro malattia. La iperglicemia non controllata è fortemente e linearmente associata con aumentata mortalità da trauma cranico ed uno stretto controllo glicemico con insulina è associato con un grande miglioramento della sopravvivenza nelle malattie critiche, compreso il trauma cranico.
A commento di questa lettera, gli autori del trial CRASH rispondono (Lancet 2005; 365:212-2) come segue: “Noi siamo convinti che uno stretto controllo glicemico può in teoria modificare l’effetto dei corticosteroidi sulla mortalità in pazienti con trauma cranico, tuttavia fino a che tale evidenza non è disponibile, riteniamo di dover raccomandare che è meglio evitare l’uso dei corticosteroidi nel trattamento del trauma cranico)

Safety nei trial clinici